Коррекция изменений в системе гемостаза у беременных с наследственными нарушениями соединительной ткани с использованием витаминно-минеральных комплексов

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 09.09.2014 стр. 1406
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Кудинова Е.Г. Коррекция изменений в системе гемостаза у беременных с наследственными нарушениями соединительной ткани с использованием витаминно-минеральных комплексов // РМЖ. 2014. №19. С. 1406

Применение витаминно-минеральных комплексов при беременности для восполнения дефицита макро- и микронутриентов способствует благоприятному ее исходу, в т. ч. за счет коррекции изменений в системе гемостаза. Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) характеризуются изменениями синтеза или распада белков экстрацеллюлярного матрикса (коллаген различных типов, фибриллин, тенаскин), рецепторов ростовых факторов, матричных металлопротеиназ и мутациями в генах, ответственных за перечисленные процессы, и встречаются среди женского населения с частотой от 17 до 80% [1–5]. Соматоформная вегетативная дисфункция, пролапс митрального клапана, астенический тип телосложения, сколиоз, миопия, астигматизм, висцероптоз, расстройства менструаций с момента менархе характеризуются не только повышенной кровоточивостью, но и тромботическими изменениями в системе гемостаза. Аномальное развитие коллагеновых структур, характерное для неполноценности сосудистой стенки, связочного аппарата, клапанов и хорд сердца, кожи, скелета в сочетании с геморрагическими проявлениями в системе гемостаза наряду с высокой частотой тромбозов различной локализации [6, 7] нередко имеет стертую картину, что рассматривается как смешанный вариант ННСТ и влияет на течение беременности.

Генерализованное уменьшение содержания коллагена в тканях при ННСТ у беременных нередко ассоциируется с неполноценностью сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, ослаблением агрегации тромбоцитов и нарушением реакции высвобождения, адгезии тромбоцитов, ретракции сгустка [8, 9], коагуляционного гемостаза, характеризующегося количественным снижением факторов свертывания крови (VIII, IX) [10,11]. Сочетание ННСТ с геморрагическим синдромом проявляется рецидивирующими или массивными кровотечениями в 60% случаев, изменения гемостаза при этом характеризуются не только патологией стенок кровеносных сосудов – телеангиэктазиями – и дисфункцией тромбоцитов и дефицитом фактора Виллебранда, но и нарушениями конечного этапа свертывания крови, чаще всего обусловленного замедлением самосборки фибрин-мономеров, либо комбинированными видами этих патологических сдвигов [12]. Указанные изменения ухудшают качество жизни пациенток с ННСТ [13–15].

Эндотелиально-гемостазиологические взаимодействия нарушаются при ННСТ и наличии генетических дефектов свертывания коагуляционного звена гемостаза и/или системы фибринолиза [16]. Клинически такие состояния проявляются тромбозами различной локализации, мигренью, ишемическими атаками на фоне аневризм, аномалий хода сосудов, нередко в сочетании со стенозами. Взаимоотношения внеклеточного матрикса, микроокружения сосудов играют важную роль в сдерживании или усилении коагуляционного потенциала крови. З.С. Баркаган, 2000, А.П. Момот, 2003, Г.А. Суханова, 2004, Г.В. Сердюк, 2004, А.Н. Мамаев, 2004 наряду с ангиодисплазиями описали гиперагрегационный синдром, резистентность Vа-фактора к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, антифосфолипидный синдром, а также комбинированные нарушения в системе гемостаза, встречающиеся у пациенток с ННСТ. При этом, выявляемое носительство мутаций и полиморфизмов в генах коагуляционного каскада (фибриноген, протромбин, фактор Лейдена, IX, VII, VIII, XI, XII факторов) и фибринолиза (ингибитор активатора плазминогена, белок С (инактиватор коагуляционных факторов Va и VIIIa), ингибитор плазменных факторов свертывания крови (антитромбин III)) обусловливают склонность как к формированию тромбозов, так и к неудачам беременности: невынашиванию, плацентарной недостаточности, преждевременной отслойке плаценты, эклампсии и внутриутробной гибели плода [16, 17].

Формирование репродуктивных нарушений у пациенток с ННСТ рассматривается как длительное влияние несбалансированности функционирования эндотелия и экстрацеллюлярного матрикса. Напряжение адаптационных механизмов и активизация обменных процессов в организме: период полового созревания, беременность, операции могут стать провоцирующими факторами геморрагических или тромботических проявлений при ННСТ. Предрасположенность к тромбозу вследствие дефектов в свертывающей или противосвертывающей системе у пациенток с ННСТ реализуется нарушением кровообращения в системе мать-плацента-плод и, таким образом, повышением риска указанных осложнений беременности [18, 19].

Тромбогеморрагический синдром при беременности у пациенток с ННСТ характеризуется рассеянным внутрисосудистым свертыванием крови с образованием в ней множества микросгустков фибрина и агрегатов клеток крови (тромбоцитов, эритроцитов), блокирующих микроциркуляцию в жизненно важных органах, функционально-дистрофическими изменениями и выраженной кровоточивостью с активацией и истощением плазменных ферментных систем (свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой) и тромбоцитарного гемостаза (тромбоцитопения потребления). При плацентарной недостаточности патологические изменения в фето- и маточно-плацентарном комплексах отражают не только изменения в строении сосудистой сети матки, но и ферментативную недостаточность децидуальной ткани, которая сопровождается тромботическими изменениями в сосудистом русле плаценты, в decidua basalis, ускорением созревания ворсин, формированием субхориальной гематомы, изначально связанной с сосудистой патологией матки [20–22, 26, 27].

Однако сдвиги гемостатического потенциала крови у пациенток с ННСТ возникают также из-за дисбаланса макро- и микроэлементов, недостаточного содержания эссенциальных металлов [23–25, 28, 29]. Цинк образует с магнием фосфатные группы и входит в состав щелочной фосфатазы (ЩФ), способствуя синтезу коллагена 1-го типа, составляющего структурный коллаген каркаса плаценты. Отклонения кальций-фосфорного метаболизма могут сказаться на состоянии фетоплацентарного комплекса. Перфузионные нарушения в плаценте возникают в результате генерализованной вазоконстрикции из-за нарушенного соотношения внеклеточно-интраклеточного кальция-магния, т. к. кальций входит в структуру прокоагуляционных белков, при недостаточности его содержания в плазме крови наблюдаются признаки гипокоагуляции. В присутствии кальция происходит каскад гемостазиологических реакций. Активация VII фактора, участвующего в каскаде коагуляционного гемостаза, происходит под влиянием Xа-фактора в комплексе с тканевым фактором и ионами Ca2+. При образовании сгустка нерастворимого фибрина активация фактора XIII осуществляется тромбином (фактором IIа) в присутствии ионов Cа2+. Кроме того, в присутствии Cа2+ коагуляционный компонент фактора VIII С ускоряет активацию фактора IX.

Ионы магния входят в состав основного вещества соединительной ткани и участвуют в регуляции ее метаболизма, активируют ферменты окислительного фосфорилирования в митохондриях, ЩФ, участвующую в синтезе коллагена 1-го типа, РНК и ДНК-полимеразы. В условиях магниевой недостаточности [30, 31] способность фибробластов продуцировать коллаген нарушается. Магний замещает кальций в структурах прокоагуляционных белков, снижая их активность, и оказывает антикоагулянтный эффект, уменьшает агрегацию тромбоцитов через ускорение протеолиза фактора фон Виллебранда, приводя к гипокоагуляции, снижает уровень тромбоксана А2, тем самым уменьшается поверхность тромба. Кроме того, ион магния необходим для нормальной работы витаминов группы В, т. к. служит кофактором при образовании тиаминпирофосфата, который должен накопиться в организме, прежде чем начнется реализация эффекта витаминов группы В [32–34]. Витамины В6 (пиридоксин), В9 (фолиевая кислота) и В12 (цианокобаламин), являясь синергистами, способствуют процессам метилирования ДНК, участвующим в обезвреживании гомоцистеина, а также важны для роста клеток. Отклонения в процессе метаболизма метионина при недостаточном содержании магния приводят к накоплению гомоцистеина [9], что в конечном итоге реализуется эндотелиальной дисфункцией и возникновением типичных осложнений беременности: преэклампсия, плацентарная недостаточность.

Поиск новых путей и подходов для пациенток с ННСТ во время беременности наиболее оправдан. Известно, что применение антикоагулянтной терапии у них во время беременности ограничено в связи с риском геморрагических осложнений вследствие изменений в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза и высокой частоты ангиопатий. Учитывая риск геморрагических проявлений у пациенток с ННСТ, при начальных проявлениях активации тромбоцитарного звена гемостаза предпочтительнее использовать с целью снижения агрегационной активности тромбоцитов препараты магния, а у пациенток с дефицитом ферментов фолатного цикла – коррекцию нарушений метионина препаратами, содержащими фолиевую кислоту в сочетании с витаминами группы В, выступающими в роли кофакторов реализации обезвреживания повышенных значений гомоцистеина. Признаки гипокоагуляции на фоне сниженных значений кальция являются показанием для его восполнения, а исходный дефицит цинка и железа на фоне коррекции обеспечит нормализацию процессов коллагенообразования и кроветворения в организме беременной.

Современные витаминно-минеральные комплексы включают в себя различные комбинации микро- и макроэлементов для коррекции их дефицита. Производимые компанией «Витабиотикс» препараты Прегнакеа® (табл. 1) и Остеокеа® (табл. 2, 3) могут быть использованы у беременных с ННСТ для коррекции нарушений в системе гемостаза. При выявлении признаков активации или угнетения свертывания крови и фибринолиза и дефиците микро- и макроэлементов плазмы крови включение в комплексную терапию указанных состояний витаминно-минеральных комплексов необходимо для обеспечения благополучного исхода беременности.
Целью исследования явилось изучение сдвигов в системе гемостаза и дефицита микро- и макроэлементов у беременных с ННСТ.
Материалы и методы исследования: все пациентки дали информированное согласие на обследование и лечение. Сформированы 4 группы: 1-я группа – 351 беременная с ННСТ и расстройствами менструаций (РМ) в анамнезе, 2-я группа –194 беременные с ННСТ и без РМ, 3-я группа – 289 беременных без ННСТ и без РМ, 4-я группа – беременные без ННСТ и с РМ. Критерии включения: признаки ННСТ, возраст 18–24 года. Добровольное информированное согласие.
Критерии исключения: аномалии развития репродуктивных органов, врожденные гемофилии, дифференцированные формы ННСТ.

Методы исследования
Клинический анализ крови, времени свертывания и кровотечения с интерпретацией результатов, количество и качество тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов и других форменных элементов проводились с использованием автоматического гематологического анализатора. Исследование плазмы крови – для определения уровней: кальция, магния, ЩФ, железа, трансферрина, ферритина, В12, фолиевой кислоты. Исследование гемостаза проводилось во время беременности в I, II, III триместре и включало: определение маркеров тромбинемии по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в тесте с орто-фенантролином. Определение времени самосборки фибрин-мономеров для распознавания нарушений на конечном этапе свертывания, исследование системы фибринолиза, определение нарушений обмена метионина по уровню гомоцистеина в плазме крови проводилось с помощью метода иммуноферментного анализа по стандартным методикам, измерение эндогенного тромбинового потенциала – с помощью теста генерации тромбина с использованием флюориметра Fluoroskan Ascent ThermoFisher SCIENTIFIC (Финляндия) с программным обеспечением Thrombinoscope 3.0.0.26. Учитывались следующие показатели: ETP (эндогенный тромбиновый потенциал, нмоль × мин) – рассчитывающий площадь под кривой генерации тромбина, учитывающей особенности инактивации этого фермента, Peak thrombin, нмоль/л (пиковая концентрация тромбина, нмоль/л) – максимальная концентрация тромбина в единицу времени. Исследование плазменно-коагуляционного гемостаза проведено на автоматическом коагулометре Sysmex CA-1500 с использованием набора реагентов фирмы Siemens (Германия). Исследование параметров системы гемостаза проводилось с использованием скрининговых коагуляционных тестов (активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время, фибриноген, тромбиновое время), исследование агрегационной функции тромбоцитов – с применением индукторов АДФ (2 мкМ, 0,1мкМ), коллагена, адреналина – на агрегометре Chronolog 490-4D (США). Исследование активности фактора VIII, фактора Виллебранда, XIII-фибринстабилизирующего фактора, скрининг нарушений в системе протеина С, определение количества D-димеров – иммуноферментными методами. Исследование уровня плазминогена и активности антитромбина III – амидолитически. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета компьютерных программ Statisticа 6.1.

Результаты исследования
Средний возраст обследованных женщин составил 22,93±3,86 года в 1-й группе, 22,33±2,15 года – во 2-й группе и 22,54±3,52 и 21,44±3,16 года – в 3-й и 4-й группе соответственно и достоверно не различался между ними. Число первобеременных и повторнобеременных было идентичным.
Молодые женщины с ННСТ в 1-й и 2-й группе перед анализируемой беременностью имели в анамнезе репродуктивные потери, которые были представлены в большей мере самопроизвольными абортами и неразвивающейся беременностью (15,1 и 11,5%), в 4 группе – 8,3%, а у пациенток без ННСТ и РМ таковые отсутствовали (p<0,0001). В ходе изучения особенностей системы гемостаза выявлено, что эпизоды кровотечений во время беременности оказались сопряжены у пациенток с ННСТ с плоскостопием, нефроптозом и пролабированием клапанов сердца, телеангиэктазиями. У пациенток с ННСТ наблюдались носовые (4,4%), десневые (3,1%) кровотечения и спонтанная синячковость (8,3%), кровотечения при оперативных вмешательствах (2,6%) и порезах (2,6%). Пациентки с ННСТ и РМ имели статистически чаще (p<0,001) признаки угрозы прерывания беременности по сравнению с пациентками с РМПП, но без признаков дисплазии (рис. 1).

Известно, что система гемостаза представляет собой сбалансированный процесс механизмов коагуляции и фибринолиза, и на любом из этапов, включающих каскад гемокоагуляционных реакций, возможны срывы и проявления дезадаптации системы свертывания и противосвертывающих механизмов. Важную роль в формировании состояния тромботической готовности у них имеет избыточная генерация тромбина [34–36]. В ходе анализа показателей системы гемостаза у пациенток в группах сравнения были выявлены статистически значимые различия во II и III триместре беременности.
Появление D-димера – маркера активации фибринолиза, образующегося при лизисе нерастворимого (стабилизированного) фибрина, наблюдалось в 80,3% случаев у беременных 1-й группы, 50,2% беременных 2–й группы и гораздо реже у беременных 3-й и 4-й группы соответственно (10,0% и 10,0%). Угнетение XIIа-калликреин-зависимого фибринолиза в 46,6% и гиперпродукция VIII фактора составили 5% в 1-й группе, 6,7% и 2,2% – во 2-й группе, в 3-й и 4-й группах не выявлены. Укорочение показателей внешнего и внутреннего путей свертывания отмечено в группе пациенток с ННСТ (табл. 4). На начальных сроках беременности у пациенток с ННСТ уровень [37,38] эндогенного тромбинового потенциала – показателя генерации и инактивации тромбина, оказался выше (1949,8±481,02 нмоль х мин) в 1,3 раза по сравнению с пациентками (1468,2±379,6 нмоль х мин) без ННСТ (p<0,02). На поздних сроках беременности данный показатель составил у них 1581,0±568,5 нмоль х мин, что в 1,4 раза меньше значения (p<0,01) в сравнении с пациентками без ННС (2277,83±426,8). Известно, что при тромбинемии и активации свертывания крови происходит расслоение фибриногенового пула в плазме крови с появлением фракции высокомолекулярных производных фибриногена – растворимых РФМК. В наших наблюдениях в плазме каждой третьей беременной с ННСТ определялся повышенный уровень РФМК в сравнении с пациентками без признаков ННСТ (рис. 2).
Депрессия физиологических антикоагулянтов привела [39] к блокаде микроциркуляции и отложению тромбоцитарно-фибриновых депозитов в тканях и органах, в т. ч. и в плаценте, у беременных с ННСТ за счет депрессии выработки плазменного антитромбина III, являющегося плазменным кофактором гепарина (рис. 3).

Известно, что для реализации внешнего и внутреннего пути свертывания крови необходимы ионы кальция, магния, цинка, при недостаточном их содержании отмечаются процессы активации гемостаза в кровеносном русле. Авторами О.А. Громовой, И.Ю. Торшиным (2009) показано, что при ННСТ отмечается недостаточное содержание в крови микронутриентов: кальция (Ca), магния (Mg), цинка (Zn). В ходе исследования установлено, что дефицит некоторых микронутриентов, участвующих в каскаде гемостазиологических реакций (рис. 4), способствовал переходу из протромбогенного в тромбогенное состояние и был обнаружен в наибольшей мере (p<0,0001) у беременных с ННСТ.

Уровень магния в плазме крови у пациенток с ННСТ в 1-й и 2-й группе составил 0,72±0,07 ммоль/л и 0,78±0,05 ммоль/л соответственно и оказался ниже нормативных в сравнении с пациентками без ННСТ (0,82±0,05 ммоль/л и 0,81±0,04 ммоль/л). Магниевый дефицит уже в I триместре беременности (p<0,05) выявлен у пациенток 1-й и 2–й группы в 61,5% и 45,5%, в 3–й группе – лишь в 16,6% случаев, в 4-й группе отсутствовал.
При исследовании уровня кальция отмечено, что каждая четвертая пациентка с ННСТ имела гипокальциемию с начальных сроков беременности. Наименьшие значения (M±m) кальция составили в 1-й группе 2,28±0,09 ммоль/л, тогда как во 2-й, 3-й, 4-й группах (p<0,05) оказались выше (2,35±0,17, 2,30±0,07, 2,34±0,11 ммоль/л) соответственно. Магниево-кальциевое соотношение оказалось наименьшим (p<0,01) у пациенток с ННСТ в 1-й и 2-й группе (0,30 и 0,32) по сравнению с 3-й и 4-й группой (0,35 и 0,36 соответственно). Снижение уровня ЩФ, в состав которой входят ионы цинка, наблюдалось у каждой пятой пациентки с ННСТ. Различия в концентрации гомоцистеина – одного из важнейших факторов, способствующих повышению тромбогенности эндотелия и возникновению спонтанных абортов, нарушению фетоплацентарного кровообращения, преэклампсии, внутриутробной задержке развития и гипоксии плода вследствие гомоцистеин-опосредованного окислительного стресса с образованием большого количества кислородсодержащих радикалов, повреждающих эндотелий, привело к снижению тромборезистентности сосудистой стенки, усилению агрегации тромбоцитов и развитию тромбоваскулярной патологии у беременных с ННСТ [40, 41].

Количество пациенток с гипергомоцистеинемией более чем в 2 раза было выше (p<0,01) в 1-й и 2-й группах (42,9% и 46,2%) по сравнению с 3-й и 4-й группой (20,0% и 14,3%). Значения гомоцистеина (M±m) оказались в 1,5 раза выше (10,646±6,437 и 10,201±9,291 мкмоль/л) в сравнении с беременными 3-й и 4-й группы (7,060±5,944 и 7,457±4,540 мкмоль/л) соответственно уже с I триместра беременности (рис. 5).
Прогрессирование несостоятельности кроветворной системы во время беременности наблюдалось чаще в 1-й группе женщин с ННСТ и РМПП. Во время беременности каждая третья пациентка этой группы имела железодефицитную анемию легкой степени тяжести и каждая шестая – средней. В этой же группе преобладали железодефицитные анемии средней и тяжелой степени.
Таким образом, дефицит микро- и макроэлементов у беременных с ННСТ способствует усугублению гемокоагуляционного каскада и нарушению маточно-плацентарного кровотока. Лабораторное исследование позволяет доказательно применять витаминно-минеральные комплексы Прегнакеа и Остеокеа, что способствует нормализации параметров гемостаза и благоприятному течению беременности.








Литература
1. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии: клиника, диагностика, лечение, диспансеризация. СПб: Невский диалект, 2000. 270 с.
2. Смирнова М.Ю., Строев Ю.И., Ниаури Д.А., Шлыкова В.А. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани и их значение в акушерско-гинекологической практике // Вестник СПб университета. 2006. Сер.11. Вып. 4. С. 95–104.
3. www.cardiosite.info/articles/article.aspx?articleid=6217 Р.Г. Оганов. Проект рекомендаций по наследственным нарушениям соединительной ткани.
4. Викторова И.А. Методология курации пациентов с дисплазией соединительной ткани семейным врачом в аспекте профилактики ранней и внезапной смерти: дис….д-ра мед. наук. Омск, 2004. 432 с.
5. Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани. Российские национальные рекомендации. М., 2009. 66 с.
6. Шабалов Н.П., Арсентьев В.Г., Суворова А.В., Пшеничная К.И. Клинические и патогенетические аспекты нарушений в системе гемостаза при дисплазиях соединительной ткани у детей // Педиатрия. 2009. № 4. С.134–140.
7. Суханова Г.А., Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Тромботические мезенхимальные дисплазии и их связь с другими тромбофилиями // Гематол. и трансфузиол. 2003. № 6. С.13–14.
8. Сухих Г.Т., Кесова М.И., Кан Н.Е. и др. Беременность, роды и послеродовый период у женщин после операций на матке при недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани // Акушерство и гинекология. 2010. № 2. С. 26–29.
9. Момот А.П. Патология гемостаза. СПб: ФормаТ, 2006. 209 с.
10. Юдаева Л.С., Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения во время беременности и родов у больных с врожденными заболеваниями соединительной ткани // РМЖ. 2006. Спецвып. С. 11–17.
11. Watson S.P., Lowe G.C., Lordkipanidzй M., Morgan N.V. GAPP consortium. Genotyping and phenotyping of platelet function disorders // J. Thromb. Haemost. 2013. Vol. 11 (Suppl. 1). P. 351–363.
12. Castaman G. Changes of von Willebrand Factor during Pregnancy in Women with and without von Willebrand Disease // Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2013. Vol. 5(1). P.e2013052.
13. Liu D., Chen Z., Xue Y. et al. The significance of bone marrow cell morphology and its correlation with cytogenetic features in the diagnosis of MDS-RA patients // Leuk. Res. 2009. Vol. 33(8). P. 1029–1038.
14. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. 527 с.
15. Leung L.L.K. Perioperative evaluation of bleeding diathesis. // Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2006. P. 457–461.
16. Краснопольский В.И., Новикова С.В., Савельев С.В. Определение роли коллагена в формировании плацентарной недостаточности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. № 5. С. 17–23.
17. Кузьмин В.Н. Фетоплацентарная недостаточность: проблема современного акушерства // Лечащий врач. 2011. № 3. С. 2–7.
18. Смольнова Т.Ю., Буянова С.Н., Савельев С.В. Фенотипический симптомокомплекс дисплазии соединительной ткани у женщин // Клиническая медицина. 2003. № 8. С. 42–47.
19. Юдаева Л.С., Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения во время беременности и родов у больных с врожденными заболеваниями соединительной ткани // РМЖ. 2006. Спецвып. С. 11–17.
20. Lyall F. Mechanisms regulating cytotrophoblast invasion in normal pregnancy and pre-eclampsia // Australian and New Zealand Journ. of Obstetrics and Gyn. 2006. Vol. 46, I. 4. P. 266–273.
21. Robinson J.S., Seamark R.F., Owens J.A. Placental Function // Australian and New Zealand Journ. of Obstetrics and Gyn. 1994. Vol. 34, I. 3. P. 240–246.
22. More Parveen Z., Tongson-Ignacio J., Fraser C. et al. Placental mesenchymal dysplasia // Arch. Pathol. Lab. Med. 2007. Vol. 131(1). P. 131–137.
23. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. М.: РУДН, 2002. 165 с.
24. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Абдурахманова О.Г. Оксигенотерапия в ранние сроки беременности // РМЖ. 2003. № 1620.
25. Stevens D.U., Al-Nasiry, Bulten J. et al. Decidual vasculopathy in preeclampsia: Lesion characteristics relate to dease severity end perinatal outcoum // Placenta. 2013. Jul 1. S.0143–4004 (13)00249-X. 10. 1016.
26. Керимкулова Н.В., Торшин И.Ю., Громова О.А. и др. Систематический анализ молекулярно-физиологических эффектов синергидного воздействия железа, марганца и меди при дисплазии соединительной ткани // Гинекология. 2012. № 6. С. 51–58.
27. Шилов А.М., Мельник М.В., Свиридова А.Ю. Дисплазия соединительной ткани и дефицит магния // Фарматека. 2010. № 20. С. 35–38.
28. Краснопольский В.И., Новикова С.В., Савельев С.В. и др. Определение роли коллагена в формировании плацентарной недостаточности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. № 5. С. 17–23.
29. Мартынов А.И., Акатова Е.В., Николин О.П. Результаты длительной терапии оротатом магния у пациентов с пролапсом митрального клапана // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. № 3. С. 30–35.
30. Фокс В. Магнерот в лечении дисплазии соединительной ткани // Новая аптека. 2011. № 3. С. 60–61.
31. Ходжаева З.С., Гурбанова С.Р. Клинико-патогенетическое обоснование применения препаратов магния у беременных с истмико-цервикальной недостаточностью и недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Акушерство и гинекология. 2011. № 3. С. 57–63.
32. Мартынов А.И., Акатова Е.В. Результаты пятнадцатилетнего применения магнерота у больных с пролапсом митрального клапана // Фарматека. 2011. № 14. С. 66–71.
33. Громова О.А., Торшин И.Ю., Егорова Е.Ю. Механизмы воздействия магния и пиридоксина на структуру и свойства соединительной ткани как основание для магнезиальной терапии дисплазий соединительной ткани // Лечащий врач. 2010. № 8. С. 71–76.
34. Yilmaz H., ÜÜnlü̈cercy, Gürdöl F. et al. Association of pre-eclampsia with hyperhomocysteinaemia and methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T polymorphism in a Turkish population. // Australian and New Zealand Journ. of Obstetrics and Gyn. 2004. Vol. 44, I. 5. P. 423–427.
35. Gerotziafas G.T., Zervas K., Arzoglou P. On the mechanism of action of recombinant activated factor VII administered to patients with severe thrombocytopenia and life-threatening haemorrhage: focus on prothrombin activation // Brit. J. Haematol. 2002. Vol. 117. P. 705–708.
36. Наместников Ю.А. Тест генерации тромбина – интегральный показатель состояния системы свертывания крови // Гематология и трансфузиология. 2010. № 2. С. 32–39.
37. Butenas S., Dee J.D., Mann K.G. The function of factor XI in tissue factor-initiated thrombin generation // J. Thrombosis and Haemostasis. 2003. Vol. 1. P. 2103–2111.
38. Welters I., Menges T., Ballesteros M. et al. Thrombin Generation and Activation of the Thrombomodulin Protein C System in Open Heart Surgery Depend on the Underlying Cardiac Disease - New insights on the role of fibrinogen as a cardiovascular risk factor // Thrombosis Research. 1998. Vol. 92. P. 1–9.
39. Cvirn G., Gallistl S., Muntean W. Effects of Antithrombin and Protein C on Thrombin Generation in Newborn and Adult Plasma - Its assessment via the endogenous thrombin potential // Thrombosis Research. 1999. Vol. 93. 4 (15). P. 183–190.
40. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз // Тромбоз, гемостаз, реология. 2000. (4). С. 26–29.
41. Момот А.П. Современные методы распознавания тромботической готовности. Барнаул, 2011. 137с.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak