Контрацепция и риск артериального тромбоза

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 02.10.2013 стр. 1128
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Кузнецова И.В., Суханова Г.А. Контрацепция и риск артериального тромбоза // РМЖ. 2013. №23. С. 1128

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются главной причиной смертности как среди мужчин, так и среди женщин, с бесспорным лидерством инфаркта миокарда (ИМ). Два вида тромбоза, лежащие в основе острых сердечно-сосудистых эксцессов, – артериальный и венозный – имеют общее происхождение, но отличаются по патофизиологии и последствиям. Если венозный тромбоз реализуется в таких осложнениях, как тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), то тромботическая обструкция артерий приводит к острой ишемии тканей с развитием некроза, клинически значимыми вариантами которого являются ИМ и инсульт. Смертность от ССЗ повышается с возрастом, и у женщин репродуктивного периода жизни абсолютный риск фатальных тромботических осложнений низок, но существуют факторы, увеличивающие этот риск в молодой популяции. Среди таких факторов риска в течение 50 лет, т.е. с момента появления первого комбинированного орального контрацептива (КОК), обсуждается прием лекарственных препаратов, содержащих половые гормоны. Степень риска артериального тромбоза зависит от многих обстоятельств. У некурящих женщин в возрасте до 35 лет на протяжении года возможен один смертельный случай от сосудистой катастрофы на 1 000 700 пациенток, принимающих КОК (0,06 случая на 100 000 женщин/лет). Среди курильщиц, не пользующихся КОК, этот риск выше в 29 раз. Женщины старше 35 лет также имеют повышенный риск – один вероятный случай тромбоза на 33 000 женщин/лет. Но реальное повышение опасности наблюдается при сочетании факторов возраста и курения: риск тромбоза в такой ситуации увеличивается до одного случая на 5 150 женщин в год. Этот риск близок к показателю смертности в результате ДТП (в России примерно 1 человек на 5 400 населения в год).

Объяснение повышения вероятности артериального тромбоза при сочетании факторов риска невозможно без понимания причин его возникновения. В патогенезе любого тромбоза имеют значение три взаимосвязанных компонента (триада Вирхова): изменения сосудистой стенки, изменения кровотока и изменения свертываемости крови [1]. Изменения стенок артерий обусловлены образованием атеросклеротических бляшек, сужающих просвет сосудов и приводящих к нарушению ламинарного кровотока, увеличению скорости тока крови в местах сужения и появлению турбулентных потоков. Это влечет за собой повреждение сосудистой стенки с развитием эндотелиоза и повышением ее прокоагулянтной активности, что в свою очередь способствует усилению тромбообразования [2, 3]. Ведущая роль атеросклеротического поражения артерий делает понятным вклад метаболических нарушений в реализацию тромбоза: инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия (компоненты метаболического синдрома) значительно увеличивают риск ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта [4].
Сосудистая стенка артерий, как и большинство тканей организма, обладает высокой чувствительностью к гормонам. Рецепторы половых стероидов обнаружены в эндотелии, который в ответ на гормональное воздействие выделяет либо констрикторные, либо дилатирующие вещества. Непосредственное действие эндогенного 17β-эстрадиола, как и его полного синтетического аналога (микронизированный 17β-эстрадиол), на сосудистую стенку связано с активацией негеномного пути гормонального сигнала через рецептор типа β, расположенный на мембране клеток. Результатом взаимодействия эстрадиола с этим типом эстрогенового рецептора (ЭР) является выделение внутриклеточных посредников (оксид азота, кальций и киназы) с быстрой вазодилатацией артерий [5]. К эффектам эстрадиола относится также снижение уровня гомоцистеина и, как следствие, улучшение эндотелиальных компонентов гемостаза. Уровень сывороточных маркеров, отражающих риск ССЗ и воспалительную активность эндотелия (эндотелин-I, тромбомодулин, VII фактор, фибриноген), под влиянием эстрадиола снижается, одновременно поддерживается зависимая от пола способность коронарных артерий расширяться в ответ на введение ацетилхолина. Дополнительное позитивное действие эстрогенов в отношении сосудистой стенки связано с увеличением соотношения липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности, обеспечивающего антиатеросклеротический эффект.
Влияние прогестагенов на сосудистую стенку артерий складывается из множества эффектов, реализуемых через рецепторы как самого прогестерона, так и других стероидов. Следовательно, результат прогестагенного действия будет зависеть от сходства с эндогенным прогестероном и остаточной активности той или иной молекулы, связанной с рецепторами андрогенов (ингибирование или стимуляция), глюкокортикоидов (стимуляция) и минералокортикоидов (ингибирование).
Андрогены в женском организме являются антиподами эстрогенов по влиянию на жировой обмен, увеличивают риск атеросклероза, тем самым приводя к ухудшению состояния сосудистой стенки артерий. Помимо инициации перераспределения жировой ткани с акцентом на висцеральный жир андрогены непосредственно влияют на липидный обмен, снижая холестерин ЛПВП и повышая холестерин ЛПНП. Это происходит в результате подавления синтеза триглицеридов в печени и клетках тонкого кишечника, а также увеличения активности липопротеинлипазы. Снижение уровня триглицеридов в крови рассматривается как позитивное действие андрогенов с точки зрения редукции сердечно-сосудистого риска. Но сумма метаболических эффектов андрогенов склоняет чашу весов в сторону неблагоприятных последствий, что наглядно демонстрируется в постменопаузе: высокий нормальный уровень общего тестостерона связан с 3-кратным повышением риска метаболического синдрома (относительный риск, ОР 3,15; 95% доверительный интервал, ДИ 1,57–6,35) и 3-кратным повышением кардиоваскулярных рисков (ОР 2,95; 95% ДИ 1,2–7,3) [6].
Глюкокортикоиды оказывают влияние на ремоделирование сосудистой стенки и ангиогенез [3, 7], повышая артериальное давление (АД), а также воздействуют на многочисленные метаболические параметры, в т.ч. значительно увеличивают инсулинорезистентность. Прогестины с остаточной глюкокортикоидной активностью ухудшают функции артериальной сосудистой стенки.
Избыток минералокортикоидных влияний, иногда возникающий у молодых женщин при дополнительной стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) этинилэстрадиолом при отсутствии или недостаточной продукции прогестерона – естественного антипода альдостерона в женском организме, негативно отражается на функции сосудистой стенки артерий. Избыток альдостерона вызывает эндотелиальную дисфункцию, воспаление, гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных клеток сосудов, становится патофизиологической основой артериальной гипертензии и нарушения сердечного ритма [8].
Вероятно, именно этот эффект лежит в основе повышения АД у части женщин, принимающих КОК, чаще в пределах нормальных значений, но изредка (41,5 случаев на 10 000 женщин/лет) с развитием гипертонии [9] и, соответственно, риска ИМ и инсульта [10]. Из-за низкой частоты ИМ у молодых женщин атрибутивный риск остается экстремально низким [9], но с увеличением возраста, особенно у курящих женщин или при наличии иных факторов сердечно-сосудистого риска, вероятность ИМ возрастает, и риск применения КОК начинает превышать потенциальную пользу [9, 10]. Этот риск, однако, исчезает после прекращения приема КОК и не оказывает влияния на формирование ИБС в будущем [9–11].
Аналогичные тенденции характеризуют риск инсульта, повышение которого на фоне использования КОК встречается у женщин старше 35 лет при наличии дополнительных факторов [10, 12], таких как курение, гипертензия, диабет, ожирение и избыточный прием алкоголя. Специфическим фактором риска инсульта является мигрень, особенно сопровождающаяся зрительной аурой.
Таким образом, изменения гормонального баланса, в т.ч. индуцированные приемом гормональных препаратов, могут влиять на состояние сосудистой стенки артерий и в ряде случаев становиться фактором, предрасполагающим к развитию тромбоза. При наличии сочетанных факторов риска артериального тромбоза использовать комбинированные гормональные препараты опасно.
Собственно тромбоз связан с усилением процесса коагуляции, который представляет собой серию ферментативных реакций, коагуляционный каскад, включающий последовательную активацию большого числа компонентов плазмы, известных как факторы коагуляции. Центральную роль среди них в образовании тромба играет фактор Xa. Этот фактор нейтрализуется антитромбином, главным эндогенным ингибитором коагуляционного каскада. При нормальном состоянии системы гемостаза тромб образуется только при необходимости, например при повреждении сосуда, после чего естественное усиление коагуляции купируется эндогенными антикоагулянтами. Спонтанное патологическое тромбообразование – тромбоз – связано с избыточной активацией системы гемостаза, причем артериальный тромбоз главным образом ассоциируется с повышением агрегации тромбоцитов, в меньшей степени – с нарушениями коагуляционного каскада.
Риск артериального тромбоза на фоне приема КОК зависит от двух характеристик эстрогенного компонента: доза эстрогена и его качественная характеристика. В большей степени изучены дозозависимые эффекты, а именно: переход с высокодозированных на низкодозированные препараты привел к существенному уменьшению тромботического потенциала КОК, который реализовался в снижении на 75% частоты венозных тромбозов. Тем не менее, полностью нивелировать риск тромбозов снижением дозы этинилэстрадиола не удалось. Относительный риск артериального тромбоза при использовании низкодозированных КОК (30–40 мкг этинилэстрадиола) в популяции женщин от 15 до 49 лет остается повышенным в 1,5–2 раза [13].
Этинилэстрадиол отличается по спектру оказываемых влияний от эстрадиола из-за разницы в сродстве к эстрогеновым рецепторам. Положительное влияние эстрадиола на сосудистую стенку, реализуемое через рецепторы типа β [5], в меньшей мере свойственно этинилэстрадиолу, чья способность связываться с этим типом рецепторов не доказана. Зато усиление синтеза протеинов печенью происходит в значительно большей степени при использовании этинилэстрадиола по сравнению с эстрадиолом [14]. Существенная разница в активности этинилэстрадиола и 17β-эстрадиола в отношении печеночного синтеза белков становится очевидной при сравнительной оценке влияния эстроген-содержащих препаратов на свертываемость крови.
Использование КОК, содержащих аналоги натурального эстрадиола, сопровождается меньшими изменениями гемостаза по сравнению с препаратами, в состав которых входит этинилэстрадиол. Так, прием комбинации 17β-эстрадиола и номегэстрола ацетата (Зоэли®) вызывает существенно меньшее по сравнению с этинилэстрадиол-содержащим КОК изменение уровней nAPC-r, фактора II, плазминогена, свободного протеина S и PAI-1. При этом уровни фрагмента протромбина 1+2 и антитромбина вообще не меняются, а уровень D-димера даже имеет тенденцию к снижению [15]. При сравнении комбинации номегэстрол/эстрадиол с низкодозированным препаратом, содержащим левоноргестрел и этинилэстрадиол, было подтверждено меньшее влияние КОК с аналогом натурального эстрадиола на параметры свертывания крови, липидного и углеводного обмена [16]. Более того, КОК с эстрадиолом выгодно отличался по влиянию на гемостаз, оцененному по маркерам коагуляции и фибринолиза, даже от микродозированного КОК, содержащего левоноргестрел и этинилэстрадиол [15], при том, что левоноргестрел-содержащие КОК традиционно считаются наиболее безопасными по воздействию на свертывание крови [17, 18].
В патогенезе ССЗ существенную роль играют воспалительный процесс и маркеры воспаления, такие как неспецифический С-реактивный белок – белок острой фазы, они отнесены к ценным прогностическим факторам риска [19] возникновения ССЗ. В клинических исследованиях повышение уровня С-реактивного белка было отмечено при использовании различных КОК, содержащих этинилэстрадиол [20–22]. Данный эффект является эстрогензависимым, поэтому сравнение препаратов, содержащих этинилэстрадиол и эстрадиол, по действию на этот маркер воспаления представляет большой интерес. Рост С-реактивного белка наблюдается при использовании обоих вариантов КОК, но прием комбинации левоноргестрел/этинилэстрадиол приводит к более существенному увеличению показателя. На повышенный риск возникновения ССЗ указывает уровень С-реактивного белка, достигший или превышающий 2 мг/л [23]. При использовании комбинации номегэстрол/эстрадиол (Зоэли®) отмечено незначительное увеличение концентрации протеина до 0,7 мг/л, тогда как комбинация левоноргестрел/ этинилэстрадиол дает рост С-реактивного белка до 1,70 мг/л, приближая его к пороговому значению риска [16].
Таким образом, использование КОК, в состав которых входит этинилэстрадиол, не сопровождаясь улучшением функции эндотелия и приводя к увеличению синтеза печеночных протеинов, в большей степени сопряжено с повышенным риском артериального тромбоза. Путь введения препарата (оральный, трансдермальный или вагинальный) не имеет значения [24]. Однако дополнительное снижение дозы этинилэстрадиола в ультрамикродозированном вагинальном гормональном контрацептиве (НоваРинг®) может иметь преимущества перед низко- и микродозированными КОК. Прямое сравнение тромботического потенциала этих видов противозачаточных средств не проводилось.
Вероятность тромботических осложнений обсуждается также с позиций качественных различий входящих в КОК прогестинов, хотя сама возможность влияния прогестагенного компонента на риск тромбозов вызывает много споров [25]. Претензии предъявлялись поочередно представителям III и IV поколения прогестинов [26, 27], но методологии, используемые в данных исследованиях, не вполне соответствовали задаче сравнительной оценки прогестинов [28, 29], поэтому не были приняты медицинским сообществом. С другой стороны, результаты постмаркетингового наблюдательного исследования (142 475 женщин/лет), в процессе которого проводился мониторинг исходов ССЗ среди пользователей КОК в Европе, дают возможность предположить, что риск тромботических осложнений, по крайней мере венозного тромбоза, не зависит от типа прогестина [30]. Тем не менее, вопрос о протромботическом влиянии прогестинов остается открытым. Низкий абсолютный риск тромботических осложнений у молодых женщин мешает сделать окончательные выводы о роли прогестинов в развитии тромбоза. Недостаточно изучены эффекты прогестинов в отношении сосудистой стенки, тогда как именно этот компонент привносит значительный вклад в формирование риска артериального тромбоза, и, по-видимому, качественные характеристики прогестинов заслуживают внимания с точки зрения вероятности развития ИМ и инсульта [31].
Накопленные на сегодняшний день данные позволяют утверждать, что аналоги эндогенного прогестерона (микронизированный прогестерон и дидрогестерон) не увеличивают склонность к тромбозам вне зависимости от дозы, пути введения и сочетанного с эстрогенами либо изолированного применения [32]. Это позволяет предположить, что структурная близость к молекуле прогестерона является залогом нейтральности прогестина в отношении сердечно-сосудистой системы.
Производные нортестостеронового ряда такой нейтральности не демонстрируют, хотя их эффекты далеко не всегда негативны. Например, левоноргестрел в дозе 30 мг незначительно снижает прокоагуляционную активность крови, но этот факт, часто упоминаемый в рассуждениях о риске венозного тромбоза, не имеет существенного значения в реализации артериального тромбоза, больше зависимого от агрегации тромбоцитов. С позиций риска ИМ и инсульта интерес представляет другое наблюдение, согласно которому длительное использование левоноргестрела в форме подкожного имплантата ассоциировано с увеличением количества тромбоцитов и повышением их агрегации на фоне усиления фибринолиза. Сходные незначительные изменения регистрируются у женщин, применяющих с целью контрацепции медроксипрогестерона ацетат (МПА). Использование имплантата, содержащего этоногестрел (Импланон®), сопровождается теми же тенденциями, но будучи менее андрогенным по сравнению с левоноргестрелом, этоногестрел в меньшей степени влияет на количественные значения суррогатных маркеров артериального тромботического риска. В клинической практике описанные эффекты учитываются только в группах высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. В целом, применение инъекционных прогестинов и имплантатов признано безопасным [33] и ограничивается (категория приемлемости 3) лишь при текущем тромбозе. Аналогично оценивается возможность применения оральных чисто прогестагенных контрацептивов (Чарозетта®).
Существенные изменения гемостаза, характеризующие высокую прокоагулянтную активность, сопряженную с увеличением частоты тромбоэмболических осложнений, возникают при использовании высоких доз МПА (1000 мг/сут.) и мегестрола ацетата (160 мг/сут.). Однако интерпретация этого факта сложна, поскольку высокие дозы прогестинов используются в онкологической практике, а наличие злокачественных новообразований само по себе ассоциировано с тромбофилическим статусом [34].
Возвращаясь к специфическим факторам риска артериального тромбоза, необходимо остановиться на особенностях воздействия прогестинов на сосудистую стенку, что традиционно рассматривается с позиций их андрогенной активности и метаболических эффектов. Экспериментальные данные позволяют предположить, что индивидуальные различия прогестинов оказываются значимыми в характере влияния на жировой обмен [35]. Хотя эстрогензависимые изменения метаболизма липидов весьма неоднозначны, суммарное действие эстрогенов, в т.ч. этинилэстрадиола, считается благоприятным, и прежде всего благодаря увеличению концентрации ЛПВП. Прогестагены с андрогенными свойствами могут противодействовать этому положительному эффекту, что нашло клиническое подтверждение в более высоком относительном риске церебральных сосудистых катастроф при использовании КОК, содержащих высокоандрогенные левоноргестрел или норгестимат, по сравнению с гестоден- и дезогестрелсодержащими препаратами [32]. Низкоандрогенные производные нортестостерона, в т.ч. дезогестрел/этоногестрел, демонстрируют меньшее влияние на липиды и, вероятно, меньший риск ИМ, хотя это предположение должно быть подтверждено эпидемиологическими исследованиями [9]. Натуральный прогестерон, его производные, структурно подобные прогестерону, и некоторые антиандрогенные прогестины сохраняют позитивное влияние эстрогенов на метаболизм жиров [36].
Изменения углеводного обмена на фоне применения гормональных контрацептивов связаны с субклиническими нарушениями, включая снижение толерантности к глюкозе и рост инсулинорезистентности [37]. Это повышает риск сахарного диабета 2-го типа и вслед за ним артериального тромбоза у предрасположенных лиц. Данные о влиянии эстрогенов на углеводный обмен крайне противоречивы [38–41], но ожидать от стероидных гормонов позитивного влияния на чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе было бы чрезмерным оптимизмом. Поэтому особое значение приобретает селективность прогестина, его способность связываться преимущественно с рецепторами прогестерона, дающая надежду на минимальные изменения углеводного обмена. Такую селективность демонстрирует номегэстрола ацетат, и его комбинация с эстрадиолом (Зоэли®) вызывает минимальные изменения уровня глюкозы и инсулина по сравнению с более существенными сдвигами этих показателей во время использования комбинации левоноргестрел/этинилэстрадиол [16].
В отношении функции эндотелия прогестины рассматриваются исключительно в связи со способностью нивелировать благоприятное действие эндогенного эстрадиола или его синтетического аналога на сосудистую стенку. С такой точки зрения неоспоримые преимущества имеют прогестины, лишенные андрогенной активности или имеющие антиандрогенную активность, структурно близкие к прогестерону. Прием дидрогестерона или микронизированного прогестерона на фоне эстрогенов не влияет или даже улучшает некоторые показатели эндотелиальной функции, моделируя уровень Е-селектина, РАI-1 и др. [42]. Аналогичный благоприятный эффект обнаружен у МПА, но наряду с ним введение этого прогестина ведет к усилению пролиферации интимы и риску артериосклероза. В сочетании с эстрогенами МПА снижает уровень фибриногена и одновременно существенно уменьшает уровень антитромби­на III, так что на примере данного прогестина можно иллюстрировать сложность интерпретации позитивных и негативных гормональных эффектов.
Даже среди так называемых «нейтральных» прогестинов, оказывающих минимальное влияние на параметры свертывания крови и метаболизм, обнаруживаются некоторые различия. Например, в отличие от комбинации 17β-эстрадиол + номегэстрола ацетат (Зоэли®) комбинация эстрадиола валерат + диеногест повышает уровень D-димера, хотя и существенно меньше, чем КОК, содержащий этинилэстрадиол и левоноргестрел [43]. Предполагается, что такой эффект связан не столько с разницей в суммарной цикловой дозе эстрадиола, сколько со структурными особенностями прогестинов [15].
Номегэстрола ацетат представляет собой прогестаген, по структуре подобный прогестерону, он не имеет эстрогенного, андрогенного, глюкокортикоидного и минералокортикоидного действия, однако проявляет антиэстрогенный эффект на слизистую оболочку матки и умеренный антиандрогенный эффект [44]. Благодаря селективному фармакологическому профилю номегэстрола его комбинация с низкой дозой 17β-эстрадиола может обеспечить оптимальный уровень контроля сердечно-сосудистых осложнений контрацепции [45].
Риски применения гормональной контрацепции не стоит переоценивать. У здоровой женщины изменения гормонального фона хотя и влияют на состояние свертывающей системы крови, особенно при беременности и во время периодов «гормональных перестроек», но не приводят к патологическим последствиям. Аналогично прием препаратов, содержащих половые гормоны, не приводит к выходящим за рамки нормы изменениям метаболизма и гемостаза. Осложнения возникают в ситуациях, отягощенных множественными факторами риска, к которым в отношении артериального тромбоза относятся ожирение, возраст, курение, артериальная гипертензия и мигрень (только для инсульта) [9–11]. Особое место в структуре тромботического риска занимает наследственная предрасположенность к гиперкоагуляции. Генетические тромбофилии и прием комбинированных гормональных препаратов взаимно потенцируют свое действие на свертывающую систему крови, что обусловливает значительное повышение риска любого вида тромбоза при их сочетании [33, 46]. В популяции с анамнестическими данными, свидетельствующими о высокой вероятности тромбофилических мутаций, перед назначением КОК целесообразно проведение обследования. Но, к счастью, частота генетических тромбофилий, ассоциированных с риском тромбоза на фоне приема гормональных препаратов, невелика, поэтому в рутинной практике ВОЗ не рекомендует дорогостоящее генетическое исследование [9, 10]. В остальных случаях опасность тромбоза возникает при наличии сочетанных факторов риска. Поэтому отказ от комбинированной контрацепции обоснован у курящих женщин старше 35 лет, у женщин с артериальной гипертензией, ИБС, мигренью с аурой или сочетанием нескольких факторов сердечно-сосудистого риска, включая ожирение. Комбинированные контрацептивы, содержащие эстрадиол, вероятно, обладают лучшим профилем безопасности по сравнению к КОК, содержащими этинилэстрадиол, но, пока клинические данные еще не накоплены, в отношении всех комбинированных гормональных контрацептивов действуют одинаковые критерии приемлемости. При выборе метода гормональной контрацепции женщинам группы высокого риска тромботических осложнений на сегодняшний день следует отдать предпочтение чисто прогестиновым средствам.

Литература
1. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М.–Тверь: ООО «Издательство Триада», 2005. С. 44–64.
2. Суханова Г.А., Рудакова В.Е., Васильев С.А. Профилактика тромбоэмболических осложнений у лиц среднего и пожилого возраста // Клин. геронтология. 2007. № 4. С. 10–15.
3. Akaza I., Yoshimoto T., Tsuchia T., Hirata Y. Endothelial disfunction associated with hypercortisolism is reversible in Cushing`s syndrome // Endocr. J. 2009.
4. Alessi M.C., Juhan-Vague I. Metabolic syndrome, hemostasis and thrombosis // Thromb. Haemost. 2008. Vol. 99(6). P. 995–1000.
5. Lentz: Comprehensive Gynecology, 6th ed. Mosby, 2012. P. 225–226.
6. Patel S.M., Ratcliffe S.J., Reilly M.P. et al. Higher serum testosterone concentration in older women is associated with insulin resistance, metabolic syndrome, and cardiovascular disease // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94 (12). P. 4776–4784.
7. Souverein P.C., Berard A., Van Staa T.P. Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population based case-control study // Heart. 2004. Vol. 90. P. 859–865.
8. Struthers A.D., MacDonald T.M. Review of aldosterone- and angiotensin II-induced target organ damage and prevention // Cardiovasc. Res. 2004. Vol. 61. P. 663–670.
9. Martin K.A., Douglas P.S. Risk and side effects associated with estrogen-progestin contraceptives. Up to Date 2009 Jun [online] [access 2009 Sep]. Licensed subscription available from URL http://www.utdol.com
10. World Health Organization. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 4th edition. Geneva: WHO 2009. http://www.who.int/reproductive-health/publications/mec/family_planning/9789241563888/en/indexhtml
11. Katzung B.G., ed. Basic & Clinical Pharmacology. New York: Lange medical books. McGraw-Hill, 2004. P. 672–679.
12. Chan W.-S., Ray J., Wai E.K. et al. Risk of stroke in women exposed to low-dose oral contraceptives // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. P. 741–747.
13. Lidegaard L., Kkegaard E., Jensen A. et al. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. P. 2257–2266.
14. Parke S., Nahum G., Mellinger U., Junge W. Metabolic effects of a new four-phasic oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 111(4 Suppl.). P. 12S–13S.
15. Gaussem P., Alhenc-Gelas M., Thomas J.-L. et al. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nnomegestrol acetate/17β-estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol // J. Thromb. Haemost. 2011. Vol. 105(3). P. 560–567.
16. Ȧgren U.M., Anttila M., Mäenpää-Liukko K. et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2011. Vol. 16. P. 444–457.
17. Oral Contraceptive and Hemostasis Study Group. The effects of seven monophasic oral contraceptive regimens on hemostatic variables: Conclusions from a large randomized multicenter study // Contraception. 2003. Vol. 67. P. 173–185.
18. Kluft C., Endrikat J., Mulder S.M. et al. A prospective study on the effects on hemostasis of two oral contraceptives containing drospirenone in combination with either 30 or 20 microg ethinyl estradiol and a reference containing desogestrel and 30 microg ethinyl estradiol // Contraception. 2006. Vol. 73. P. 336–343.
19. Cushman M., Arnold A.M., Psaty B.M. et al. C-reactive protein and the 10-year incidence of coronary heart disease in older men and women: The cardiovascular health study // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 25–31.
20. van Rooijen M., Hansson L.O., Frostegård J. et al. Treatment with combined oral contraceptives induces a rise in serum C-reactive protein in the absence of a general inflamatory response // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4. P. 77–82.
21. White T., özel B., Jain J.K., Stanczyk F.Z. Effects of transdermal and oral contraceptives on estrogen-sensitive hepatic proteins // Contraception. 2006. Vol. 74. P. 293–296.
22.  Johnson J.V., Lowell J., Badger G.J. et al. Effects of oral and transdermal hormonal contraception on vascular risk markers: A randomized controlled trial // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 111. P. 278–284.
23. Ridker P.M., MacFadyen J.G., Fonseca F.A. et al. Number needed to treat with rosuvastatin to prevent first cardiovascular events and death among men and women with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: Justifi cation for the use of statins in prevention: An intervention trial evaluating rosuvastatin (JUPITER) // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2009. Vol. 2. P. 616–623.
24. Sitruk-Ware R., Plu-Bureau G., Menard J. et al. Effects of oral and transvaginal ethinyl estradiol on hemostatic factors and hepatic proteins in a randomized, crossover study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92(6). P. 566–570.
25. Szarewski A., Mansour D., Shulman L.P. 50 years of ‘The Pill’: Celebrating a golden anniversary // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2010. Vol. 36. P. 231–238.
26. Lidegaardø., Lokkegaard E., Svendsen A.L., Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: National follow-up study // BMJ. 2009. Vol. 339. P. b2890.
27. van Hylckama Vlieg A., Helmerhorst F.M., Vandenbroucke J.P. et al . The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: Results of the MEGA case-control study // BMJ. 2009. Vol. 339. P. b2921.
28. Reid R.L., Westhoff C., Mansour D. et al. Oral contraceptives and venous thromboembolism consensus opinion from an international workshop held in Berlin, Germany in December 2009 // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2010. Vol. 36. P. 117–122.
29. Shapiro S., Dinger J. Risk of venous thromboembolism among users of oral contraceptives: A review of two recently published studies // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2010. Vol. 36. P. 33–38.
30. Dinger J.C., Heinemann L.A., Kuhl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: Final results from the European active surveillance study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation // Contraception. 2007. Vol. 75. P. 344–354.
31. Baillargeon J.P., McClish D.K., Essah P.A., Nestler J.E. Association between the current use of low-dose oral contraceptives and cardiovascular arterial disease: A meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 3863–3870.
32. Schindler AE. Differential effects of progestins on hemostasis // Maturitas. 2003. Vol. 46(1). P. 31–37.
33. Rosendaal F.R., Van Hylckama Vlieg A., Tanis B.C., Helmerhorst F.M. Estrogens, progestogens and trombosis // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1(7). P. 1371–1380.
34. Макацария А.Д., Воробьев А.В., Чабров А.М. Вопросы патогенеза тромбофилии у онкогинекологических больных. Материалы ΙV Российского Форума «Мать и дитя», 2004. С. 409–411.
35. Godsland I.F. Biology: Risk factor modifi cation by OCs and HRT lipids and lipoproteins // Maturitas. 2004. Vol. 47. P. 299–303.
36. Sitruk-Ware R. Pharmacology of different progestogens: The special case of drospirenone // Climacteric. 2005. Vol. 8 (Suppl. 3). P. 4–12.
37. Lopez L.M., Grimes D.A., Schulz K.F. Steroidal contraceptives: Effect on carbohydrate metabolism in women without diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. 2009: CD006133.
38. Howard B.V., Hsia J., Ouyang P. et al. Postmenopausal hormone therapy is associated with atherosclerosis progression in women with abnormal glucose tolerance // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 201–206.
39. Os I., Os A., Abdelnoor M. et al. Insulin sensitivity in women with coronary heart disease during hormone replacement therapy // J. Womens Health (Larchmt). 2005. Vol. 14. P. 137–145.
40. Bonds D.E., Lasser N., Qi L. et al. The effect of conjugated equine oestrogen on diabetes incidence: The women’s health initiative randomised trial // Diabetol. 2006. Vol. 49. P. 459–468.
41. Shadoan M.K., Kavanagh K., Zhang L. et al. Addition of medroxyprogesterone acetate to conjugated equine estrogens results in insulin resistance in adipose tissue. Metabolism 2007; 56: 830—837.
42. Rosano G.M.C., Vitale C., Silvestri A., Fini M. Metabolic and vascular effect of progestins in postmenopausal women: implications for cardioprotection // Maturitas. Vol. 2003; 46(S1): P. 17—29.
43. Klipping C, Junge W, Mellinger U. Haemostatic effects of a novel four-phasic combined oral contraceptive containing estradiol valerat and dienogest // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2008; Vol. 13: P. 96—97.
44. Lello S. Nomegestrol acetate: Pharmacology, safety profile and therapeutic efficacy. Drugs 2010; 70: 541–559.
45. Sitruk-Ware R. New progestоgens for contraceptive use // Hum. Reprod. Update. 2006; Vol. 12: P. 169–178.
46. Макацария АД, Саидова РА. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния. М.: Триада-Х, 2004. 240 с.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak