Маркеры тромбофилий и вероятность акушерских осложнений у пациенток с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 06.07.2012 стр. 883
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Кудинова Е.Г. Маркеры тромбофилий и вероятность акушерских осложнений у пациенток с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани // РМЖ. 2012. №17. С. 883

Пациентки с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани (ДСТ) относятся к группе риска по развитию акушерских осложнений – невынашивания беременности, гестозов, фетоплацентарной недостаточности, синдрома внутриутробной задержки развития плода [1,2]. В то же время многими авторами установлена четкая взаимосвязь между генетическими тромбофилиями и вышеперечисленными акушерскими осложнениями [2,3]. Формирование зародышевых листков в эмбриогенезе завершается образованием эктодермы, энтодермы, мезодермы, из которых развиваются все ткани организма. Соединительная и кроветворная ткани формируются из мезенхимы, производной мезодермы. Мезенхимальная кроветворная клетка является общей прогениторной клеткой, с участием которой происходят процессы гемостаза и коллагенообразования во всем организме [4].

Беременность является состоянием, при котором увеличивается риск венозных тромбозов. При физиологической беременности увеличивается содержание всех факторов свертывания на фоне снижения фибринолитической и антикоагулянтной активности [2,5]. Гиперкоагуляция наблюдается в результате повышения уровня всех факторов свертывания крови (факторы VIII, VII, V, X, XII), увеличивается содержание фибриногена. В целом, изменения в прокоагулянтном звене характеризуются увеличением прокоагулянтного потенциала и продукции тромбина, а также подавлением всех антикоагулянтных механизмов (развивается резистентность фактора Vа к активированному протеину С, снижается уровень протеина S). Вследствие венозного стаза в результате гормональных и механических причин в условиях избытка гестагенов у беременных происходит развитие повреждений сосудистой стенки [6,7]. При беременности происходит угнетение системы фибринолиза, связанное с постоянной продукцией в плацентарном ложе PAI–2, а также вследствие трехкратного увеличения экспрессии PAI–I на эндотелии. В течение беременности выявляется прогрессивное увеличение продуктов деградации фибрина, в частности D–димера. При осложненном течении беременности, родов и послеродового периода степень выраженности вышеперечисленных изменений возрастает [2,8,9].
Недифференцированной ДСТ в последнее время уделяется большое внимание исследователей, т.к. частота этого комплекса признаков неизменно увеличивается в популяции [10,11]. Обоснованность и необходимость противотромботической терапии у таких пациенток на основе учета гемостазиологических изменений позволяет предупредить у них развитие тяжелых акушерских осложнений уже с ранних сроков беременности.
Целью исследования явилось выявление частоты маркеров генетических тромбофилий у беременных с недифференцированными формами ДСТ и вероятности развития у них акушерских осложнений.
Материалы и методы исследования
Научно–исследовательский проект был утвержден 30.11.2009 г. (протокол № 10), он соответствовал этическим стандартам локального биоэтического комитета при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ. План проведения научно–исследовательской работы был разработан в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г., № 266. Все лица, участвующие в исследовании, подписали информированное согласие на данное участие. К критериям включения в группу обследования были отнесены: признаки недифференцированной ДСТ у женщин, беременность, возраст 18–24 года. Верификация диагноза ДСТ осуществлялась при выявлении отягощенной наследственности по этому признаку, при наличии одного большого и одного малого критерия из разных систем органов. При отсутствии семейного анамнеза для диагностики ДСТ выявлялась заинтересованность не менее чем 3 систем органов: как минимум 2 больших и 1 малый критерий из разных систем.
К критериям исключения отнесены аномалии развития репродуктивных органов, синдром поликистозных яичников и хромосомные нарушения. Критериями риска по развитию тромбогеморрагических осложнений явились: тромбинемия (повышение фибриногена, тромбина–антитромбина), гиперфибринолиз (увеличение растворимых фибрин–мономерных комплексов (РФМК), появление ранних продуктов деградации фибрина (ПДФ), D–димера), угнетение естественных антикоагулянтов (снижение плазминогена).
В исследование были включены 750 пациенток, которые были разделены на четыре группы. Первая группа включала 280 пациенток с недифференцированными формами ДСТ и расстройствами менструального цикла с момента менархе. Вторая группа состояла из 150 пациенток с недифференцированными формами ДСТ и физиологическим становлением менструальной функции (МФ). В третьей группе обследовано 230 пациенток без недифференцированных форм ДСТ и с физиологическим становлением МФ. Четвертая группа состояла из 90 пациенток без недифференцированных форм ДСТ с расстройствами менструального цикла в пубертатном периоде.
Генетическое тестирование проведено методом полимеразной цепной реакции. Определялись ассоциации тромбогенных аллельных полиморфизмов генов, кодирующих синтез метилентетрагидрофолатредуктазы – MTHFR (677Т), ингибитора активатора плазминогена 1 типа PAI–1 (675 5G/4G), фактора V Лейден (Arg506Gln), фактора II протромбина (G20210A). Исследование гемостаза проведено у 145 беременных: в 1–й группе – у 40, во 2–й группе – у 45, в 3–й группе – у 30 и в 4–й группе – у 30 пациенток. Проведение коагулогических исследований осуществлялось с использованием реактивов «Технология–Стандарт». Исследовали: активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), активность антитромбина III (АТIII), РФМК, фактор XII (Хагеман–зависимый фибринолиз), спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов с применением контактных (аденозиндифосфат – АДФ) и пристеночных (коллаген) индукторов. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета компьютерных программ Statistic 6,0. Использовался дисперсионный анализ для проверки статистических гипотез. Применялся парный двухвыборочный t–тест для средних. Описание выборки производили с помощью подсчета медианы (Me), выявляли средние значения признака (M), среднеквадратичное отклонение (SD); достоверность различий определяли по t– критерию Стьюдента.
Результаты исследования
У женщин с недифференцированными формами ДСТ уже при первой беременности выявлены высокая частота венозной недостаточности нижних конечностей (13%) и случаи флеботромбоза (1,1%). Каждая третья пациентка 1–й группы имела синдром вегетативной дисфункции, который рассматривается как обязательный компонент диспластического фенотипа; торакодиафрагмальный синдром в виде деформаций грудной клетки и позвоночника (сколиозы, кифосколиозы, гиперлордозы); нарушения органов зрения (астигматизм, миопия). Среднее значение выраженности недифференцированных признаков ДСТ у пациенток в 1–й и 2–й группах соответствовало легкой степени (8,84±2,78 и 8,12±2,88 баллов) при оценке критериев ДСТ по Л.В. Адамян, Т.Ю. Смольновой [11] с использованием модифицированной шкалы Е.В. Уваровой и соавт. [12].
При анализе состояния здоровья ближайших кровных родственников беременных женщин (родители, прародители, сибсы и полусибсы) было установлено, что семейный анамнез пациенток с недифференцированными формами ДСТ и расстройствами менструаций в анамнезе сравнительно более отягощен тромботическими заболеваниями. В 1–й группе 72,7% родственников обследуемых женщин страдали тромботическими заболеваниями (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбофлебит, флеботромбоз, тромбоэмболия легочной артерии). В остальных группах этот показатель (p<0,001) в 3 раза меньше (24,8; 23,7 и 27,5% соответственно). Наиболее часто (69,7%) тромботический семейный анамнез сочетался (p<0,001) с носительством тромбогенных аллельных полиморфизмов у молодых женщин 1–й группы. В остальных группах сочетание тромботического семейного анамнеза и носительства тромбогенных аллельных полиморфизмов встречалось гораздо реже: во 2–й – в 28,9%, в 3–й – в 19,4%, в 4–й группе – в 33,3% случаев.
Акушерский анамнез женщин первой группы более чем в 4 раза осложнен синдромом потери плода на ранних и поздних сроках беременности. До анализируемой беременности пациентки этой группы имели в 2,9% случаев неразвивающуюся беременность и в 2,9% наблюдений – антенатальную гибель плода, тогда как в группах пациенток без недифференцированных форм ДСТ вышеуказанных осложнений беременности не было. У женщин 1–й группы в 1,5 раза чаще встречались самопроизвольные аборты в анамнезе (12,2%). У пациенток 2–й и 4–й группы самопроизвольные аборты выявлены соответственно в 8,7 и 8,3% случаев. У женщин без недифференцированных форм ДСТ и с физиологическим становлением МФ с момента менархе самопроизвольных абортов до анализируемой беременности не было. Учитывая роль аллельных полиморфизмов, обусловливающих склонность как к формированию тромбозов, так и к неудачам беременности [2,3,7], нами исследована частота встречаемости тромбогенных ДНК–полиморфизмов в группах сравнения. У пациенток с недифференцированными формами ДСТ и расстройствами менструаций в анамнезе установлена наибольшая частота встречаемости полиморфизма MTHFR в гетеро– и гомозиготном варианте. Оказалось, что у пациенток с недифференцированными формами ДСТ достоверно чаще (p<0,05) выявлено носительство аллельных полиморфизмов протромботической направленности (91,0% – в 1–й и 97,4% – во 2–й группе), тогда как в 3–й и 4–й группах – соответственно 74,2 и 83,3% (p<0,001). Каждая вторая пациентка 1–й группы была носителем комбинированной формы врожденной тромбофилии, что предполагает, по современным представлениям, отнесение их в группу высокого тромбогенного риска.
Осложненное течение беременности в виде склонности к тромбозам проявилось у них угрозой выкидыша с формированием субхорионической гематомы на ранних сроках беременности, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты на более поздних сроках беременности (рис. 1). При этом отсутствие искомых аллельных полиморфизмов в 3 раза чаще выявлено у женщин, не имеющих признаков недифференцированных форм ДСТ.
Проведенное исследование выявило, что более половины пациенток 1–й группы (p<0,001) на фоне отягощенного акушерского анамнеза и разнонаправленных соматических заболеваний имели во время беременности плацентарную компенсированную недостаточность (55,9; 42,6; 15,5 и 28,3% соответственно в каждой группе). У каждой пятой женщины с недифференцированными формами ДСТ и расстройствами менструального цикла в анамнезе наблюдались суб– или декомпенсированные формы плацентарной недостаточности. Маловесный для срока беременности плод с признаками внутриутробной гипоксии (p<0,001) наблюдался у женщин 1–й и 2–й группы более чем в 5 раз чаще (18,7; 16,9; 3,2 и 7,7% соответственно), чем в группе женщин без недифференцированных форм ДСТ.
Модель гестоза можно рассмотреть как полиорганную недостаточность, в основе которой лежит генерализованная дисфункция эндотелиоцитов, тромбоцитов и трофобласта, исходя из этого представления у пациенток групп сравнения проанализирована частота данного осложнения во время беременности. В 2,4 раза частота гестоза во время беременности была выше у женщин с недифференцированными формами ДСТ (46,6; 38,6; 6,8 и 12,6% соответственно). Гестозы легкой степени в 1,5 раза чаще преобладали у женщин 1–й и 2–й группы с достоверностью различий p<0,05 (22,3; 20,8; 5,6 и 9,5% соответственно). Гестозы средней степени более чем в 3 раза чаще встречались у пациенток с недифференцированными формами ДСТ (11,0; 10,6; 0,3 и 3,3% соответственно), в 1–й группе наблюдались гестозы тяжелой степени (2,7%) (p<0,0001).
При оценке сосудисто–тромбоцитарного гемостаза изменения у пациенток с недифференцированными формами ДСТ проявились в комбинированных нарушениях численности тромбоцитов уже в первом триместре беременности. Нами установлено снижение (p<0,01) численности тромбоцитов у пациенток с недифференцированными формами ДСТ в 1–й и 2–й группах (199,9±4,4×109/л, 200,8±5,8×109/л) по сравнению с пациентками в 3–й и 4–й группе соответственно (215,0±4,5×109/л и 205,9±4,6×109/л). При исследовании тромбоцитарного звена гемостаза (рис. 2) в 1–й группе выявлено снижение влияния агрегационной активности тромбоцитов на аденозиндифосфат (51,6%) и адреналин (48%), во 2–й группе – на стимуляцию адреналином (55,75%).
Адаптационные физиологические изменения гемостаза у пациенток в течение беременности проявились в возникновении изменений плазменно–коагуляционного гемостаза, оценка которого проводилась на основе показателей АЧТВ – скринингового теста для оценки эффективности внутреннего пути свертывания. Укорочение АЧТВ более чем на 5 с свидетельствует об активации внутреннего пути гемостаза (гиперкоагуляция). Показатели АЧТВ (медианы), характеризующие внутренний путь свертывания, укорочены до 31,35 с в первой группе по сравнению с АЧТВ в группе здоровых пациенток – 33,0 с (p<0,01), что свидетельствует о более значительном повышении суммарной активности ХII, XI, X, VIII, II и V факторов по сравнению с пациентками других групп. Медианы ПТИ, характеризующего внешний путь свертывания, были в пределах нормативных, достоверно не отличались.
По мере прогрессирования беременности отмечается усиление коагуляционного потенциала за счет повышения основного субстрата свертывания крови – фибриногена (с 3 мес. беременности, достигая своего пика к ее концу). У пациенток с недифференцированными формами ДСТ медианы концентраций фибриногена в первом триместре определялись (3,55 г/л) в пределах нормативных, но достоверно выше (p<0,02) по сравнению с пациентками, не имеющими признаков недифференцированной ДСТ – 3,0 г/л. Угнетение XIIа – калликреинзависимого фибринолиза – выявлено у женщин с недифференцированными формами ДСТ в 1–й и 2–й группе (10 и 6,7% соответственно), гиперпродукция VIII фактора определялась в 5% случаев в 1–й группе и в 2,2% наблюдений – во 2–й. У пациенток, не имеющих недифференцированных форм ДСТ в 3–й и 4–й группе, нарушения в системе фибринолиза не выявлены.
При определении маркеров активации коагуляционного звена гемостаза установлено, что у каждой третьей пациентки с недифференцированными формами ДСТ в 1–й и 2–й группе выявлялись РФМК в плазме крови (37,5 и 44,4% соответственно). У пациенток без недифференцированных форм ДСТ в 3–й и 4–й группе РФМК определялись реже (p<0,01) – в 20 и 33,3% случаев соответственно (рис. 3). Наибольшим образом у женщин с недифференцированными формами ДСТ отмечено повышение в кровотоке D–димера, образующегося при лизисе нерастворимого (стабилизированного) фибрина. Появление D–димера наблюдалось у 15% беременных 1–й группы, 4,4% беременных – 2–й и 3,3% беременных 3 группы. При повышении в кровотоке маркеров коагуляции и фибринолиза (РКМФ и D–димера) у пациенток с нДСТ отмечено нормативное значение первичных и вторичных антикоагулянтов (антитромбин III, протеины С и S и продукты активации факторов XIа, VIIа, Vа, фрагменты протромбина). При анализе выраженности тромбинемии во время беременности у пациенток групп сравнения выявлено, что тромбинемия, неадекватная сроку беременности, установлена уже в первом триместре у каждой пятой (22,5 и 20% соответственно) беременной 1 и 2–й группы. Среди пациенток, не имеющих признаков ДСТ, неадекватных цифр тромбинемии в первом триместре беременности не выявлено. Уже ко второму триместру беременности, когда происходит формирование плацентарной недостаточности, тромбинемия, неадекватная сроку беременности, выявлена у каждой второй (57,5 и 48,9% беременных соответственно) 1–й и 2–й группы и у каждой четвертой беременной (26,7%) 4–й группы. У беременных 3–й группы неадекватной тромбинемии не выявлено во втором и третьем триместрах.
Выводы. Таким образом, течение беременности и родов у женщин с недифференцированными формами ДСТ, сопряженными с генетическими дефектами гемостаза, характеризуется гемостазиологическими дисфункциями, протекающими по варианту тромботической мезенхимальной дисплазии. Группу высокого риска по развитию акушерских осложнений при этом составляют женщины с недифференцированными формами ДСТ и расстройствами менструального цикла с момента менархе. Учет семейного тромботического анамнеза, выявление носительства аллельных ДНК–полиморфизмов, комплексное исследование тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у пациенток этой группы обязательны для проведения своевременной и эффективной противотромботической профилактики и предупреждения акушерских осложнений.

Рис. 1. Частота тромботических осложнений во время вынашивания беременности у пациенток в зависимости от выраженности недифференцированных форм ДСТ и расстройств менструального цикла в анамнезе Рис. 2. Показатели индуцированной агрегации тромбоцитов в первом триместре беременности у пациенток в зависимости от наличия недифференцированных форм ДСТ (*p<0,05; различия достоверны между 1–й и 3–й группой, между 1–й и 4–й группой)

Рис. 3. Частота положительного ортофенантролинового теста во время беременности у пациенток в зависимости от выраженности недифференцированных форм ДСТ (*–p<0,01; различия достоверны между 1–й и 3–й группой, между 2–й и 3–й группой)

Литература
1. Кулаков В.И., Богданова Е.А. Руководство по гинекологии детей и подростков. – М., 2005. – С. 42–54.
2. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско–гинекологической клинике. – М.: МИА, 2007. – 1059 с.
3. Тромбофилия в акушерской практике: учебно–методическое пособие /Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А., Мозговая М.Л. [и др.]; ред. Э.К. Айламазян, Н.Н. Петрищев. – СПб.: Изд–во Н.–Л., 2005. – 46с.
4. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. – М.: Медицина, 1988.– 527с.
5. Суханова Г.А.Тромботические мезенхимальные дисплазии и их связь с другими тромбофилиями /Г.А. Суханова, З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова // Гематология и трансфузиология.– 2003. –№ 6 – C.13–14.
6. Маккол М., Рамзей Дж., Тойт Р. Факторы риска беременности, ассоциированные с венозным тромбоэмболизмом, 1997. – Т. 89.– С.1183–1188.
7. Момот А.П. Современные методы распознавания состояния тромботической
готовности. – Барнаул: Изд–во АГМУ, 2011. – С. 138.
8. Гладких Н.Н. Клинико–патогенетические аспекты изменений в системе гемостаза при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Гематология и трансфузиология. – 2007. – № 3. – C. 42–47.
9. Lackwood A. Inherited thrombophilias in pregnant patient: detection and treatment paradigm.// Obstetrics and Gynecol. – 2002. – Vol . 99. – P. 333–341.
10. Нечаева Г.И., Викторова И.А. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов. – Омск: БЛАНКОМ, 2007. – С.180–188.
11. Смольнова Т.Ю. Фенотипический симптомокомплекс дисплазии соединительной ткани у женщин/ Т.Ю. Смольнова, С.Н. Буянова, С.В. Савельев// Клиническая медицина. – 2003. – № 8. – С.42–47.
12. Уварова Е.В. Дифференцированный подход к диагностике и лечению дисменореи у девушек /Е.В. Уварова, И.Г. Гайнова // Гинекология. – 2003. – № 4.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak