Эндометриоз – современные возможности фармакотерапии

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 02.10.2013 стр. 1134
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Тихомиров А.Л., Манухин И.Б., Геворкян М.А. Эндометриоз – современные возможности фармакотерапии // РМЖ. 2013. №23. С. 1134

Эпидемиологически неоднократно доказано снижение потенциального риска развития эндометриоза при использовании комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) [1, 2]. Даже теоретически это вполне объяснимо: ведь во множестве теорий развития этого заболевания можно выделить следующие главные моменты: эдометриоз – болезнь женщин репродуктивного возраста с сохраненным двухфазным менструальным циклом, овуляцией, часто – абортами в анамнезе. Более тонкие патогенетические исследования механизмов действия КГК при эндометриозе свидетельствуют о том, что их применение положительно влияет на течение эндометриоза [3] за счет супрессии гипоталамо-гипофизарной активности, подавления овуляции и фолликулогенеза. КГК, как и агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов (ГнРГа), подавляют формирование фактора midkine, выявленного Y. Osuga [4] в фолликулярной и перитонеальной жидкости (фактор, способствующий повышению митотической активности, неоангиогенезу и хемотаксису клеток эндометрия за счет повышения гена IL-8, встраиваемого в строму эндометрия во время его отторжения с повышением сократительной активности последнего, повышением чувствительности к тромбину и соответствующей инвазии клеток эндометрия). Midkine, образуемый в фолликулярной жидкости, может попадать в перитонеальную жидкость [5]. Повышение его концентрации в перитонеальной жидкости и эндометриоидных гетеротопиях отмечено у женщин с эндометриозом [6]. В последних исследованиях отмечено, что именно midkine может способствовать адгезии клеток эндометрия к брюшине [7].

Традиционно решающее значение в терапевтическом воздействии КГК у больных эндометриозом отводится гестагенному компоненту и его качествам. Так, диеногест, входящий в состав КГК Силует, – селективный прогестин, объединяющий свойства 19-норпрогестагенов и производных прогестерона, с выраженным прогестагеннным эффектом, без андрогенной, глюко- и минералокортикоидной активности [8–11]. Под действием диеногеста, входящего в состав препарата Силует, снижается уровень эстрадиола (Е2) в крови, подавляется пролиферация в эндометрии, ингибируется секреция в клетках стромы эндометрия. На лабораторных животных продемонстрирована эффективность диеногеста в ингибировании медиаторов провоспаления и нео­ангиогенеза. При этом болевые синдромы нивелируются так же, как и при применении агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов (ГнРГа) [12]. Недавно лапароскопически было доказано регрессирующее воздействие диеногеста на очаги эндометриоза [9, 12–14]. Однако очевидна и роль этинилэстрадиола (ЕЕ) в составе КГК в воздействии на эндометриоидные эктопии – это подавление фолликулогенеза и блокирование Е2–рецепторов. Здесь достаточно важно отметить, что неслучайно эстрогенным «долгожителем», по сей день применяемым в составе препаратов КГК, является ЕЕ. В его структуру включена этинильная группа, и за счет нее пероральная биологическая усвояемость ЕЕ на 90% выше, чем у эстрадиола. Кроме этого, за счет этинильной группы ЕЕ медленно метаболизируется, обеспечивая необходимую длительность действия. Этинильная группа предотвращает метаболизм ЕЕ в E2 и E1 (эстрон) – это еще одна из главных причин применения ЕЕ в современных КГК, в т.ч. для профилактики и лечения малых форм эндометриоза.
Выше неслучайно использован термин «малые формы эндометриоза». Совершенно очевидно, что когда говорят о фармакотерапии эндометриоза, речь не идет об объемных, спаечных и инфильтративных его формах, нарушающих анатомию в брюшной полости и требующих хирургического лечения. Другое дело, что рецидив эндометриоза после лапароскопии наблюдается даже у опытных врачей, и кумулятивный уровень рецидивов через 5 лет составляет почти 20% [15], а рецидив дисменореи в течение 1 года после лапароскопического вмешательства отмечается почти у каждой третьей пациентки, не получавшей медикаментозного лечения [10]. При этом послеоперационное медикаментозное лечение эндометриоза должно быть эффективным, безопасным и комплаентным – с возможностью использования до возраста менопаузы или до планируемой беременности, если она желательна; после реализации генеративной функции необходим длительный прием КГК, иначе закономерен рецидив. И, естественно, что чем длительнее гормонопрофилактика, тем более приемлемым должен быть препарат. В этом смысле важен высокий уровень комплаентноcти препарата Силует по сравнению с аГнРГ и «чистыми» прогестинами – возможность длительного применения, вплоть до планируемой беременности или менопаузы при отсутствии приливов, депрессии, споттинга и аменореи.
Другим важным аспектом является проблема диагностирования и лечения эндометриоидных кист яичников малых (до 3 см в диаметре) размеров. Несмотря на абсолютизацию морфологической диагностики эндометриоза в результате инвазии в брюшную полость (без лапароскопа практически невозможно достоверно диагностировать это заболевание) ультразвуковому исследованию отводится значительное место в постановке диагноза «эндометриоидная киста яичника». Ультразвуковой дифференциальный диагноз с оценкой толщины капсулы, контуров образования, характера его содержимого, хотя и проводится между кистами желтого тела и эндометриоидными кистами, фолликулярными кистами и простыми цистаденомами, однако не всегда бывает верным. Существующие средства исследования (даже УЗ-контролируемая аспирация) не позволяют дифференцировать функциональные кисты от истинных в более чем 70% наблюдений [16]. При этом в последние годы отмечается увеличение частоты функциональных кист (ФК) яичников, что можно объяснить как влиянием внешних, социальных факторов, так и общим повышением гинекологической заболеваемости. Существуют различные мнения по ведению женщин с ФК. Так, 30% функциональных кист яичников разрешаются самостоятельно [17]. Применение КГК увеличивает скорость исчезновения ФК на 15–30% [16], а оперативное лечение проводится лишь после 2–3-месячного отсутствия положительной динамики на фоне использования КГК [18]. Кстати, на Первом Европейском конгрессе по эндометриозу в 2012 г. в Сиене было четко отдекларировано, что даже верифицированные эндометриоидные кисты яичников до 3 см в диаметре не подлежат хирургическому лечению и с ними можно смело беременеть. В целом, по данным нашего ретроспективного анализа в клиниках кафедры, частота встречаемости ФК яичников составила от 15 до 30%, и не было показаний к их оперативному удалению. Исходя из механизма формирования таких кист (гипергонадотропная стимуляция), становится очевидным, что патогенетической терапией является подавление гонадотропной функции яичников. Препаратом выбора является Силует, в состав которого входит прогестаген – диеногест. В отличие от чистых прогестагенов в комбинации с 30 мкг ЕЕ он обладает выраженным антигонадотропным действием, не обладает метаболическим и андрогенным эффектами. В таких ситуациях Силует назначается по 1 таблетке в сутки в пролонгированном режиме до полного регресса кисты (как правило, в течение 3 мес.). На фоне гормональной терапии препаратом Силует можно рекомендовать нестероидные противовоспалительные препараты. Так нередко удается снизить частоту неоправданных хирургических вмешательств.
Женщина XXI века социально активна, занимается бизнесом, политикой. Это приводит к отсрочке реализации генеративной функции, а, следовательно, повышается частота гормонозависимых заболеваний органов репродуктивной системы. Современные доступные КГК (Линдинет, Новинет, Регулон, Силует, Мидиана, Димиа, Лактинет, Белара) – это не только надежные средства профилактики абортов; они дают возможность женщине «погасить» нереализуемый репродуктивный потенциал организма с раннего репродуктивного возраста, между плановыми беременностями, не дать этому нереализованному потенциалу проявить себя в виде целого ряда гинекологических заболеваний.

Литература
1. Ramezanzadeh F. // BMC Women’s Health. 2004. Vol. 4. P. 9.
2. Ziegler D. // Minerva Ginecol. 2011. Vol. 63. P. 365–373.
3. Прилепская В.Н. Руководство по контрацепции. М.: МЕДпресс-информ, 2010.
4. Osuga Y. Novel therapeutic strategies for endometriosis: a pathophysiological perspective // Gynecol. Obstet. Invest. 2008. Vol. 66 (Suppl. 1). P. 3–9.
5. Ohyama Y., Miyamoto K., Minamino N. et al. Isolation and identification of midkine and pleiotrophin in bovine follicular fluid // Mol. Cell. Endocrinol. 1994. Vol. 105(2). P. 203–208.
6. Bilotas M., Baraсao R.I., Buquet R. et al. Effect of GnRH analogues on apoptosis and expression of Bcl-2,Bax, Fas and FasL proteins in endometrial epithelial cell cultures from patients with endometriosis and controls // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22. P. 644–653.
7. Inoh K., Muramatsu H., Ochiai K. et al. Midkine, a heparin-binding cytokine, plays key roles in intraperitoneal adhesions // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. Vol. 317(1). P. 108–113.
8. Harada T., Taniguchi F. Dienogest: a new therapeutic agent for the treatment of endometriosis // Womens Health. 2010. Vol. 6. P. 27–35.
9. Harada T., Momoeda M., Taketani Y. et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis-a randomized, doubleblind, multicenter, controlled trial // Fertil. Steril. 2009. Vol. 91. P.675–681; 9.
10. Redwine D.B., Wright J.T. Laparoscopic treatment of complete obliteration of the cul-de-sac associated with endometriosis: long-term follow-up of en bloc resection // Fertil. Steril. 2001. Vol.76. P. 358–365.
11. Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use // Hum. Reprod. Update. 2006. Vol. 12. P. 169–178.
12. Strowitzki T., Marr J., Gerlinger C. et al. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial // Hum. Reprod. Update. 2010. Vol. 25. P. 633–641.
13. Kohler G., Faustmann T., Gerlinger C. et al. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2010. Vol. 108. P. 21–25.
14. Schindler A., Christensen B., Henkel A. et al. High-dose pilot study with the novel progestogen dienogestin patients with endometriosis // Gynecol. Endocrinol. 2006. Vol. 22. P. 9–17.
15. Fedele L., Bianchi S., Zanconato G. et al. Long-term follow-up after conservative surgery for rectovaginal endometriosis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 190. P. 1020–1024.
16. Doret M., Raudrant D. Functional ovarian cysts and the need to remove them // Eur J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. Vol .100. № 1. P. 1–4.
17. Cochrane Update, 2009.
18. Grimes D.A., Jones L.B., Lopez L.M., Schulz K.F. Oral contraceptives for functional ovarian cysts // Accessed. August 10, 2012. 10/7/2011. DynaMed's Systematic Literature Surveillance DynaMed's Systematic Literature Surveillance.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak