Репродуктивная система представляет собой суперсистему, функциональное состояние которой определяется обратной афферентацией составляющих ее подсистем. Функциональная состоятельность репродуктивной системы проявляется прежде всего в стабильности менструального цикла и эффективной генеративной функции с высокой степенью фертильности. Основной формой функционирования репродуктивной системы по зрелому фертильному типу является овуляторный, гормонально обеспеченный менструальный цикл.
В популяции здоровых женщин, имеющих регулярный менструальный цикл продолжительностью в 26–30 дней, число ановуляторных циклов минимально и составляет около 1,8–2,0%. Тогда как в популяции женщин с вариабельным менструальным циклом (от 23 до 35 дней) увеличивается число циклов с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ), а число ановуляторных циклов возрастает до 7,7%. Лабильность менструального цикла связана главным образом с возрастом женщины и наиболее выражена в первые годы после менархе и в последние годы перед менопаузой. С возрастом продолжительность менструального цикла имеет тенденцию к укорочению.
Результаты обследования большого числа женщин 20–35 летнего возраста свидетельствуют о том, что примерно у 90% женщин менструальные циклы регулярные и имеют продолжительность в среднем 29,4±3,2 дня.
Регуляция менструального цикла
Согласно современным представлениям о регуляции менструального цикла, органом, обеспечивающим как становление циклического характера функционирования репродуктивной системы, так и поддержание его на протяжении репродуктивного периода женщины, является гипоталамус. В гипоталамусе вырабатывается рилизинг–гормон (ГТ–РГ), который инициирует синтез и высвобождение гонадотропинов (ГТ) – фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) специализированными клетками аденогипофиза – гонадотрофами.
Между секрецией гормонов у половозрелой репродуктивно здоровой женщины функционируют как отрицательные, так и положительные обратные связи. Примером отрицательной связи является усиление выделения ФСГ в ответ на снижение уровня эстрадиола. Пример положительной обратной связи – выброс ЛГ и ФСГ в ответ на овуляторный пик эстрадиола в периферической крови. По механизму отрицательной обратной связи увеличивается образование ГТ–РГ при снижении уровня ЛГ в клетках передней доли гипофиза.
Секреция ФСГ, как известно, активно возрастает в начале менструального цикла, так что значения базальной секреции гормона в несколько раз превышают таковую в лютеиновой фазе цикла. ФСГ стимулирует пролиферацию клеток гранулезы и способствует трансформации окружающей фолликул стромальной ткани в слой тека–клеток, регулируя таким образом дифференцировку и организацию стероидопродуцирующих тканей фолликула. Адекватное развитие фолликула и реализация его стероидогенной активности являются необходимой предпосылкой для реализации овуляции. В предовуляторном периоде под действием возрастающего уровня эстрадиола (Е2) развивающегося фолликула концентрация ФСГ снижается.
Частота и амплитуда импульсов ЛГ изменяется в соответствии с фазой менструального цикла. Секреция ЛГ достаточно высока и остается таковой на протяжении всей фолликулиновой фазы цикла. В сроки, близкие к овуляции, регистрируются пиковые значения ЛГ и ФСГ, которые синхронизированы во времени, но степень увеличения концентрации этих гормонов различна. В преовуляторный период выброс ЛГ становится высокочастотным и высокоамплитудным. После овуляции и формирования желтого тела частота импульсов ЛГ уменьшается до сравнимых с ранней фолликулиновой, а амплитуда при этом удваивается.
Экспериментальные и клинические данные позволили дать подробную характеристику динамики параметров положительной обратной связи, согласно которой стимулом для овуляторного пика ГТ является поддержание пороговой концентрации Е2 на уровне 200 пг/мл (735 пмоль/л) в течение 4–6 суток, т.е. периода, равного по времени фазе активной секреции гормона в нормальном овуляторном менструальном цикле (Keye W., Jaffe R.B., 1975).
Желтое тело является основной стероидопродуцирующей структурой яичника, определяющей концентрацию Е2 и прогестерона (Р) на протяжении лютеиновой фазы цикла. Структурное формирование желтого тела завершается в среднем к 7–8 дню после овуляции, при этом наблюдается непрерывное нарастание концентрации половых стероидов в периферической крови.
Определение концентрации Р применяется в настоящее время для верификации состоявшейся овуляции. 10–кратное увеличение уровня Р в крови во вторую фазу менструального цикла по сравнению с базальной продукцией свидетельствует о произошедшей овуляции (Vihko R., Apter D.,1981).
При регрессе желтого тела концентрация половых стероидов постепенно снижается, что сопровождается увеличением частоты и снижением амплитуды секреторных импульсов. Подобный характер выделения ГТ обеспечивает преимущественное увеличение в периферической крови ФСГ (по сравнению с ЛГ), что является стимулом к развитию очередного пула антральных фолликулов.
Исследования характера секреции гонадотропинов у женщин в постменопаузе и после овариэктомии, а также у овариэктомированных обезьян показывают, что выделение гонадотропинов из гипофиза происходит у них с постоянной амплитудой и частотой, составляющей примерно 1 импульс в час («цирхоральный» режим секреции ГТ – Dierschke D.J., Knobil E., 1970). Близкий по частоте к цирхоральному ритм секреции ГТ прослеживается и на протяжении большей части фолликулиновой фазы менструального цикла у женщин и у обезьян.
В лаборатории Knobil (Knobil E., Nakai G., Plant T.M., 1978) впервые в экспериментах на обезьянах, а позже Leyendecker G. и соавт. (1980, 1983) в клинических исследованиях была доказана физиологическая значимость цирхорального ритма работы гипоталамо–гипофизарной системы для реализации полноценного овуляторного менструального цикла.
Введение постоянной дозы рилизинг–гормона (1 инъекция в час) животным с поврежденными аркуатными ядрами гипоталамуса приводит к восстановлению полноценного овуляторного менструального цикла. Аналогичный ритм введения люлиберина неполовозрелым обезьянам вызывает у них появление овуляторного цикла (Wildt L. и соавт., 1980). Crowley J. и соавт. (1980), Leyendecker G. и Wildt L. (1983) и ряд других исследователей наблюдали при введении ЛГ–РГ в цирхоральном режиме восстановление овуляции у всех пациенток с гипоталамической формой аменореи.
E. Knobil считал, что эстрадиол способен изменять гонадотропную реакцию на режим выброса гонадолиберина через систему обратных связей исключительно на уровне переднего гипофиза. Правильность предложенной E. Knobil модели нейроэндокринной регуляции менструального цикла в цирхоральном режиме была подтверждена несколькими экспериментальными работами.
В фолликулярной фазе ритм выделения гонадотропинов близок к цирхоральному, в лютеиновой – снижается до 1 импульса в 3–5 часов (Santen R.J.,1973; Yen S.S.C. и соавт., 1974). Прослеживается обратная зависимость между частотой и амплитудой импульсов. Наблюдаемая вариабельность режима выделения ГТ обусловлена регулирующим влиянием половых гормонов. Большой серией клинических и экспериментальных работ убедительно доказана ведущая роль эстрадиола (Е2) и прогестерона в поддержании ритма секреции гонадотропинов, характерного для циклического функционирования репродуктивной системы.
Действие Е2 при этом выражается в подавлении амплитуды импульсов ГТ без изменения их частоты, а введение Р ведет к снижению импульсов и увеличению их амплитуды. Иными словами, воспроизводится ритм секреции ГТ, характерный для двухфазного овуляторного менструального цикла (Goodmann R.L. и Karsch F., 1980; Liu T.C. et Jackson G.L., 1984).
Нарушения менструального цикла
На основе многочисленных экспериментальных данных Leyendecker G., Wildt L. (1983) представили выводы о гипоталамическом происхождении факторов, лежащих в основе первичных и вторичных нарушений менструального цикла. Согласно предложенной схеме, половое созревание есть процесс становления ритма секреции люлиберина от полного его отсутствия в пременархе с последующим постепенным нарастанием частоты и амплитуды импульсов вплоть до установления ритма фертильной зрелой женщины. При этом организм проходит несколько стадий, при которых уровень секреции ГТ недостаточен первоначально для овуляции, а в последующем для формирования полноценного желтого тела.
В свою очередь, и вторичные формы нарушений менструального цикла, протекающие по типу недостаточности желтого тела, ановуляции, олигоменореи, аменореи, рассматриваются, как стадии одного патологического процесса, степень проявления которого зависит от характера нарушений в режиме секреции гонадолиберинов.
Недостаточность лютеиновой фазы расценивается, как наиболее простая и легкая форма нарушений репродуктивной системы. Характеризуется снижением стероидной активности желтого тела. Диагностическими критериями являются укорочение второй фазы цикла по данным базальной термометрии (менее 10 дней), уменьшение желтого тела по данным ультразвукового мониторинга на 21–23 день цикла, снижение концентрации прогестерона и эстрадиола на 7–8 день после овуляции. Лечение проводится чистыми прогестагенами во вторую фазу менструального цикла с целью достижения общей продолжительности лютеиновой фазы цикла в 10–14 дней.
Ановуляция является самой частой и более сложной формой нарушения репродуктивной системы. Чаще всего проявляется нарушениями менструального цикла (нерегулярный цикл с тенденцией к задержкам очередной менструации от нескольких дней до нескольких месяцев). Диагностическими критериями являются монофазная ректальная термограмма, отсутствие динамических изменений фолликулярного аппарата при ультразвуковом мониторинге, низкий уровень прогестерона в предполагаемую вторую фазу цикла (уровень прогестерона менее 15 нмоль/л или 5 нг/мл).
Аменорея проявляется отсутствием менструаций сроком более 6 месяцев при отсутствии беременности у женщин в возрасте от 15 до 45 лет при наличии матки и яичников. При развитии аменорея расценивается, как наиболее тяжелая форма нарушений репродуктивной системы.
По характеру стероидной активности ановуляция и аменорея могут быть гипоэстрогенной, гиперэстрогенной, гиперандрогенной. Суммарные эффекты эстрогенов условно могут быть оценены по характеристике эндометрия (толщина эндометрия более 8–10 мм – гиперэстрогенные; 5–7 мм – гипоэстрогенные; 2–4 мм – гиперандрогенные). Проводится также оценка фолликулярного аппарата яичников (определение числа и размеров фолликулов).
Принципы гормональной коррекции
При наличии разнообразных нарушений репродуктивной системы в виде, прежде всего, нарушений менструальной функции, адекватная гормональная терапия позволяет провести коррекцию имеющихся нарушений. Принципы гормональной коррекции основаны на проведении заместительной гормональной терапии. При недостаточности лютеиновой фазы, гиперэстрогенных формах хронической ановуляции или аменореи назначаются чистые прогестагены условно во вторую фазу менструального цикла или комбинированные оральные контрацептивы по общепринятой 21-дневной схеме. При гиперандрогенных состояниях рекомендуются препараты с антиандрогенными свойствами (ципротерон ацетат). При гипоэстрогенных состояниях рекомендуется проведение циклической гормональной терапии (эстрогены по 10–14 дней, прогестагены по 10–12 дней) или готовые формы трехфазного или двухфазного режима применения (Фемостон).
Прогестагены
В клинической практике используются различные прогестагены, обладающие индивидуальными свойствами. Лекарственные формы прогестагенов разнообразны и включают таблетки, депо–формы, препараты трасндермального применения, гели, вагинальные свечи, т.е. применяются препараты перорального, парентерального, трансдермального и вагинального действия.
Дюфастон (дидрогестерон) является мощным, перорально активным прогестагеном, который по молекулярной структуре и фармакологическому действию аналогичен эндогенному прогестерону. В отличие от большинства синтетических прогестагенов, производных 19 – норстероидов, дюфастон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и другой нежелательной активностью.
Молекулярная структура дидрогестерона почти идентична структуре природного прогестерона (рис. 1). Однако в молекуле дидрогестерона атом водорода, связанный с атомом углерода в 9 положении, находится в b–позиции, а метильная группа, связанная с атомом углерода в 10 положении, находится в a–положении, что противоположно структуре натурального прогестерона. Кроме того, в молекуле дидрогестерона имеется двойная связь между атомами углерода в 6 и 7–м положении (конфигурация 4,6–диен–3–она). Преимуществами структуры дюфастона являются более высокая биодоступность препарата после перорального введения и отсутствие метаболитов с эстрогенной и андрогенной активностью.
Рис. 1. Химическая структура прогестерона, дидрогестерона и тестостерона
Основным метаболитом дюфастона – 20a–дигидроксидидрогестерон, который также обладает прогестагенной активностью. После перорального введения дидрогестерона, меченного радиоактивным изотопом, 63% введенной дозы элиминируется (в виде метаболитов) с мочой, причем 85% от этого количества выводится в течение 24 часов. Практически полная почечная экскреция введенной дозы заканчивалась через 72 часа. Средний период полувыведения дидрогестерона варьирует от 5 до 7 часов, а дигидроксидидрогестерона – от 14 до 17 часов.Общим признаком всех метаболитов является сохранение конфигурации 4,6–диен–3–она, которая метаболически стабильна. Благодаря этой стабильности препарат не подвергается ароматизации, а из-за устойчивости к 17a–гидроксилированию не обладает андрогенной активностью.
Для коррекции нарушений менструальной функции назначаются прогестины перорального применения по циклической или непрерывной схеме, а также в форме депо–препаратов. Существует несколько механизмов действия прогестинов, благодаря которым становятся возможными профилактика и лечение гиперпластических процессов эндометрия при синдроме хронической ановуляции:
- снижение действия инсулиноподобного фактора роста (ИФР–1) на эндометрий путем увеличения активности белков, связывающих ИФР–1;
- изменение активности 17–гидроксистероидной дегидрогеназы или активации гена подавления опухоли.
Благоприятный эффект при лечении меноррагий и метроррагий достигается при применении циклической схемы приема прогестагенов на протяжении 10–15 дней во вторую фазу цикла. Препарат назначают по 5–20 мг в день с 16 по 25 или с 11 по 25 день цикла. Прогестагены оказывают действие, обратное влиянию эстрогенов, суммарные эффекты которых на эндометрий оказываются весьма преувеличенными.
Обычно применяют следующие схемы: 15 мг норэтистерона, либо 300 мг прогестерона парентерально (натуральный), перорально или вагинально в сутки, либо 20 мг дидрогестерона в сутки.
Кроме того, для контроля гиперплазии эндометрия может быть использована схема, предложенная Druckmann R. (1995): в случае доминирования эстрогенов предложено начинать лечение прогестагенами с 5 по 25 день цикла с добавлением эстрадиола в конце цикла.
Циклическая гормональная терапия
При проведении циклической гормональной терапии предпочтение целесообразно отдавать препаратам, содержащим в своем составе близкие к натуральным эстрогенные и прогестагенные компоненты. Особенно этот факт следует учитывать у девушек в периоде полового созревания (15–20 лет) и у женщин старшего возраста (более 35–40 лет).
Фемостон представляет собой комбинированный препарат, предназначенный для заместительной гормональной терапии, в состав которого входят 17b–эстрадиол (эстроген, идентичный натуральному эстрадиолу), и дидрогестерон – чистый прогестаген, активный при приеме внутрь. Биологическое значение подобной комбинации заключается в том, что дидрогестерон, не имея сродства к андрогенным, эстрогенным и минералокортикоидным рецепторам, не уменьшает биологических тканевых эффектов 17b–эстрадиола.
Степень всасывания 17b–эстрадиола зависит от размера частиц. Микронизированный 17b–эстрадиол легко всасывается из желудочно–кишечного тракта. После достижения равновесной концентрации средний уровень 17b–эстрадиола, вводимого 1 раз в день в дозе 2 мг, остается стабильным и составляет от 58 до 67 пг/мл (212–245 пмоль/л). Соотношение эстрон/эстрадиол составляет 5–6. При пероральной дозе 1 мг 1 раз в сутки средняя концентрация в крови достигает 28 пг/мл (103 пмоль/л), соотношение между эстроном и эстрадиолом составляет 7.
Концентрация 17b–эстрадиола в плазме крови остается стабильной при его приеме 1 раз в день. Эстрон и эстрона сульфат являются главными конъюгированными и неконъюгированными метаболитами эстрадиола и обладают эстрогенными свойствами. 17b–эстрадиол выводится главным образом с мочой в виде глюкуронидов 17b–эстрадиола и эстрона. Полная элиминация эстрогенов происходит в течение 72 часов после введения.
Комбинированные исследования, посвященные изучению фармакологиии многократных доз, показали, что фармакокинетическое поведение дидрогестерона после достижения равновесной концентрации не меняется при одновременном применении 17b–эстрадиола (1 или 2 мг/сутки). Кроме того, дидрогестерон, применяемый одновременно с 17b–эстрадиолом, не оказывает клинически значимого влияния на кинетику и равновесную концентрацию 17b–эстрадиола и его метаболитов.
Дидрогестерон в дозе 10–20 мг/сутки каждые 12 дней месяца противодействует стимулирующему влиянию на эндометрий конъюгированных эстрогенов (1,25 или 0,625 мг) и обеспечивает секреторную трансформацию, предупреждая развитие атипической гиперплазии эндометрия.
Тщательно подобранная индивидуальная гормональная терапия позволяет добиться коррекции имеющихся нарушений менструальной функции и стабилизации репродуктивной системы, что является профилактикой развития патологических гормональнозависимых состояний в последующем.
