Новые компоненты – новый КОК – новые преимущества

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 06.07.2012 стр. 873
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Тихомиров А.Л., Леденкова А.А. Новые компоненты – новый КОК – новые преимущества // РМЖ. 2012. №17. С. 873

Предотвращение нежелательной беременности и, как следствие, аборта является фактором сохранения репродуктивного здоровья женщины.

Проблема нежелательного зачатия в наши дни принимает глобальный характер: в среднем только 59% беременностей в мире запланированы заранее. Остальные 41% либо заканчиваются рождением нежеланного ребенка, либо выкидышами, но большинство (ежегодно это 46 млн, по данным ВОЗ) – артифициальными абортами [1].
Контрацепция – это один из путей сохранения репродуктивного здоровья женщины и средство профилактики и лечения ряда гинекологических заболеваний [2].
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) остаются самым распространенным методом предохранения от нежелательной беременности в мире, например, в США их используют 11,6 млн женщин, что составляет примерно одну треть от всех использующих контрацепцию [19]. Эра гормональной контрацепции началась 50 лет назад. За этот период в данной группе препаратов, как ни в какой другой, наблюдается значительный прогресс, что требует постоянного внимания к новым разработкам. Стало очевидным, что для надежной контрацепции нет необходимости в использовании высоких доз стероидных компонентов, а метаболические и другие неблагоприятные влияния на функциональное состояние различных органов и систем женского организма значительно уменьшаются при снижении дозы стероидов в гормональных контрацептивах, введении новых прогестинов, разработке различных эстроген–прогестиновых схем применения и альтернативных путей введения [13].
 Известно, что прогестины подавляют овуляцию, действуя путем угнетения овуляционного выброса лютеинизирующего гормона, и, таким образом, обеспечивают контрацептивный эффект. Эстрогенный компонент необходим для контроля цикла, имитации менструаций в виде менструальноподобных реакций. Первоначальные наблюдения, показавшие, что применение эстрогена уменьшает межменструальное кровотечение, легли в основу разработки состава всех последующих противозачаточных таблеток, а именно – применения комбинации эстрогенного и прогестинового компонентов. Кроме относительного пролиферативного эффекта на эндометрий и сами эстрогены имеют антиовуляторный эффект. Они угнетают повышение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), и в результате – рост фолликула. Неслучайно эстрогенным долгожителем, по сей день применяемым в составе препаратов комбинированной гормональной контрацепции, является этинилэстрадиол (ЕЕ). В его структуру включена этинильная группа, и за счет нее пероральная биологическая усвояемость ЕЕ на 90% выше, чем у эстрадиола. Кроме того, за счет этинильной группы ЕЕ медленно метаболизируется, обеспечивая необходимую длительность действия, и не превращается в эстрадиол и эстрон. Однако этот довольно ценный эффект имеет и свои внецелевые минусы – в частности, он обусловливает негативное влияние на липидный профиль: возрастает содержание триглицеридов в крови; стимулируется гемокоагуляция; могут возникать желудочно–кишечные и психоэмоциональные побочные эффекты [30].
С целью снижения выраженности побочных явлений высоких доз ЕЕ (в 60–х гг. XX века) исследователям постепенно к настоящему времени удалось уменьшить дозу эстрогенного компонента со 150 до 10 мкг/сут. и даже до 0 только в прогестинсодержащих контрацептивах и увеличить селективность гестагенов [7,15]. Однако дальнейшее снижение уровня ЕЕ (ниже 15 мкг/сут.) связано с большей вероятностью (в 2,59 раза чаще) появления прорывного кровотечения или мажущих кровянистых выделений. Поэтому в настоящее время, по существу, достигнут предельно низкий уровень ЕЕ в составе комбинированных гормональных контрацептивов. Казалось бы, дальнейшему развитию мог подвергаться только гестаген в составе КОК.
До сих пор используемые для контрацепции прогестины по строению относятся или к тестостерону (производные 19–нортестостерона, включающие эстраны и гонаны), или к прогестерону (производные 17–ОН прогестерона или прегнаны и производные 19–норпрогестерона или норпрегнаны) [31]. Синтезированные за последние 20 лет новые гестагены разрабатывались с целью создания «идеального», который сочетал бы в себе преимущества прогестерона с более эффективным прогестагенным и антиэстрогенным воздействием на эндометрий вместе с выраженным антигонадотропным влиянием и без какого–либо взаимодействия с андрогенными, эстрогенными или глюкокортикоидными рецепторами для предотвращения нежелательных побочных эффектов [32].
Номегэстрола ацетат (NOMAC) представляет собой прогестаген, который по своей структуре подобен прогестерону; он не имеет эстрогенного, андрогенного, глюкокортикоидного и минералокортикоидного действия, однако проявляет антиэстрогенное действие на слизистую оболочку матки и умеренное антиандрогенное действие [6,11,17].
При дозе 1,5 мг/сут. и более NOMAC успешно подавляет гонадотропную активность и овуляцию у женщин репродуктивного возраста. Благодаря выраженному действию на эндометрий, высокой антигонадотропной активности и длительному периоду полувыведения (46 ч) контрацептивная эффективность сохраняется даже в случае пропуска очередного приема препарата [25].
Рядом исследований было доказано, что пероральный прием NOMAC в дозах до 5 мг/сут. существенно не влияет на параметры обмена и гомеостаза [5,45,46] и не оказывает заметного прямого действия на сосуды [25].
А. Basdevant и соавт. сообщили, что NOMAC в дозе 5 мг/сут. не оказывает значимого влияния на уровень глюкозы крови натощак или уровень инсулина, а также на уровни общего холестерина, ЛПВП или липопротеидов низкой плотности, фибриногена или плазминогена у женщин в пременопаузе после шести циклов применения [8]. Кроме того, NOMAC не оказывает влияния на выработку оксида азота (NO), вазопротективного или антитромботического фактора, либо это влияние минимально [20].
До сих пор отсутствует однозначная информация о наличии связи между риском возникновения рака молочной железы (РМЖ) и оральной контрацепцией [4].Эта проблема является важной еще и потому, что в настоящее время РМЖ относится к числу наиболее распространенных злокачественных заболеваний у женщин и является основной причиной смерти женского населения. Особый интерес здесь представляет сравнение NOMAC с теми прогестагенами, воздействие которых на развитие РМЖ уже было доказано, такими как медроксипрогестерона ацетат, который применялся в ходе исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» [33], или норэтистерон, который использовался в ходе нескольких неэкспериментальных исследований [28]. Мембранный компонент прогестеронового рецептора 1 (PGRMC1) выделяется в большой степени в тканях людей, больных РМЖ, и является прогностическим показателем риска развития прогестеронзависимого рака. Клетки MCF–7 (клетки первичного РМЖ) были трансфицированы с помощью PGRMC1–экспрессирующей плазмиды и стимулировались эстрадиолом (в концентрации 10–12 и 10–10 М). Кроме этого, к ним последовательно или одновременно были добавлены NOMAC, прогестерон, медроксипрогестерона ацетат и норэтистерон (каждый в концентрации 10–7 М). Результаты исследований показали, что женщины, у которых в организме есть клетки РМЖ с повышенной активностью PGRMC1, могут быть подвержены его развитию в большей степени в случае прохождения лечения с применением эстрогена в сочетании с некоторыми видами синтетических прогестагенов [24]. В лабораторном исследовании NOMAC не оказывал пролиферативного действия на клетки MCF–7 и более соответствовал натуральному прогестерону, чем другие гестагены, используемые для гормональной контрацепции и гормональной терапии [23].
NOMAC также способен изменять метаболизм эстрогенов через угнетение сульфатазы, 17β–гидроксистероиддегидрогеназы и ароматазы как в нормальных, так и в раковых клетках молочной железы, таким образом уменьшая поступление эстрадиола к этим клеткам [29].
Таким образом, NOMAC с высокой селективностью и активностью эндогенного прогестерона, обладая сильным антигонадотропным действием, торможением роста фолликулов, изменением физико–химических свойств цервикальной слизи, ингибицией колонизации сперматозоидов, периодом полувыведения 46 ч, является новым прогестагенным компонентом КОК с высочайшей контрацептивной надежностью. При этом препарат не обладает глюкокортикоидной, минералокортикоидной, эстрогенной и андрогенной активностью, не влияет пролиферативно на молочные железы, метаболически нейтрален.
 Возвращаясь к эстрогенному компоненту КОК, необходимому для контроля циклических менструальноподобных реакций, еще раз подчеркнем, что применение ЕЕ на протяжении 50 лет в основном было обусловлено в 200 раз более высокой пероральной биоусвояемостью, чем Е2. Но современный синтез ситостерола из сои (неквинонное происхождение) с дальнейшим получением 17β–эстрадиола, соответствующего эндогенному Е2 женщин, имеет ряд преимуществ. После орального применения 17β–эстрадиол быстро трасформируется в неактивные эстрон и эстрон–сульфат, связывается с белками, и его концентрация в плазме крови становится крайне низкой. При этом не повышается уровень кардиолипидов, триглицеридов и карбогидратов. Однако помимо контроля цикла свою роль в усиление контрацептивного эффекта такой эстрогенный компонент КОК вносит за счет снижения выработки ФСГ и подавления фолликулогенеза, а также сгущения цервикальной слизи [8,13].
 В последние десятилетия разрабатывались КОК, содержащие эстрадиол (E2) вместо ЕЕ. Было отмечено, что содержащие E2 таблетки могут иначе влиять на уровни гормонов и метаболические показатели, чем препараты, содержащие ЕЕ [Mashchak и соавт., 1982]. Однако ранние E2–содержащие КОК были изначально ассоциированы с плохим контролем цикла и тенденцией к длительному и частому кровотечению [Astedt и соавт., 1979; Serup и соавт., 1981; Wenzl и соавт., 1993; Hirvonen и соавт., 1995; Csemiczky и соавт., 1996]. Недавно E2 был успешно применен в форме эстрадиола валерата (E2V), прием таблеток осуществляется по непростой для женщины четырехфазной 26–дневной схеме [Endrikat и соавт., 2008]. Монофазным эстрадиолсодержащим комбинированным оральным контрацептивом является Zoely®.
В России этот препарат зарегистрирован под торговым названием Зоэли® компании «МСД Фармасьютикалс». Зоэли® содержит номегэстрола ацетат (NOMAC) 2,5 мг в сочетании с 17β–эстрадиолом 1,5 мг.
Препарат Зоэли® (номегэстрола ацетат/эстрадиол) представляет собой высокоэффективный инновационный КОК, содержащий гормоны, аналогичные тем, которые естественным образом вырабатываются в организме женщины [3].
Традиционно наиболее распространенным режимом дозирования КОК является прием препарата в течение 21 дня, затем следует 7–дневный перерыв (или принимаются таблетки плацебо), во время которого наступает менструальноподобная реакция. Однако в последнее время все более популярным становится режим 24/4, который предполагает следующее: вначале прием 24 «активных», затем – 4 «неактивных» таблеток [3].
При проведении двойного слепого рандомизированного исследования, направленного на сравнение схем 24– и 21–дневного режима приема перорального контрацептива номегэстрола ацетата и 17β–эстрадиола (NOMAC/E2), схема 24/4 была признана более эффективной, чем схема приема NOMAC/E2 в течение 21–го дня, в отношении подавления функции яичников и ингибирования роста фолликулов. Кроме того, 24–дневный режим был ассоциирован с меньшей длительностью кровотечения, чем 21–дневный режим [11].
Впервые при использовании Зоэли® удалось достичь надежной циклической стабильности при монофазном режиме 24/4 (NOMAC/E2) в сравнении с результатами, получаемыми при использовании препаратов, содержащих ЕЕ и такие прогестины, как левоноргестрел или дроспиренон.
В открытом сравнительном рандомизированном исследовании по изучению влияния на овариальную функцию введение NOMAC 2,5 мг/E2 1,5 мг в рамках режима 24/4 дня обеспечивало неуклонное и надежное подавление овуляции с более выраженным подавляющим влиянием на диаметр фолликулов, чем применение дроспиренона 3 мг/ЕЕ 30 мкг, вводившихся в рамках режима 21/7 дней [16].
Наличие в составе Зоэли® NOMAC уменьшает активность E2, что в сочетании с выраженной гестагенной активностью NOMAC позволяет ожидать, что эндометрий будет относительно тонким. Благодаря длительному периоду полувыведения это состояние стабильно поддерживается без возникновения промежуточных кровотечений – пока препарат принимается, с последующими короткими кровотечениями отмены. Действительно, по данным большого рандомизированного исследования приема с целью контрацепции таблеток NOMAC/E2 (n=1591), в течение 13 циклов кровотечения отмены были более короткими, чем при использовании таблеток дроспиренон/EE (3 мг/30 мкг) (n=535), (3–4 дня против 4–5 дней) [18,25].
Благодаря улучшенному профилю селективности NOMAC КОК Зоэли® может обеспечивать приемлемый уровень контроля при наличии предполагаемого нейтрального действия на риск появления сердечно–сосудистых или метаболических нарушений [7].
Механизмы увеличения риска венозной тромбоэмболии при применении КОК до конца не изучены, однако полагают, что они связаны с влиянием последних на гемокоагуляцию и фибринолиз [27]. Кроме того, КОК могут влиять на функцию тромбоцитов, хотя полученные к настоящему времени данные довольно противоречивы и основываются в основном на результатах наблюдательных и открытых исследований [21,22,26]. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования здоровые женщины (в возрасте от 18 до 38 лет) принимали контрацептивный препарат в режиме 1 раз в сутки на протяжении 3–х последовательных 28–дневных циклов: либо NOMAC/E2 в течение 24 дней с последующим приемом плацебо в течение 4 дней (n=45), либо левоноргестрел/этинилэстрадиол (LNG/EE) в течение 21 дня с последующим приемом плацебо в течение 7 дней (n=45) в каждом цикле. Анализировали средние значения изменения содержания маркеров коагуляции к концу периода приема препарата по отношению к исходным значениям, включая фрагмент протромбина 1+2 (основной анализируемый параметр), маркеры фибринолиза и функции тромбоцитов. При применении NOMAC/E2 побочные эффекты в отношении маркеров гемокоагуляции и фибринолиза регистрировались реже, чем при применении LNG/EE. Полученные данные свидетельствуют о том, что NOMAC/E2 может характеризоваться менее выраженным риском венозного тромбоэмболизма по сравнению с LNG/EE [16].
Монофазный КОК NOMAC/Е2 в меньшей степени влияет на концентрацию суррогатных показателей функции надпочечников и щитовидной железы, андрогенов и предшественников андрогенов, чем LNG/EE [6].
Принимая во внимание приведенные выше данные, можно сделать вывод, что препарат Зоэли® является высокоэффективным контрацептивом у женщин раннего, среднего и позднего репродуктивного возраста, обеспечивает приемлемый контроль цикла, удобен в применении, имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости.

Литература
1. Контрацепция и здоровье: звенья одной цепи. Итоги встречи российских врачей и представителей Европейского общества по контрацепции и репродуктивному здоровью. – Москва, 20 марта 2012 года. — М.: Редакция журнала «StatusPraesens», 2012. — С. 1–3.
2. НоваРинг и Чарозетта в гинекологической практике: контрацептивы и их дополнительные лечебные свойства. Эффективная фармакотерапия // Гинекология.– 2011.
3. Прилепская В.Н. Инновации в контрацепции. Зоэли® – новый комбинированный оральный контрацептив. – М.: ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ, 2012.
4. Савельева И.С. Молочные железы и гормональная контрацепция // Гинекология. – 2000. – № 1. – С. 32–51.
5. Тихомиров А.Л., Абышева В.Г. и др. Гормональные оральные контрацептивы – 50 лет в гинекологической практике // АГ–инфо.– 2010. – № 1. – С. 1.
6. Agren Ulla M., Anttila M. et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 β –oestradiol in comparison to one containing levonorgestrel andethinylestradiol on markers of endocrine function// The European Journal of Contraception and Reproductive Health Car. – 2011. – Р. 1–11.
7. Agren Ulla M., Anttila M. et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 β –oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism// The European Journal of contraception and reproduction health care. –2011. – Vol. 16. – P. 444–457.
8. Basdevant A., Pelissier C., Conard J. et al. Effects of nomegestrol acetate (5 mg/d) on hormonal, metabolic and hemostatic parameters in premenopausal women// Contraception.– 1991. – Vol. 44. – P. 599–605.
9. Chetrite G.S., Pasqualini J.R. Nomegestrol acetate is an anti–aromatase agent in humanMCF–7aro breast cancer cells // Horm. Mol. Biol. Clin. Invest. – 2010. – Vol. 3. – P. 417–424.
10. Chetrite G.S., Thomas J.–L., Shields–Botella J. et al. Control of sulfatase activity by nomegestrol acetate in normal and cancerous human breast tissues // Anticancer. Res. – 2005. – Vol. 25. – P. 2827–2830.
11. Christin–Maitre S., Serfaty D., Chabbert–Buffet N. et al. Comparison of a 24–day and a 21–day pill regimen for the novel combined oral contraceptive, nomegestrol acetate and 17b–estradiol (NOMAC/E2): a double blind, randomized study //Human Reproduction. – 2011. – Vol. 26 (6). – P. 1338–1347.
12. Conard J., Basdevant A., Thomas J.–L. et al. Cardiovascular risk factors and combined estrogen–progestin replacement therapy: a placebo–controlled study with nomegestrol acetate and estradiol // Fertil. Steril. – 1995. – Vol. 45. – P. 70–74.
13. Dhont M. History of oral contraception // The European Journal of contraception and reproduction health care.– 2010. – Vol. 15(2). – P. 12–18.
14. Dorangeon P., Thomas J.L., Choisy H. et al. Effects of nomegestrol acetate on carbohydrate metabolism // Diabetes Metab.– 1993. – Vol. 19. – P.441– 445.
15. Gallo M.F., Lopez L.M., Grimes D.A. et al. Combination contraceptives: effects on weight // Cochrane Database Syst. Rev. – 2008. – Vol. 1. – P. 12–15.
16. Gaussem P., Alhenc–Gelas M., Thomas J.–L. et al. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17?–estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol // Trombosis and Haemostasis. – 2011.
17. Lello S. Nomegestrol acetate: Pharmacology, safety profile and therapeutic efficacy // Drugs. – 2010. – Vol. 70. – P.541 – 559.
18. Mansour D., Verhoeven C., Sommer W. et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17–oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen // Eur. J. Contracept. Reprod. Health. Care. – 2011. – Vol. 16. – P.430 – 443.
19. Mosher W.D. et al. Use of contraception and use of family planning services in the United States: 1982–2002 // Adv. Data. – 2004. – Vol. 350. – P.1–36.
20. Mueck A.O., Sitruk–Ware R. Nomegestrol acetate, a novel progestogen for oral contraception // Steroids. – 2011. – Vol. 76. – P. 531–539.
21. Norris L.A., Devitt M., Bonnar J. The role of thromboxane A2 in increased whole blood platelet aggregation in oral contraceptive users // Thromb. Res.– 1996. – Vol. 81. – P. 407–417.
22. Roell A., Schueller P., Schultz A. et al. Effect of oral contraceptives and ovarian cycle on platelet function // Platelets.– 2007. – Vol. 18. – P. 165–170.
23. Ruan X., Neubauer H., Yang Y. et al. Progestogens and membrane–initiated effects on the proliferation of human breast cancer cells // Climacteric.– 2012 (in press).
24. Ruan X., Schneck H., Schultz S. Nomegestrol acetate sequentially or continuously combined to estradiol did not negatively affect membrane–receptor associated progestogenic effects in human breast cancer cells // Gynecol. Endocrinol .–2012. – P.1– 4.
25. Ruan X., Seeger H., Mueck A.O. The pharmacology of nomegestrol acetate // Maturitas.– 2012. – Vol. 7. – P.345–353.
26. Saleh A.A., Ginsburg K.A., Duchon T.A. et al. Hormonal contraception and platelet function // Thromb. Res.– 1995. – Vol. 78. – P. 363–367.
27. Sandset P.M., Hшibraaten E., Eilertsen A.L. et al. Mechanisms of thrombosis related to hormone therapy // Thromb. Res. – 2009. – Vol. 123 (Suppl 2). – S70–73.
28. Seeger H., Mueck AO. Are the progestins responsible for breast cancer
risk during hormone therapy in the postmenopause? Experim. vs. clinical data // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. – 2008. – Vol.109. – P.11–15.
29. Shields–Botella J., Chetrite G., Meschi S., Pasqualini J.R. Effect of nomegestrol acetate on estrogen biosynthesis and transformation in MCF–7 and T47– breast cancer cells // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. – 2005. – Vol. 93. – P.1–13.
30. Sitruk–Ware R. Therapeutic use of progestins: practical recommendations / Sitruk–Ware R., Mishell D.R. Jr (eds) // Progestins and Antipro–gestins in Clinical Pratice. – New York :Marcel Dekker, Inc., 2000. – P. 341–353.
31. Sitruk–Ware R. Pharmacological profile of progestins // Maturitas. – 2008. – Vol. 61. – P. 151–157.
32. Sitruk–Ware R., Nath A. The use of newer progestins for contraception // Contraception .– 2010. – Vol. 82. – P. 410–417.
33. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefts of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 321–333.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak