Введение
Применение гормональных препаратов широко распространено в гинекологической практике с целью контрацепции, заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, для лечения гиперплазии эндометрия, акне, гирсутизма и синдрома поликистозных яичников.По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1] различают следующие группы гормональных препаратов:
1) комбинированные пероральные контрацептивы и мини-пили;
2) гормональный пластырь;
3) влагалищное кольцо;
4) медроксипрогестерона ацетат;
5) комбинированные инъекционные контрацептивы;
6) внутриматочные контрацептивы (ВМК) – внутриматочная спираль (ВМС): медьсодержащие (Cu-ВМС), ВМС с левоноргестрелом (Lng-ВМС);
7) имплантаты с норгестрелом;
8) таблетки для экстренной контрацепции.
В настоящее время существует несколько поколений гормональных препаратов, отличающихся составом и профилем безопасности:
• I поколение – комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с 50 мг этинилэстрадиола. В настоящее время препараты этой группы в России не зарегистрированы;
• II поколение – содержат более низкие дозы эстрадиола (20, 30, 35 мг), прогестин норэтиндрон и его производные, включая левоноргестрел;
• III поколение – содержат прогестины – дезогестрел и гестоден, были заявлены как менее андрогенные, чем прогестины II поколения [2]. Норгестимат – технически прогестин III поколения, но его биоактивность опосредуется главным образом через левоноргестрел, что отличает его от других прогестинов III поколения;
• IV поколение – включают, среди прочего, прогестин дроспиренон, полученный из спиронолактона и обладающий антиандрогенной активностью.
Прием гормональных препаратов сопряжен с риском развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) – тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), которые могут быть фатальными (1–2% случаев ВТЭО). Первый КОК был применен в 1960 г. (Enovid®) [3]. Вскоре после этого стали появляться сообщения о первых случаях венозного тромбоза, связанных с применением орального контрацептива. Использование эстрогенов в оральных контрацептивах и гормонозаместительной терапии приводит ко многим изменениям в коагуляционной системе. Наиболее важными эффектами являются повышенный уровень факторов свертывания крови VII, IX, X, XII и XIII, а также снижение уровня антикоагулянтных факторов белка S и антитромбина. Вместе эти изменения приводят к смещению «гемостатического равновесия» в сторону протромботического состояния [2, 4]. Эти изменения в большей степени влияют на женщин, которые уже подвержены повышенному риску ВТЭО, например, из-за наследственной тромбофилии (дефицит антитромбина, дефицит протеина С и S, полиморфизм гена V фактора Лейдена (FVL), полиморфизм G20210A гена II фактора, протромбина (FII)). В 1994 г. впервые сообщалось о повышенном риске ВТЭО у пользователей КОК, являющихся носителями мутаций FV Leiden [5].
Многочисленные исследования, проводимые до 1990 г., подтверждали повышение риска развития венозного тромбоза в 3 раза в сравнении с общей популяцией [2]. Авторы первых работ, посвященных влиянию КОК на развитие ВТЭО, указывали на высокую дозу эстрогена как фактор высокого риска, поэтому в 1970-х годах доза эстрогена постепенно снижалась. Более низкая доза этинилэстрадиола в контрацептивах действительно была связана с уменьшением риска венозного тромбоза [6, 7]. Дальнейшие исследования показали, что влияние прогестагена, входящего в состав КОК, также имеет отношение к повышению рисков ВТЭО [2]. В 1970–1980-х годах появились II и III поколения прогестагенов. Было показано, что у пользователей КОК III поколения риск тромбоза вен выше, чем при использовании КОК II поколения [8, 9].
Цель: составление алгоритма выбора гормональной терапии с точки зрения врача-флеболога с учетом факторов риска развития ВТЭО.
Материал и методы
Проведен обзор литературы по базам данных Medline (PubMed) и Cochrane. В исследование включено 2 метаанализа, данные 2-х исследований «случай-контроль», 3-х когортных исследований, 1 эпидемиологическое исследование и 5 обзоров. Все включенные в настоящий обзор публикации оценивали риск развития ВТЭО на фоне применения различных групп гормональных препаратов.Результаты
В 2013 г. Stegeman B.H. et al. [10] опубликовали результаты метаанализа, посвященного применению различных групп оральных контрацептивов и их влиянию на частоту ВТЭО. Метаанализ включал 25 публикаций, в которых сообщалось о 26 исследованиях. Частота венозного тромбоза у лиц, не использующих оральные контрацептивы, по данным двух включенных в метаанализ исследований, составляла 0,19 и 0,37 на 1000 человеко-лет. Применение КОК увеличивало риск венозного тромбоза (OR 3,5; 95% CI: 2,9–4,3). Авторы указывают на дозозависимый эффект и повышение риска развития ВТЭО при приеме КОК, содержащих более 30–35 мг этинилэстрадиола, а также потенцирование его прокоагулянтного эффекта в сочетании с гестоденом, дезогестрелом, ципротерона ацетатом или дроспиреноном.Частота развития ВТЭО на фоне приема КОК (эстроген-гестаген) с низкой дозой эстрогена, по данным исследования S. Sidney et al. [11], была следующей: на фоне приема оральных контрацептивов в общей популяции женщин OR составлял 4,07 (95% CI: 2,77–6,00), у женщин с мутацией фактора V (Лейден) – OR 7,10 (95% CI: 2,33–21,61), с мутацией протромбина G20210A – OR 2,83 (95% CI: 0,70–11,63), с мутацией MTHFR C677T – OR 0,26 (95% CI: 0,10–0,65).
В 2014 г. были опубликованы результаты исследования (Швеция, 2003–2009) частоты встречаемости ВТЭО у женщин с доказанной тромбофилией на фоне приема гормональной терапии [12]. В исследовании участвовали 1850 женщин фертильного возраста (948 женщин с доказанной тромбофилией – основная группа и 902 женщины – контрольная группа). В группе женщин с мутацией Лейдена при приеме комбинированных гормональных препаратов OR составил 20,6 (95% CI: 8,9–58), при приеме прогестагеновых препаратов – OR 5,4 (95% CI: 2,5–13). В контрольной группе при приеме КОК OR составил 5,3 (95% CI: 4,0–7,0), при приеме препаратов прогестерона в виде пролонгированных инъекционных форм – OR 2,2 (95% CI: 1,3–4,0). При этом авторы отмечают уменьшение рисков возникновения эпизодов ВТЭО при длительном (более 3-х месяцев) приеме комбинированных гормональных препаратов.
В обзоре, посвященном изучению ВТЭО при применении заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузальном периоде [13], OR составлял 1,7 (95% CI: 1,3–2,2) при приеме препаратов, содержащих только эстроген, и 2,3 (95% CI: 1,7–3,2) – при приеме комбинированных препаратов (эстроген-гестаген). Исследование применения только прогестагенов показало значительную разницу в риске развития ВТЭО: микронизированные производные прогестерона безопасны в отношении тромботического риска (OR 0,7; 95% CI: 0,3–1,9), в то время как производные норпрегнана связаны со значительным увеличением риска ВТЭО (OR 3,9; 95% CI: 1,5–10,0).
В исследовании Lidegaard et al. [8] сообщается, что снижение дозы эстрогена с 30 или 40 до 20 мг связано со снижением риска венозного тромбоза на 18%. Пероральные контрацептивы, содержащие только прогестагены, по мнению авторов, не связаны с повышенным риском ВТЭО, независимо от типа прогестагенов, будь то препараты, содержащие дезогестрел (OR 1,1; 95% CI: 0,4–3,4), норэтистерон или левоноргестрел (OR 0,6; 95% CI: 0,3–1,0).
В обзоре A. Van Hylkama Vlieg и S. Middeldorp [9] приводятся данные о применении различных форм гормональных препаратов и их влиянии на частоту ВТЭО: инъекции депо-медроксипрогестерона ацетата повышали риск тромбоэмболических осложнений в сравнении с неприменением гормональных препаратов (OR 3,6; 95% CI: 1,8–7,1), ВМС с левоноргестрелом не ассоциировалась с повышенным риском венозного тромбоза (OR 0,9; 95% CI: 0,6–1,3), трансдермальный пластырь, содержащий норгестимат, повышал риск ВТЭО в 2 раза (OR 2,2; 95% CI: 1,3–3,8).
В 2012 г. опубликованы данные метаанализа [14] по оценке рисков ВТЭО на фоне приема КОК. Авторы сравнивали частоту развития ВТЭО при приеме КОК в зависимости от содержания в них прогестагена. Относительные риски ВТЭО сравнивались в группах, принимавших левоноргестрел: гестоген – OR 1,33 (95% CI: 1,08–1,63); дезогестрел – OR 1,93 (95% CI: 1,31–2,83); дроспиренон – OR 1,67 (95% CI: 1,10–2,55); норгестимат – OR 1,11 (95% CI: 0,84–1,46); медроксипрогестерона ацетат – OR 1,65 (95% CI: 1,30–2,11).
В ряде крупных исследований [3, 11, 15–18] установлено, что КОК, в состав которых входит 50 мг этинилэстрадиола, имеют более высокий риск ВТЭО по сравнению с препаратами, содержащими 20 мг (OR 2,3; 95% CI: 1,3–4,2) и 30 мг (OR 2,1; 95% CI: 1,4–3,2) этинилэстрадиола.
Ряд авторов [8, 16–18] указывают на снижение частоты ВТЭО при пролонгированном применении КОК (группы сравнения – женщины, не получавшие гормональную терапию): при длительности приема до года – OR 4,17 (95% CI: 3,73–4,66); при длительности приема 1–4 года – OR 2,98 (95% CI: 2,73–3,26); при длительности приема более 4-х лет – OR 2,76 (95% CI: 2,53–3,02) [18].
Обсуждение
Представленный обзор литературы демонстрирует, что все типы КОК ассоциированы с повышением риска ВТЭО более чем в 2 раза. Отмечается снижение частоты ВТЭО при уменьшении дозы эстрогена в препарате, а также на фоне длительного (более года) приема препарата. Самая низкая частота ВТЭО отмечена у препаратов, содержащих только гестагены.Несмотря на 20-кратное повышение риска развития ВТЭО на фоне приема гормональных препаратов у женщин с выявленной тромбофилией, в настоящее время считается нецелесообразным проведение скрининга по данному заболеванию перед назначением гормональной терапии [12].
В 2012 г. опубликованы Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции [1], основанные на Медицинских критериях приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ (2009). Данное руководство разработано с учетом индивидуальных особенностей пациенток (возраст, наличие беременности в анамнезе), а также сопутствующего состояния, на фоне которого планируется применение того или иного метода контрацепции (например, сахарный диабет). Состояния, влияющие на выбор того или иного метода контрацепции, были разделены на 4 категории (табл. 1).
В последние годы все чаще перед назначением гормональной терапии гинекологи направляют пациенток к флебологам для проведения оценки риска развития ВТЭО.
В таблице 2 приведены состояния, которые находятся в компетенции флеболога согласно Критериям приемлемости методов контрацепции ВОЗ (2009).
Авторы документа ВОЗ обращают внимание на то, что данные критерии должны использоваться только при выборе средства предупреждения нежелательной беременности и не подходят для других ситуаций, например для определения тактики лечения аномальных маточных кровотечений, т. к. соотношение риска и пользы в первом и втором случаях может быть разным.
Лечение
В случае развития ВТЭО на фоне приема гормональных препаратов стоит отменить препарат или заменить его (при необходимости продолжения гормональной терапии) на более безопасный препарат. Применение ВМК с левоноргестрелом на фоне приема антикоагулянтной терапии не влияло на частоту маточных кровотечений [20].Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО (2015) [21], эпизод ВТЭО на фоне приема гормональных препаратов расценивается как спровоцированный. Лечебная тактика при тромбозе глубоких вен дистальной локализации заключается в назначении терапевтических доз антикоагулянтов на срок 3 мес., при проксимальном распространении тромба – на срок до 6 мес. Антикоагулянтная терапия сопровождается ношением компрессионных изделий (гольфы, чулки) 2–3-го класса компрессии. Лечебная тактика при ТЭЛА на фоне гормональной терапии заключается в назначении антикоагулянтов в терапевтических дозах.
Отдаленными последствиями тромбоза глубоких вен являются морфологические и функциональные изменения венозной системы, которые приводят к формированию симптомокомплекса, известного как посттромботическая болезнь (ПТБ). Признаки хронической венозной недостаточности (ХВН) отмечаются практически у всех пациенток, перенесших ТГВ, при этом у 20–50% пациенток встречаются тяжелые ее формы [22]. В основе развития ХВН на фоне ПТБ лежит нарушение венозной гемодинамики за счет окклюзии или реканализации вены и разрушения клапанного аппарата. Эти причины приводят к перераспределению кровотока в сторону поверхностных вен, что ведет к повышению давления в подкожных венах и их дальнейшей варикозной трансформации [23].
Ведущий симптом тромбоза глубоких вен – отек пораженной конечности. Отсутствие адекватного лечения приводит к прогрессированию патологических изменений венозной системы, развитию трофических расстройств и, нередко, плохо заживающим трофическим язвам [21]. С целью профилактики развития ПТБ всем больным, перенесшим ТГВ, показано постоянное ношение компрессионного трикотажа 2–3-го класса компрессии, длительность компрессионной терапии должна быть не мене 2-х лет. Одновременно с компрессионной терапией целесообразно проводить фармакотерапию регулярными курсами [21].
Консервативная терапия является основой в вопросе лечения пациенток с ПТБ, направлена на купирование признаков ХВН, предотвращение развития возможных осложнений и включает различные группы флеботропных препаратов. Препараты этой группы имеют растительное происхождение, повышают тонус венозной стенки, улучшают лимфоотток, уменьшают проницаемость венозной стенки, улучшают микроциркуляцию. Примером служит препарат Эскузан (эсцин + тиамин), получаемый из семян конского каштана и обладающий свойствами уменьшать концентрацию лизосомальных ферментов, в результате чего снижается распад мукополисахаридов в области стенок капилляров. Препарат снижает проницаемость сосудов, предотвращая фильтрацию низкомолекулярных белков, электролитов и воды в межклеточное пространство [24]. Клинически данное воздействие проявляется уменьшением отеков, болевого синдрома и зуда. В 2012 г. вышло обновление Кокрановского обзора, посвященного применению препаратов конского каштана при заболеваниях вен [25]. В обзор вошли 7 плацебо-контролируемых исследований. Средневзвешенное уменьшение объема конечности в шести исследованиях (n=502) составило 32,1 мл (95% CI: 13,49–50,72) в сравнении с группой плацебо. Также в 6 исследованиях отмечалось значительное снижение болевого синдрома на фоне приема препарата, в одном исследовании отмечалось статистически значимое уменьшение болевого синдрома по сравнению с исходным.