Использование свойств гестагенного компонента заместительной гормональной терапии у больных с эндокринопатиями

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 16.04.2000 стр. 461
Рубрика: Гинекология

Для цитирования: Калашникова М.Ф., Сыч Ю.П., Катхурия Ю.Б., Мельниченко Г.А. Использование свойств гестагенного компонента заместительной гормональной терапии у больных с эндокринопатиями // РМЖ. 2000. №11. С. 461

ММА им. И.М.Сеченова




Изменение демографической структуры общества во второй половине XX века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. Важной задачей современной медицины является не только увеличение продолжительности жизни женщин, но и улучшение качества жизни. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) призвана не только эффективно устранять связанные с наступлением менопаузы “ранние” климактерические расстройства, но также способствовать профилактике развития поздних осложнений менопаузы (развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний).

В мировой медицинской практике, особенно в экономически развитых странах (США, Германия, Франция), проблеме изучения особенностей и потенциальных возможностей ЗГТ уделяется большое значение. Особый интерес, на наш взгляд, представляют работы, посвященные изучению эффективности и безопасности применения ЗГТ у женщин с сопутствующими соматическими заболеваниями, в частности с различными эндокринопатиями.

С каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период менопаузы с уже существующими эндокринологическими заболеваниями, из которых наиболее распространенными являются ожирение, сахарный диабет и патология щитовидной железы. Несмотря на очевидные преимущества ЗГТ, врачи разных специальностей - гинекологи, эндокринологи и терапевты - не всегда берут на себя ответственность назначить таким больным эстроген-гестагенные препараты, опасаясь спровоцировать обострение имеющегося хронического заболевания и способствовать развитию серьезных осложнений. Другой причиной низкой популярности данного вида лечения среди наших врачей, возможно, является их недостаточная информированность о всех потенциальных возможностях ЗГТ. Следует отметить, что на сегодняшний день в нашей стране имеется достаточно широкий терапевтический арсенал препаратов ЗГТ. Все они обладают собственными характеристиками, определяющими их клиническое использование.

Современная концепция лечения климактерических расстройств и профилактики поздних осложнений менопаузы у женщин с интактной маткой (не подвергшихся гистерэктомии) состоит в подборе оптимальных доз эстрогенного компонента в сочетании с минимально-эффективными дозами гестагена. Все препараты содержат равные количества эстрогенов, но значительно различаются по структуре и количеству содержащегося гестагена.

В роли эстрогенного компонента ЗГТ общепризнано применение натуральных эстрогенов (эстрадиола валерата или 17-бета-эстрадиола), средняя суточная доза которых составляет 2 мг.

Необходимость обязательного включения гестагенного компонента в состав препаратов ЗГТ у женщин с интактной маткой обусловлена его защитным влиянием на эндометрий путем уменьшения количества эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, подавления митоза и децидуальной трансформации эндометрия. Последние исследования показали, что прогестерон и синтетические прогестины стимулируют синтез белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФР), способствуют связыванию ИФР-1, что ведет к подавлению пролиферативного и митотического влияния эстрогенов на эндометрий [1]. Кроме того, гестагены обладают способностью одновременно индуцировать синтез одних и подавлять синтез других факторов роста. В частности, активация синтеза белка РР-14, обладающего иммунологическими свойствами, происходит под влиянием прогестерона и синтетических гестагенов. Все вышеперечисленные свойства определили предназначение прогестерона и синтетических прогестинов для профилактики эстроген-индуцируемой пролиферации эндометрия и значительного снижения риска развития карциномы in situ и рака эндометрия [12].

Гестагены обычно назначаются в циклическом или непрерывно-комбинированном режиме [4]. Циклический режим дозирования, предполагает последовательное добавление гестагена к основному действующему эстрогенному агенту, например, с 10 или 14 дня приема эстрогенов. Этот режим имитирует естественный пременопаузальный менструальный цикл и ежемесячно завершается менструально-подобным кровотечением.

При непрерывном комбинированном режиме терапии гестаген назначается одновременно с эстрогеном на протяжении всего периода лечения. Основной целью непрерывного режима ЗГТ является достижение атрофии эндометрия и стойкой аменореи. Однако, в первые 3-6 месяцев у 40-50% женщин могут наблюдаться дисфункциональные менструально-подобные кровотечения, а при более длительном приеме подобных препаратов достичь стойкой аменореи удается не у всех пациенток [10]. Именно поэтому непрерывно-комбинированный режим ЗГТ предпочтительно назначать женщинам с длительностью постменопаузы более 5 лет.

Все используемые для ЗГТ гестагены принято подразделять на две основные подгруппы: это натуральный человеческий прогестерон и синтетические производные гестагена - прогестины [4].

В настоящее время проводятся клинические испытания влагалищного прогестеронового геля и трансдермального прогестеронового крема. Однако эти лекарственные формы прогестерона, возможно, не способны полноценно защищать эндометрий из-за невозможности обеспечения достаточного уровня прогестерона в сыворотке крови.

В состав всех комбинированных препаратов ЗГТ, применяемых в нашей стране, входят синтетические гестагены (прогестагены или прогестины). Первый синтетический гестаген - норэтинодрел - был создан Ро, Пинкус и Гарсия в 1956 году, когда в результате химических манипуляций с молекулами прогестерона и тестостерона было получено соединение, сочетающее в себе различные дополнительные биологические эффекты [5].

Действие прогестинов осуществляется через эстроген-индуцированные прогестероновые ядерные рецепторы. Необходимая для защиты эндометрия доза гестагенов напрямую зависит от количества прогестероновых рецепторов и сродства к этим рецепторам различных видов гестагенов. Наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона обладают левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат [9]. Чем больше доза прогестагена, тем более выражен эффект. В таблице 1 приведены минимальные дозы прогестагена, оказывающие эффект на эндометрий [8].

Различное сродство лигандов к отдельным гормональным рецепторам обуславливает у синтетических гестагенов их многосторонние частичные дополнительные эффекты. Помимо прогестероновых рецепторов, гестагены могут частично связываться с эстрогенными, глюкокортикоидными, минералокортикоидными, андрогенными рецепторами, чем и объясняются их различные дополнительные биологические эффекты [7,9]. Таким образом, помимо основного главного свойства всех гестагенов, заключающемся в способности вызывать эстрогениндуцированную секреторную трансформацию эндометрия, они могут проявлять эстрогенную, антиэстрогенную, андрогенную, антиандрогенную, антигонадотропную, глюко- и минералокортикоидную активность.

Препараты для ЗГТ содержат различные синтетические прогестагены: производные прогестерона (С21-гестагены) и производные тестостерона (С19-гестагены). К первой группе относятся ципротерона ацетат (Климен, “Schering”), дидрогестерон (Фемостон, “Solvay Pharmaceuticals”), медроксипрогестерона ацетат (Дивина, Дивитрен “Орион“). К производным 19-нортестостерона относятся левоноргестрел (Климонорм, “Schering”), норгестрел (Цикло-прогинова, “Schering”), прастерона энантат (Гинодиан-депо, “Schering”), норэтистерона ацетат (Клиогест, “Novo Nordisk”), тиболон (Ливиал, “Organon”), (см. тaбл. 2).

Помимо общего свойства производных С21-гестагенов и С19-гестагенов вызывать трансформацию эндометрия, они обладают различными дополнительными ”характеристиками,” определяющими их использование в терапевтической практике. С другой стороны, умеренно выраженная минералокортикоидная активность некоторых С19-гестагенов, может успешно использоваться при лечении климактерического синдрома у женщин с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью, а андрогенная - как для достижения позитивного анаболического эффекта, так и для восполнения андрогенного дефицита в менопаузе, приводящего к снижению сексуального влечения.

Преимуществами С21-гестагенов являются отсутствие андрогенного эффекта и возможность использования их антиандрогенного воздействия на кожу и волосы, минимальное влияние на показатели углеводного и липидного обменов и минимальная способность связываться с секс-связывающим глобулином. По сравнению с С19-норгестагенами, С21-гестагены, оказывают меньшее воздействие на клетки печени (гепатоцеллюлярное влияние). Все вышеперечисленные свойства С21-гестагенов позволили расширить возможности использования препаратов ГЗТ у женщин в менопаузе с сопутствующими эндокринологическими заболеваниями: гиперандрогbнией, ожирением, сахарным диабетом.

Таким образом, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что “вынужденное” использование гестагенов у женщин с интактной маткой во многих случаях может стать удачным и даже необходимым дополнением к суммарному результату ЗГТ.

ГЗТ у женщин с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью

Заместительная кортикостероидная терапия, назначаемая больным с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью (ПХНН) пожизненно, является ведущей причиной развития вторичного остеопороза у женщин репродуктивного возраста. Дополнительными факторами риска остеопороза при ПХНН являются снижение продукции надпочечниковых половых стероидов (ДГЭА и ДГЭА-С), более низкий уровень продукции эстрогенов яичниками, высокая частота сопутствующих аутоиммунных эндокринопатий, в том числе, синдром преждевременного истощения яичников.

Нетрудно предположить, что наступление менопаузы у женщин, длительно получающих заместительную терапию глюко- и, минералокортикоидами, приводит к еще большему снижению минеральной плотности костной ткани и возрастанию риска и частоты остеопоротических переломов. В связи с этим, вопрос о назначении ЗГТ в менопаузе женщинам с ПХНН является крайне актуальным.

Учитывая первичную недостаточность синтеза минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов у больных данной группы, на наш взгляд, в целях ЗГТ наиболее обосновано использовать гестагены, обладающие минералокортикоидной и умеренной андрогенной активностью. К ним, прежде всего, относятся левоноргестрел (Климонорм, “Schering”), норгестрел (Цикло-прогинова, “Schering”) и прастерона энантат (Гинодиан-депо, “Schering”).

В состав препарата Гинодиан-депо входит гестаген (прастерона энантат) - медикаментозный аналог ДГЭА, способный в достаточной степени проявлять минералокортикоидную активность. По мнению многих авторов, применение ДГЭА у женщин в постменопаузе может оказывать иммуностимулирующий эффект, снижать частоту и интенсивность приливов, повышать половое влечение, стимулировать образование костной ткани [13,14].

В клинике эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова было проведено исследование по применению препарата Гинодиан-депо у женщин с ПХНН. В исследование было включено 12 женщин, средний возраст которых составил 51,2 года, средняя длительность менопаузы составила 10 лет, средняя длительность основного заболевания - 11 лет. Средний уровень ДГЭА-С в крови до лечения составил 0,81 мкмоль/л (норма: 0,7-7). Всем пациенткам проведено исследование минеральной плотности костной ткани (МПК ,Т-индекс) поясничного отдела позвоночника и шейки бедра методом количественной компьютерной томографии (ККТ) до начала лечения гинодианом-депо и через 12 месяцев от начала приема препарата. ККТ проводилась в отделении компьютерной томографии Медицинского центра федеральной контрактной корпорации “Росконтракт” (зав. отделением к.м.н. И.С. Власова).

У всех 12 пациенток после проведенного курса лечения отмечалась положительная динамика. Увеличение МПК по данным ККТ отмечалось как на уровне поясничного отдела позвоночника, так и на уровне шейки бедра. (см. табл. 3).

Также следует отметить, что большинство пациенток отмечали восстановление полового влечения и повышение сексуальности.

Полученные нами результаты совпадают с данными других авторов, указывающих на то, что ДГЭА или ДГЭА-С играют ведущую роль в формировании женской сексуальности и либидо. Так, по мнению Genazzani A.R. et al. ежедневный прием 50 мг ДГЭА или ДГЭА-С приводит к значительному повышению базального уровня стероидных гормонов, за исключением свободного кортизола, который соответственно снижается [14].

Сахарный диабет и ЗГТ

Сахарный диабет (СД) занимает первое место по распространенности в структуре эндокринных заболеваний. Ежегодный прирост заболеваемости СД II типа в старшей возрастной группе на 3-5% вызывает особую настороженность специалистов [17]. Тяжесть возникающих осложнений и высокая смертность больных послужили поводом для экспертов ВОЗ назвать сложившуюся ситуацию с диабетом неинфекционной эпидемией XXI века [15].

К особенностям менопаузы при сахарном диабете можно отнести более тяжелое течение климактерического синдрома, более частое возникновение урогенитальных расстройств, обусловленное инфекционно-воспалительными процессами мочеполового тракта вследствие имеющегося иммунодефицита, длительной глюкозурии, диабетической висцеральной нейропатией с развитием нейрогенного мочевого пузыря [16]. У женщин с СД II типа в перименопаузе может наблюдаться гиперандрогения, патогенетически обусловленная сложными механизмами развития гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [17]. Для больных СД I типа характерно более раннее, чем в популяции наступление менопаузы и более высокий риск развития остеопороза и возникновения переломов костей [16].

В течение многих лет существовало мнение, что женщинам с сахарным диабетом противопоказано назначение ЗГТ для лечения и профилактики менопаузальных расстройств. Основополагающим доводом подобного утверждения служил тот факт, что большинство используемых гестагенов в составе ГЗТ оказывали отрицательное влияние на показатели гемостаза, углеводный и липидный обмен, сводя к минимуму положительное влияние эстрогенов. Однако расширение терапевтического арсенала используемых препаратов и появление новых производных гестагенов, не обладающих андрогенной активностью позволило значительно расширить показания к назначению ЗГТ у больных СД.

Действительно, производные 19-нортестостерона оказывают определенное отрицательное влияние на гемостаз, углеводный и жировой обмен [16] путем ухудшения некоторых реологических показателей свертывания крови, изменения толерантности к глюкозе и повышения концентрации атерогенных фракций липидов в крови.

Максимально приближенный по свойствам к натуральному прогестерону гестаген дидрогестерон, напротив, способен оказывать протективное воздействие на сердечно-сосудистую систему путем снижения коэффициента атерогенности за счет снижения содержания в крови общего холестерина, ЛПНП и повышения ЛПВП, не оказывая влияния на углеводный обмен [19].

Для устранения симптомов гиперандрогении при сахарном диабете II типа в ряде случаев можно использовать препарат Климен фирмы “Schering”, в состав которого входит гестаген - ципротерона ацетат, обладающий антиандрогенными свойствами.

Проведенные за последние годы многочисленные клинические исследования, посвященные изучению эфективности использования ЗГТ у больных сахарным диабетом для профилактики возникновения сердечнососудистых заболеваний, позволили Североамериканскому обществу по менопаузе разработать определенную стратегию, основные постулаты которой приведены ниже.

1. Постоянный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системой у больных с СД посредством медикаментозных и немедикаментозных методов может значительно снизить риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

2. Невозможность разработки общих рекомендаций по проведению ЗГТ у больных с СД , более того, преимущества и недостатки ЗГТ должны быть оценены индивидуально в соответствии с факторами риска у каждой конкретной женщины.

3. В том случае, если вопрос о назначении ЗГТ решается положительно, максимальный положительный эффект может быть достигнут путем использования либо трансдермальной формы эстрогена (например, Климара, фирмы ”Schering” - прим. автора), либо низких доз таблетированных натуральных эстрогенов в сочетании с препаратом - микронизированным прогестероном или неандрогенными производными прогестерона, например, в сочетании с дидрогестероном

4. Максимальное взаимодействие врача и пациента необходимо для повышения мотивации на выполнение врачебных рекомендаций и информированности пациентки о целях и задачах проводимой терапии, а также о возможных факторах риска [18].

Ожирение и ЗГТ в менопаузе

Наряду с ежегодным ростом заболеваемости сахарным диабетом, постоянно увеличивается число женщин с избыточной массой тела. Ожирение является важнейшим фактором, предрасполагающим к развитию метаболического синдрома, артериальной гипертензии, инсулин-независимого сахарного диабета, ишемической болезни сердца, гиперпластических процессов в эстроген-зависимых органах: матке, яичниках и молочных железах. Вероятность этих “ассоциированных” с ожирением заболеваний пропорционально увеличивается при больших значениях индекса массы тела (ИМТ) [22].

Наступление менопаузы у женщин с избыточной массой тела приводит к возрастанию ИМТ и зачастую сопровождается перераспределением жировой ткани [22,23] в сторону избыточного накопления висцерального жира. В связи с тем, что продукция эстрогенов за счет периферической конверсии из андростендиона у женщин с ожирением повышена, частота развития остеопороза в менопаузе несколько ниже, чем у женщин с нормальным ИМТ [24].

Несмотря на существование большого числа работ, посвященных применению ЗГТ у женщин с сопутствующим ожирением, до конца пока не выяснено, каким образом влияет назначение ЗГТ на жировой обмен. Одним из вероятных механизмов регуляции может быть изменение синтеза лептина - гормона, вырабатываемого в адипоцитах [25].

По аналогии с принципами подбора гестагенного компонента ЗГТ в менопаузе у женщин с сахарным диабетом, при ожирении следует предпочесть препараты, не оказывающие андрогенный эффект. Часто наблюдаемый при ожирении жировой гепатоз печени обусловливает большую эффективность использования трансдермальных эстрогенов в сочетании с натуральным микронизированным прогестероном или синтетическими производными прогестерона, максимально приближенным по спектру своих свойств к натуральному прогестерону. У женщин с I ст. ожирения (ИМТ от 25 до 30) с сопутствующими симптомами гиперандрогении - андрогенной дермопатией и гирсутизмом, при неизмененной функции печени допустимо использование гестагена, обладающего антиандрогенным эффектом.

В заключении необходимо подчеркнуть, что при подборе препарата ЗГТ женщинам с сопутствующими эндокринными заболеваниями необходимо учитывать все параметры состояния здоровья пациентки для обеспечения наилучшего результата от лечения. Комплексный и дифференцированный подход к назначению ЗГТ, а также знания об особенностях и свойствах гестагенного компонента, входящего в состав большинства препаратов, позволят избежать возможных нежелаемых последствий и побочных эффектов и приведут к успешному достижению намеченных целей.

 

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

Эстрадиола валерат + левоноргестрел

Климонорм (торговое название)

(Schering)

 


Литература

1. Shindler A.E. Progestins and the endometrium. Zentralbl Gynakol 1997; 2: 59-63.

2. Santoro N, Altaian A, Archer DF, Gallenger C, Wysocky S. et al. Menopause management: reallizing the promise of HRT. Contemporary OB/GYN Med/ Econ., in press. ‘

3. Greenwood S, Kronenberg F, et al. Focus on OTC “Natural”: A Menopause Management Roundtable discussion. Menopause Management. 1997; 6: 4.

4. Christiansen С., Riis BJ. Hormone Replacement Therapy - With or Without added progestin - and which progestin? Epidemiology. 1999; 10: 5,471-3.

5. Межевитинова Е.А. Клинико-фармакологические аспекты гестагенной контрацепции. Контрацепция и здоровье женщины. 1998; 2: 29-39.

6. R.Barentsen, Van De Weijer Progestagens: Pharmacological Characteristics and clinically relevant differences. 1996;

7. Bugamor B.V. Eur Menopause J. 1996; 266-71.

8. Rozenbaum H. Progestins and safety. Ibid. 1996; 32, Suppl. H.

9. Stanezyk Z. Structure-function relationships, metabolism farmaco-kinetics and potency ofprogestins. Drugs of today. 1996; 32, Suppl.H.

10. Buyuk E, Dwmusoglu F, Dokmeci C. Effect of initial gestagen treatment on bleeding patterns in postmenopausal women reseaving continious combined hormone replasement therapy. Menopause. 1999; 6(2): 156-60.

11. Casper RF. Estrogen with interrupted progestin HRT: a review of experimental and clinical studies. Maturitas. 2000; 15 34 (2): 97-108.

12. Hammond SB. Menopause and hormone replasement therapy. Obstet Gynecol. 1996; 87 (2): 15.

13. Sytch J, Fadeev V, Melnichenko G, Kalachnikova M. Gynodian therapy in postmenopausal women with addison’s disease. International Congress on the menopause, Poland. 2000; (Abstract), in press.

14. Genazzani A, Stomati M, Monteleone P, Bemardi F, Quirici B, Puccetti S, Luisi M. Sex steroids and central nervous system. Maturitas. 2000, 35(2)35 Impressed (Warsaw).

15. И. Дедов. Сахарный диабет - проблема XXI века. Врач. 2000; 1: 4-5.

16. Мельниченко Г., Чазова Т., Катхурия Ю. Применение фемостона у женщин с сахарным диабетом в пери- и постменопаузе. Врач. 2000; 1: 31-3.

17. Kisselbah AH. Insulin resistance in visceral obesity. International journal of obesity. 1991; 15: 109-15.

18. The North American Menopause Society. Effects of menopause and estrogen replasement therapy in women with diabetis mellitus: consensus opinion of the North American Menopause Society. Menopause. 2000; 7(2): 87-95.

19. Owens D,’”Collins PB, Johnson A, Tomkin GH Lipoproteins and low-dose estradiol replasement therapy in menopausal Type 2 diabetic patients: the effect of addition ofnorethisterone acetate. Diabet Med. 2000; 17(4): 308-15.

20. Crook D, Stevenson JC, Siddle NC. Dydrogesterone fails to oppose the effects of estrogen on serum lipoprotein metabolism. Presented at the VIIth International Congress on the menopause, Stockholm, Sweden. 1993 (Abstract).

21. Caspard UJ, WeryO, Herman Ph, Jaminet CB, Lefebvre PJ. Carbohydrate metabolism in postmenopausal women using oral estradiol and dydrogesterone. XIV FIGO World Congress, Monreal. 1994 (Abstract).

22.McGinnis JM, Lee FR. Healthy people 2000 at mid decade. J Am Med Assoc. 1995; 273: 1123-9.

23.Norman RJ, Flight IH, Rees MC. Oestrogen and progestogen hormone replacement therapy for peri-menopausal and postmenopausal women: weight and body fat distribution. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2): CD 001018.

24.Torgerson DJ, Avenell A, Russell IT, Reid DM. Factors associated with onset of menopause in women aged 45-49. Maturitas. 1994; (19): 83-92.

25.Gover BA, Nagy TR, Goran MI, Smith A, Kent E. Leptin in postmenopausal women: influence of hormonal therapy, insulin, and fat distribution. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (5): 1770-5.


Приложения к статье








Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak