According to the WHO estimates, towards the end of the 20th century every two women in the world will be above 45 years old. In the past decade, improved socioeconomic conditions have led to increased life expectancy and late menopause. Female hormones, estrogens in particular, had various effects on including age-related estrogen deficiency, are a major link in the occurrence of a variety of menopausal (climacteric) disorders. Systemic hormone replacement therapy (HRT) is effective in treating menopausal disturbances. For this, mainly natural estrogens and both natural and synthetic progestagens (19-norsteroid derivatives) are used. The optimal HRT regimens, the types of agents and the doses of their ingredients at the concentrations to which the target reproductive organs respond have been developed. Evidence is provided for the protective effect of natural estrogens on the cardiovascular system, the colpo- and urotropic effect of HRT. The latter prevents abnormal age-specific bone mass loss.

В.Н. Прилепская, Н.В. Царева
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (дир. – акад. В.Н. Кулаков), Москва

V.N.Prilepskaya, N.V.Tsareva
Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Russian Academy of Medical Sciences (Director - Academician V.N.Kulakov), Moscow

В современном мире все большую актуальность приобретают медико-социальные проблемы, связанные с мено- и андропаузой. И это неслучайно, так как за последние 30 лет доля населения в возрасте 60 лет и старше возросла с 11,6 до 15%. 50 – 60 лет назад только 28% женщин доживали до возраста менопаузы и лишь 5% – до 75 лет [1]. Cегодня 70% женщин в мире переступают рубеж менопаузы и 55% достигают возраста 75 лет [1].За последние 20 лет улучшение социально-экономических условий жизни привело к увеличению ее продолжительности и более позднему наступлению менопаузы, средний возраст наступления которой в Европе составляет 52 года, а среди жительниц Москвы – 48,2 года [2, 3].
   В настоящее время используют различные критерии наступления менопаузы: клинический, возрастной, гистологический, гормональный, кольпоцитологический. Состояние менопаузы определяют ретроспективно, спустя 1 год с момента последней в жизни женщины менструации на основании вышеперечисленных диагностических критериев [4].
   Менопауза характеризуется закономерными инволюционными процессами, происходящими в женском организме, в особенности в репродуктивной системе. Физиологические изменения выражаются прекращением детородной функции, а позднее и менструальной. По современным представлениям в основе инволюции половой системы лежит возрастная гормональная перестройка в гипоталамо-гипофизарной структуре головного мозга, влекущая за собой необратимые изменения циклической функции гипофиза и как следствие изменения в циклической деятельности яичников. Универсальным гормональным признаком, характеризующим этот период в жизни женщины является повышенный уровень гонадотропинов (в особенности ФСГ – более 20 МЕ/л) в плазме крови и резкое снижение, а в последствии и дефицит эстрогенов в периферической крови [5]. Эстрогены оказывают многостороннее влияние на обменные процессы и соответственно на функции различных органов и систем. Биологическое действие эстрогенов опосредовано специфическими рецепторами, которые локализованы в матке, молочных железах, сердечной мышце, в стенках артериальных сосудов, в клетках головного мозга, а также в соединительно-тканных, мышечных, эпителиальных элементах нижнего урогенитального тракта (уретре, мочевом пузыре, нижней трети мочеточников, влагалище, тазовом дне), в слизистой рта, гортани, конъюнктиве, в эпидермисе.
   Менопаузальный возраст, как правило, является возрастом наибольшей социальной активности женщины, накопившей определенный жизненный и творческий опыт, который она с пользой может отдавать обществу. Нередко именно в этом возрастном периоде происходят изменения, отрицательно влияющие на качество жизни. Дефицит половых гормонов, преимущественно эстрогенов, может привести к возникновению различных патологических изменений. Менопаузальный (климактерический) синдром (МС) осложняет физиологическое течение "переходного" периода (климактерия). Климактерий разделяет репродуктивный и геронтологический возрастные периоды в жизни женщины, а менопауза, в свою очередь, является филогенетически заложенным физиологическим барьером от молодости к старости. Частота МС, по данным М.Л. Крымской (1989 г.) составляет 40 – 65%. В 35% случаев МС одновременно возникает с наступлением менопаузы (В.П.Сметник, 1988 г.).
   МС представляет собой патологический симптомокомплекс, включающий вегетососудистые, нейропсихические, обменно-эндокринные нарушения, возникающие на фоне возрастных изменений в женском организме [3]. Трудность дифференциальной диагностики и лечения этого состояния для врачей любой специальности не вызывает сомнений.
   Симптоматика менопаузальных расстройств весьма вариабельна, по характеру клинических проявлений и времени их возникновения выделяют 3 группы [3]:
   1-я группа – ранние менопаузальные расстройства; встречаются в 42,4% случаев. Среди них выделяют вазомоторные (вегетососудистые). Наиболее специфическими симптомами, характеризующими такого рода нарушения, являются "горячие" приливы (приливы жара), гипергидроз (выраженная потливость), головная боль, артериальная гипертензия, приступы тахикардии. К ранним нарушениям относят и психоэмоциональные, характеризующиеся повышенной раздражительностью, депрессией, снижением либидо.
   2-я группа – средневременные нарушения. В их основе лежат урогенитальные расстройства. В большинстве клинических наблюдений расстройства такого рода развиваются через 3 – 5 лет с момента наступления менопаузы. У 45 – 49-летних женщин встречаются в 10% случаев, в возрасте 54 – 58 лет – у каждой второй [2 – 6]. Клинически расстройства такого рода проявляются атрофическими вульвовагинитами, уретритами. Как правило, с возрастом нелеченные атрофические изменения в нижнем урогенитальном тракте прогрессируют, о чем свидетельствует высокая частота урогенитальных менопаузальных нарушений [6].
   3-я группа – поздние обменные нарушения. К ним относятся такие грозные менопаузальные нарушения, как системный остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания. Так, по данным В.П. Сметник [2], частота менопаузального остеопороза по данным обращаемости составляет 25 – 40%, а частота сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, впервые возникших в "переходном" возрасте, – 35 – 52%.
   Высокий темп жизни, нестабильность современной социально-экономической формации, а также экологическое неблагополучие и прогрессирующее ухудшение психического здоровья общества – все это обусловливает рост частоты МС в нашей стране. Так, в 1980 г. частота МС составляла 37,7%, в 1994 г. – 42,4% [4]. Причем легкая форма МС в наши дни встречается редко, тяжелая форма – в 55% и у каждой третьей женщины (33%) наблюдается МС средней степени тяжести [2]. Тяжесть МС оценивают по индексу Купермана. Степень атрофических изменений в нижнем урогенитальном тракте, в частности во влагалище, принято оценивать по Maturation Index (MI) [6, 7], в нашей стране с этой целью используют индекс созревания (ИС ) и кариопикнотический индекс (КПИ).
   Результаты научных исследований последних лет свидетельствуют о том , что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является основным методом лечения МС [1, 8, 9]. Учитывая особенности и генез патологического течения "переходного" периода, применение ЗГТ патогенетически обосновано и научно доказано [10]. Гормонозамещение применяется с целью профилактики и лечения сердечно- сосудистых заболеваний, остеопороза , коррекции психоневрологических и урогенитальных нарушений. ЗГТ не является недопустимым вмешательством в естественное течение климактерия, поскольку этот вид лечения как профилактически, так и терапевтически влияет на вегетативные и метаболические отклонения от физиологического течения "переходного" периода и приводит к значительному улучшению самочувствия женщин и повышению качества жизни.
   Как любой вид гормонолечения ЗГТ имеет ряд противопоказаний. На сегодняшний день ими являются [2]:
   • беременность;
   • злокачественные новообразования любой локализации;
   • тромбоэмболические нарушения;
   • декомпенсированные состояния гепатобилиарной области, почек, сердечно-сосудистой, кровеносной систем, нарушения сердечной деятельности;
   • отосклероз;
   • нарушение жирового обмена III – IV степени.
   В процессе возрастной перестройки женского организма клинические проявления МС нередко подвергаются спонтанному обратному развитию, в этой связи необходимость в ЗГТ возникает не у каждой женщины с МС [2].
   Показаниями к назначению ЗГТ являются тяжелый и средней степени тяжести МС. Вопрос о лечении ЗГТ женщин с легкими формами МС решается в процессе индивидуального динамического наблюдения. Е.М. Вихляева [2], В.П. Сметник [3] считают, что к ЗГТ следует приступать своевременно, не позже первых 6 – 12 мес с момента появления приливов жара и других признаков ранних менопаузальных расстройств, так как на начальных этапах возникновения МС его симптомы при благоприятном течении жизни пациентки могут подвергаться спонтанному обратному развитию .
   При выборе того или иного вида терапии всегда возникает вопрос о продолжительности лечения . По мнению Е.М. Вихляевой [2], существует кратковременная стратегия, стратегия средней продолжительности и долговременная стратегия применения ЗГТ с целью устранения менопаузальных расстройств. Кратковременная и средней продолжительности стратегии предусматривают лечение на протяжении 2 – 3 лет, при возобновлении симптомов после отмены ЗГТ лечение продолжают до их устранения. Долговременная стратегия первоначально предусматривает продолжительность применения ЗГТ от 5 до 10 лет с момента обращения женщины по поводу климактерических нарушений.
   В последние 3 – 5 лет в нашей стране проводится интенсивная пропаганда ЗГТ, но, к сожалению, частота использования ЗГТ в России не превышает 1% (показатель отражает преимущественно использование ЗГТ по Москве) [3]. В странах Западной Европы доля женщин, использующих ЗГТ, в 1992 г. составила 34% от общего числа женщин, достигших менопаузального возраста, а к 2005 г. этот показатель увеличится до 63% [1, 8, 9].
   В настоящее время накоплен большой объем данных о характере влияния ЗГТ на различные органы и системы женского организма . Так, о положительном влиянии женских натуральных половых гормонов на сердечно-сосудистую систему известно давно. Исследования, проводимые в нашей стране, свидетельствуют о благотворном влиянии двухфазных препаратов ЗГТ "Климен" и "Климонорм" на сердечную мышцу [3]. Многочисленные научные работы доказали, что ЗГТ, применяемая с целью лечения менопаузального синдрома, снижает частоту инфаркта миокарда на 50% [1, 3,10].Функциональные изменения вегетососудистого характера у женщин менопаузального возраста могут как стимулировать заболевания сердечно-сосудистой системы, так и способствовать ухудшению течения ранеее возникших (до наступления менопаузы) форм ИБС [9,10]. ЗГТ помимо благоприятного влияния на гемодинамические показатели сердечно-сосудистой системы положительно влияет на такой фактор риска ИБС, как атерогенный потенциал крови . Эстрогенный компонент ЗГТ снижает уровень липопротеидов низкой и очень низкой плотности, что приводит к увеличению в крови концентрации антиатерогенной фракции липопротеидов высокой плотности [10].
   Систематически проводимая ЗГТ с успехом применяется в борьбе с "безмолвной эпидемией переходного возраста" – остеопорозом. ЗГТ блокирует процессы возрастной резорбции костной ткани , тем самым предотвращая патологическую потерю костной массы . При отсутствии гормонопрофилактики примерно у 50% женщин к 70 годам возникают переломы в том или ином месте [2, 3]. Наиболее тяжелый из них – перелом шейки бедра, приводящий к инвалидизации многих женщин.
   Доказанные многочисленными исследованиями уротропный и кольпотропный эффекты натуральных эстрогенов, входящих в состав ЗГТ, позволили широко применять ЗГТ с целью лечения урогенитальных менопаузальных расстройств. При этом при любом споосбе введения в организм женщины эстрогенов – системном или местном – наблюдается положительное действие на нижний отдел половой системы. Биологическое действие эстрогенов, входящих в состав ЗГТ, проявляется:
   • пролиферацией влагалищного и уретрального эпителия;
   • изменением микроценоза влагалища в результате увеличения количества лактобацилл, гликогена, снижением pН влагалищного секрета с 6,8 до 4,5;
   • усилением кровоснабжения стенок влагалища, слоев уретры, мышц тазового дна, подлежащей стромы. Клинически исчезают сухость, зуд, жжение в области вульвы, влагалища и другие симптомы, связанные с атрофическими изменениями в нижнем отделе урогенитального тракта [7].
   За последние 15 – 20 лет накоплен большой клинический опыт по изучению влияния ЗГТ на различные органы и системы женского организма. Выработаны основные положения по практическому использованию ЗГТ, испытаны различные пути введения гормонов в организм, разработаны оптимальные режимы ЗГТ, типы гормональных препаратов. Общепринято в качестве эстрогенного компонента ЗГТ использовать натуральные эстрогены. Их преимущества заключаются в том, что они, в противоположность синтетическим, не вызывают выраженной пролиферации в эндометрии и молочных железах, не оказывают отрицательного влияния на печень, свертывающую систему крови, углеводный обмен. В результате многочисленных исследований была подобрана и принята как физиологическая доза эстрогенного компонента ЗГТ, соответствующая уровню эндогенного эстрогена в ранней фолликулиновой фазе ненарушенного менструального цикла у женщин репродуктивного возраста . Именно к такой концентрации чувствительны органы-мишени. По данным В.П. Сметник (1993 г.), для эстрадиола это 2 мг/сут, биоэквивалентная доза эстриола – 1 мг/сут, при чрескожном введении доза эстрадиола составляет 0,05 мг/сут, для конъюгированных эстрогенов – 0,625 мг/сут. К натуральным эстрогенам относят:
   • 17 – b эстрадиол;
   • эстрадиола валерат;
   • эстриол;
   • конъюгированные эстрогены (эквилины, эстрон).
   В США предпочтение отдают конъюгированным эстрогенам, в качестве примера можно привести препараты "Премарин", "Oestrofeminal". В странах Европы в качестве эстрогенного компонента ЗГТ используют эстрадиола валерат. Во избежание нежелательного пролиферативного эффекта эстрогенную терапию дополняют циклическим назначением прогестагена . С этой целью применяют как натуральные прогестагены (например, "Дуфастон", "Ацетомепрегенон", "Провера"), так и синтетические прогестагены (производные 19-норстероидов). Подобранные дозы гестагенов и продолжительность их введения (не менее 10 дней) достаточны для секреторной трансформации, прежде всего эндометрия, после воздействия натуральных эстрогенов в режиме гормонозамещения. Так, для натуральных прогестагенов эта доза составляет 10 мг/сут. Доза синтетических гестагенов колеблется от 1 мг/сут до 2,5 мг/сут [1, 8, 9].
   Существуют различные пути введения ЗГТ. Наиболее распространенным является оральный, однако парентеральный путь исключает первичный эффект метаболизма гормона в печени и позволяет применять ЗГТ у женщин с заболеваниями гепатобилиарной области. Биодоступность препаратов ЗГТ высокая при парентеральном введении и низкая при пероральном. Парентеральное назначение предполагает различные способы введения: внутримышечный, чрескожный (пластыри, гели). Предусмотрены лекарственные формы ЗГТ для локального введения препарата: вагинальные свечи, таблетки, мази, кольца, пессарии, содержащие эстриол. Примером служит широко применяемый в нашей стране с целью лечения урогенитальных менопаузальных расстройств препарат "Овестин".
   Таким образом, на сегодня терапевтический эффект ЗГТ при эстроген-дефицитных состояниях в женском организме – патогенетически обоснован и научно доказан. Однако, как показывает клинический опыт ведения больных с МС, необходим комплексный подход к лечению и профилактике менопаузальных расстройств, включающий не только медикаментозное воздействие препаратами ЗГТ, но и рациональную организацию режима труда и отдыха с целью адаптации женщин к новым условиям жизни, изменение рациона питания, а также занятия лечебно-оздоровительной физкультурой.

Литература:

   1. Bair D, Beisher NA, Bygdeman M, Monaghan GM, Symonds EM. Clinical obstetrics and Gynaecology 1988;2.
   2. Вихляева Е.М и др. Менопаузальный синдром. – М. – 1996. – Novo Nordisк.
   3. Сметник В.П. Климактерические расстройства и принципы заместительной гормонотерапии. – М.: Мateria Mediка (Фармарус Принт" ). – 1996. – С. 163–169.
   4. Сметник В.П. Климактерий и постменопауза. – 1991. – №1.
   5. Paul F, Brenner VD. The Menopausal Syndrome. J Obstet Et Gynaecology 1988;72:6S–11S.
   6. Ulmsten U. On urogenital agening. Maturitas, 1995;21:163–9.
   7. Stenberg A, Heimer G, Ulsmten U. The prevalence of urogenital symptoms in postmenopausal women. Maturitas 1995;22:S17–S20.
   8. Esкes TK, Longo LD. Classics in obstetrics and Gynaecology. 1994. The Parthenion Publishing Group.
   9. Teoh E-S, Shan Ratham S. The Future of Gynaecology and Obstetrics. 1991. The Parthenon Publishing Group.
   10. Whitehead MI. Cotroversies in hormone Replacement therapy. 1991. The Parthenon Publishing Group.