string(5) "21617"

Введение
Проблема поиска эффективных методов лечения и реабилитации цереброваскулярных заболеваний обусловлена их чрезвычайной медико–социальной значимостью [Гусев В.И., Скворцова В.И., 2001; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007]. В структуре смертности в России, как и во всем мире, наибольший удельный вес (56,4%) составляют сосудистые заболевания. По данным ВОЗ, количество цереброваскулярных заболеваний будет продолжать расти, что связано со старением населения планеты. Мировая популяция женщин постменопаузального возраста на сегодняшний день составляет 10%, а к 2015 году ожидается, что 46% женщин будут старше 45 лет, т. е. в периоде перименопаузы, когда начинает проявляться эстрогенный дефицит [Сметник В. И., 2005].
Основными причинами развития дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) являются: сосудистый фактор, дисфункция эндотелия, нарушения метаболических процессов, ухудшающие реологические свойства крови. Эти факторы развития дисциркуляторной энцефалопатии начинают играть особенно важную роль у женщин в перименопаузальном возрасте [Сметник В.П., Кулаков В.И., 2001] в силу возникающего и характерного для этого возраста эстрогенного дефицита, что, в свою очередь, утяжеляет клинические проявления энцефалопатии, снижает качество жизни [Дюкова Г.М., Сметник В.П., Назарова Н.А., 2001]. В связи с этим одним из приоритетных направлений является поиск новых методов лечения при сочетанной патологии с одновременным воздействием как на состояние хронического нарушения мозгового кровообращения, так и на климактерические расстройства. В последние годы широкое распространение в различных областях медицины получило применение озонотерапии, которое обеспечивает высокий биологический и лечебный эффект. Известно, что озон оказывает антигипоксическое многоуровневое действие, реализующееся через улучшение кислородотранспортных функций крови и нормализацию внутриклеточных процессов окисления и фосфорилирования [Bocci V., 2003]. Нормализация перфузии в зоне ишемии обеспечивается вазодилатационным эффектом окиси азота, ак-тивно синтезируемой эндотелиоцитами в условиях накопления пероксидных производных озона [Cooke, J.P., 2003]. Большое значение имеет озон–индуцированная ути¬лизация клетками основного энергетического субстрата – глюкозы [Пав­ловская Е.Е. с соавт., 1999]; доказано потенцирующее влияние низких доз озона на все этапы окислительного метаболизма (аэробный гликолиз, цикл Кребса, митохондриальная дыхательная цепь), способствующих ни­ве­лированию энергетического дефицита [Menendez S., 2001]. Установлено положительное влияние низких концентраций озона на деформируемость эритроцитов [Fahmy Z., 2003], доказан его антикоагулянтный эффект, благоприятное воздействие озона на мик¬роциркуляцию и реологические показатели крови [Casas M., 2003], что является важным с учетом «сосудистого» фактора в патогенезе ДЭ. В то же время терапия ДЭ у женщин с климактерическим синдромом без коррекции эстрогенного дефицита не оказывает полного эффекта. Замес­тительная гормональная терапия имеет огра­ничения и побочные воздействия. Поэтому при легкой степени тяжести климактерических расстройств с целью их устранения можно использовать фитопрепарат Клима­динон1 – лекарственный аллопатический препарат с эстрогеноподобным действием на основе цимицифуги кистевидной (Cimicifuga racemosa, Actea racemosa, клопогон). Препарат Климадинон обладает эстрогеноподобным эффектом, однако при этом не установлено взаимодействие компонентов экстракта Цимицифуги рацемозы с эстрогенными рецепторами (αα и ββ) [Wuttke W., 2006]. Вероятно, этим можно объяснить отсутствие у препарата побочных эффектов на органы–мишени, что выгодно отличает цимицифугу от «классических» фитоэстрогенов. При этом доказан благоприятный эффект Климадинона не только в отношении клинических проявлений климактерического синдрома, но и процессов костного ремоделирования [Wuttke W. et al., 2003]. В России имеется опыт использования озонотерапии у больных с ДЭ [Смирнов А.А., 1996]. Однако до настоящего времени не проводилось исследований эффективности озона и препаратов цимицифуги у пациенток с сочетанной патологией: ДЭ и климактерическим синдромом. Между тем хорошая переносимость лечения препаратом Климади-нон, и практически полное отсутствие побочных эффектов предполагает широкое использование Климади-нона и озона при сочетанной патологии.
Целью работы явилась оценка влияния фитопрепарата Климадинон в сочетании с озонотерапией на клинические симптомы, показатели липидного обмена, функциональное состояние эндотелия и мозговой кровоток у больных с сочетанной патологией: ДЭ I–II стадии и климактерическим синдромом легкой степени тяжести.
Материалы и методы
В период с 2007 по 2009 г. проводилось исследование эффективности реабилитационного комплекса (дополнение стандартного санаторного лечения озонотерапией и Климадиноном) при ДЭ I–II стадии и климактерическом синдроме легкой степени тяжести у 182 пациенток, находившихся на лечении в санатории «Барнаульский». Сред­ний возраст женщин составил 52,1±2,3 года, давность заболевания 2,6±1,8 года. Проведение исследования было одобрено на заседании Этического комитета при ГОУ ВПО АГМУ Росздрава (протокол № 11 от 28.12.2007 г.). Исследования проводились с информированного согласия наблюдаемых пациенток.
В исследование включались женщины перименопаузального возраста с сочетанной патологией – ДЭ I–II стадии и климактерическим синдромом легкой степени тяжести.
Критериями исключения из исследования являлись: больные репродуктивного и постменопаузального возраста, с ДЭ III стадии, острым нарушением мозгового кровообращения, тяжелой черепно–мозговой травмой и нейроинфекцией в анамнезе, с КС средней и тяжелой степени тяжести, а также имеющие тяжелую экстрагенитальную патологию (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда в анамнезе, сердечно–сосудистая патология в стадии декомпенсации, метаболический синдром, патология щитовидной железы).
Все пациентки были случайным образом распределены в 2 группы.
Основную группу составили 94 пациентки, которые получали в условиях санатория стандартный терапевтический комплекс, включавший диетотерапию, хвойные ванны, массаж по Мошкову, лечебную физическую культуру; кроме того, пациентки этой группы получали системную озонотерапию и фитопрепарат Климадинон. Климадинон назначали по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение пребывания в санатории и далее рекомендовали прием до 6 месяцев.
Один курс озонотерапии включал в себя 5 ежедневных внутривенных капельных инфузий 200 мл озонированного 0,9% раствора хлорида натрия. Насыщение физиологического раствора озоном проводилось с по­мо¬щью аппарата «Медозонс–ВМ (АОТ–Н–01–АРЗ–01)». Внутривенное капельное введение 200 мл озонированного физиологического раствора (ОФР) проводили непосредственно после окончания 15–минутного барбатирования стерильного флакона с физиологическим раствором озоно–кислородной смесью при скорости газопотока 1 л/мин. Калибровка аппарата осуществляется таким образом, чтобы концентрация озона в физиологическом растворе составляла 400 мкг/л. При этом разовая доза озона, введенная в сосудистое русло в течение одной инфузии, составляла 160 мкг, курсовая – 800 мкг. Озонированный раствор вводили в локтевую вену в стандартных условиях процедурного кабинета со скоростью 8–10 мл/мин, при этом длительность процедуры составляла 25 минут. Имеется приоритетная справка, выданная Роспатентом РФ, регистрационный № 2010113069 от 05.04.2010 «Способ лечения ДЭ I–II стадии, осложненной климактерическим синдромом легкой степени тяжести».
В группу сравнения вошли 88 женщин, которые получали стандартный комплекс терапии без озона и Климадинона. Пациентки сравниваемых групп не различались по возрасту, тяжести заболевания, основным клиническим показателям, сопутствующей патологии, параметрам нейропсихологического тестирования.
У пациенток обеих групп в качестве критериев эффективности применяемых методов терапии, ис­пользовали клинические и параклинические параметры. Степень клинических проявлений ДЭ на фоне лечения оценивалась по динамике неврологической симптоматики, уровню когнитивных расстройств, исследование которых проводилось при помощи краткой шкалы оценки психического статуса (КШОПС) [Folstein, M.F., Folstein, S.E., McHugh, P.R., 1975], оценки психологического статуса с помощью компьютерной версии объе­ктивной стандартизированной методики – сокращенного многофакторного опросника для исследования личности (СМОЛ) [Зайцев В.П., 2004]. В качестве критерия эффективности использовали самооценку качества жизни по тесту Health Status Survey (SF–36) [Ware J.E., Kosinski M., Keller S.D., 1994 ]. Опросник включал 36 вопросов, которые отражали 8 показателей (шкал) здоровья. Показатели колебались от 0 до 100 баллов (чем выше были значения показателя, тем лучше оценка по избранной шкале). Проявления климактерических расстройств устанавливали с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ) по шкалам нейровегетативных, эндокринно–метаболических и психоэмоциональных нарушений методики Kupperman и соавт. (1959 г.) в модификации Е.В. Уваровой (1983 г.). Каждый из отдельных симптомов рассматривали в зависимости от степени выраженности в баллах от 0 до 3, после чего выделенные симптомокомплексы оценивались по группам.
Обмен липидов, как косвенный маркер сосудистого гомеостаза в организме, исследовали по общепринятым показателям, характеризующим: общий холестерин (ОХ), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ). Также проводили расчет индекса атерогенности (ИА) по формуле ИА = (ОХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП (N<3,0) [Климов А.Н., 1977]. Иссле­дования проводились с использованием стандартных наборов реактивов фирм «Human» (Германия) и «Diasys» (Германия) и полуав¬томатического анализатора Prime Bio SED (Италия). Другой маркер функционального состояния сосудов – Эндотелин–1 (Э–1) определяли в плазме крови с помощью набора реактивов фирмы BioMedica (Австрия) и фотометра вертикального сканирования UNIPLAN–PICON (Россия). Исследовали венозную кровь, взятую натощак. Тест основан на методе иммуноферментного анализа. Набор реактивов содержит очищенные поликлональные захватывающие антитела и моноклональные детектирующие антитела, специфичные к ЭТ–1. Принцип метода основан на связывании ЭТ–1 с захватывающими антителами и образовании «сэндвич–комплекса» с детекти¬рующими антителами, с последующим удалением несвязанного конъюгата. Затем с помощью фермента, катализирующего цветную реакцию, определяли концентрацию ЭТ–1, содержание которого прямо пропорционально интенсив¬ности развившейся окраски. Оценку мозгового кровотока проводили по допплерографическим изменениям интракраниальных сосудов, а именно по средним мозговым артериям (СМА). При исследовании интракраниальных сосудов использовали ультра¬звуковой сканер En Visor С (Philips). Допплерографическое исследование интракраниального отдела брахиоцефальных артерий осуществлялось с помощью фазированного датчика частотой 2,25 МГц, использовали стандартный транстемпоральный доступ [Babikian V., Wechsler L., 1993]. Изучали пиковую систолическую скорость (Vps в см/с), индекс церебрального сосудистого сопротивления (резистивности, RI) рассчитывали по формуле: RI=(Vps–Ved)/Vps.
Статистический анализ полученных данных выполнен с использованием программы «Statistica 6.0» с определением средних значений (М), ошибки средней (m), критерия достоверности Стьюдента–Фишера (t), уровня значимости (р), критерия однородности χ2. Различия считались достоверными при p<0,05 или χ2>3,8. Непараметрические данные рассчитывались по критерию Манна–Уитни Уилкоксона. Различия считались достоверными при W>1,96 [Колядо В.Б. с соавт., 1998; Новиков Д.А. с соавт., 2005].
Результаты исследования
и их обсуждение
Пациентки обеих групп хорошо переносили лечение, не желательных реакций не было. Эффективность комплексной терапии в группах сравнения оценивалась по установленным неврологическим симптомам, наблюдаемым у обследуемых до и после проводимого лечения (табл. 1). Частота имеющихся неврологических симптомов на фоне реабилитации неравнозначно уменьшалась у женщин обеих групп. При этом эффект был более выраженным в основной группе, в которой из 9 установленных неврологических симптомов достоверно уменьшилась частота 5 симптомов (анизорефлексия, координаторные расстройства, пирамидная недостаточность, рефлексы орального автоматизма, горизонтальный нистагм). В то же время в группе сравнения имели значимую положительную динамику лишь рефлексы орального автоматизма. Результаты оценки когнитивных функций по шкале КШОПС до лечения в основной группе соответствовали преддементным когнитивным нарушениям (24,3±0,57 баллов) (табл. 2). Озонотерапия в сочетании с Клима­диноном в основной группе оказывали более позитивное действие на когнитивные функции. Это можно утверждать по изменению среднего уровня показателя шкалы КШОПС. У больных группы сравнения до лечения наблюдались также преддементные когнитивные нарушения (23,6±0,9 баллов), однако на фоне стандартного санаторного лечения явных изменений не произошло (табл. 2). Психо­эмо­циональный статус пациенток обеих групп (табл. 3) до лечения свидетельствовал о том, что на усредненном профиле наиболее характерные пики отмечались по шкалам: 1–й (ипохондрия), 2–й (тревога – депрессия) и 7–й (психастения), кроме того, наблюдалось снижение по 9–й шкале (активность и настроение). Указанные изменения отражают тенденцию к постоянной тревожности, депрессивности, интравертированности, такому эффекту, как «уход в болезнь», склонности к самоанализу, легкой ра¬нимости, строгому следованию конвенциальным нормам поведения у обследо¬ванных пациентов, т.е. чертам, обусловливающим «запрограммированную» на¬пряженность в общении с людьми.
После курса озонотерапии в основной группе выявлено наибольшее понижение профиля по шкалам: 1 (ипохондрия) на 21,6% (p<0,05); 2 (тревога – депрессия) – на 30,1% (p<0,05); 7 (психастения) – на 13,1% (p<0,05), а также повышение по 9–й шкале (активность и настроение) – на 34,3% (p<0,05), что в целом свидетельствует об уменьшении внутренней напряженности, снижении уровня тревоги, а также о повышении активности, жизнерадостности, уменьшении раздражительности и меньшей утомляемости от психологических нагрузок. В группе сравнения, как видно из таблицы 3, положительная динамика показателей по шкалам на фоне лечения была без достоверной значимости.
Достоверно уменьшились климактерические проявления на фоне терапии только у женщин основной группы, которые получали дополнительно озонотерапию и Климадинон: ММИ снизился на 4,8 баллов (на 24,9%, р<0,05) за счет снижения нейровегетативных нарушений на 34,4 % (р<0,05) и психоэмоциональных нарушений – на 32,4 % (р<0,05). Не наблюдалось лишь различий по шкале обменно–эдокринных нарушений, что вполне объяснимо, так как данные изменения нарастают в период менопаузы и не имеют особой выраженности в перименопаузальном возрасте. В группе сравнения снижение ММИ произошло всего лишь на 3,3 % (на 1 балл), без достов