Обоснование применения иммунокорригирующей терапии при воспалительных заболеваниях органов малого таза

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 23.08.2012 стр. 1078
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Серов В.Н., Твердикова М.А., Ревазова З.В. Обоснование применения иммунокорригирующей терапии при воспалительных заболеваниях органов малого таза // РМЖ. 2012. №21. С. 1078

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают одно из первых мест в структуре гинекологической заболеваемости и являются основной причиной нарушения трудоспособности и репродуктивной функции женщин. По данным литературы, частота ВЗОМТ составляет 60–65% всех воспалительных заболеваний женских половых органов [1,4,5], что в определенной мере связано с ростом заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП) [8,12].

Значение воспаления двойственное. Если смотреть с биологической точки зрения, то это процесс защитно–приспособительного характера, направленный на уничтожение агента, вызвавшего повреждение, и восстановление поврежденной ткани; с клинических позиций – это болезнь, характеризующаяся не только местными, но и общими проявлениями: лихорадкой, изменениями состава белков крови, явлениями интоксикации, увеличением СОЭ и т.д.
Морфологические изменения при воспалительном процессе складываются из трех взаимосвязанных фазовых компонентов – альтерации, экссудации и пролиферации. Альтерация – повреждение ткани, которое морфологически проявляется различного вида дистрофией и некрозом и характеризуется выбросом биологически активных веществ – медиаторов воспаления. Экссудация – это стадия, следующая за альтерацией. В этот период формируется воспалительный выпот (экссудат), источниками которого могут быть кровь, лимфа и местные клетки ткани, в которой развивается воспалительный процесс. Формирование экссудата зависит как от микроциркуляторных изменений, так и от клеточных реакций, определяющих выраженность экссудации. Пролиферация является завершающей фазой воспаления. В очаге воспаления наблюдается пролиферация камбиальных клеток соединительной ткани, В– и Т–лимфоцитов, моноцитов, а также клеток местной ткани, в которой разворачивается процесс воспаления – мезотелиальных, эпителиальных клеток. Камбиальные клетки соединительной ткани в дальнейшем могут дифференцироваться в фибробласты, вследствие чего разрастается волокнистая соединительная ткань [1,2,7].
В настоящее время ВЗОМТ носят смешанный, полимикробный характер. Сложность ведения пациенток с хроническими воспалительными процессами связана с тем, что ИППП в большинстве своем не имеют собственного клинического лица и четких нозологических границ. У больной может быть как одна, так и несколько ИППП одновременно, что диктует необходимость проведения множества дорогостоящих лабораторных тестов для выявления всего спектра микроорганизмов, которыми может быть инфицирована пациентка.
Существующие естественные защитные механизмы, такие как анатомические особенности, местный иммунитет, кислая среда влагалищного содержимого, отсутствие эндокринных нарушений или серьезных экстрагенитальных заболеваний, способны в подавляющем большинстве случаев предотвратить развитие генитальной инфекции. На инвазию того или иного микроорганизма возникает воспалительный ответ, который исходя из последних концепций развития септического процесса принято называть системным воспалительным ответом [2,8,15].
Данные заболевания возникают преимущественно в молодом возрасте, характеризуются длительным затяжным течением, приводят к развитию стойкого болевого синдрома, расстройствам менструального цикла, нарушениям репродуктивной и сексуальной функций. Для ВЗОМТ характерно вторичное вовлечение в патологический процесс нервной, сердечно–сосудистой, эндокринной и других систем организма. Их следствием нередко является развитие тяжелого деформирующего процесса в маточных трубах, обусловливающего трубное бесплодие [2,4,15].
Риск развития ВЗОМТ связан с сексуальной активностью, частотой смены партнера, возрастом, способом контрацепции, инвазивными гинекологическими вмешательствами. Данные заболевания редко встречаются во время беременности, в перименопаузальном и постменопаузальном периодах. Если же ВЗОМТ возникают у женщин этих групп, то наиболее часто являются вторичными или распространяющимися из других очагов интраабдоминального воспаления, к примеру вследствие разрыва аппендикулярного абсцесса [7,16].
При бактериальной терапии лидирующая инфекция может измениться, поэтому в сложных случаях необходим микробиологический мониторинг, иногда неоднократный, со своевременной коррекцией моноантибиотикотерапии. Это связано с тем, что антибиотик оказывает эффект не только на возбудителя в месте локализации инфекции, но и на нормальную флору, что приводит к снижению колонизационной резистентности слизистых, сопровождающейся избыточным размножением антибиотикорезистентных штаммов, их транслокацией во внутренние органы и развитием гнойно–септических осложнений различной локализации [18].
В эпоху использования мощных химиотерапевтических препаратов, обладающих антимикробным эффектом, возбудители ВЗОМТ меняются очень часто. Так, в 50–60–е гг. XX века причиной тяжелых ВЗОМТ были золотистый стафилококк и клостридии; в 60–70–е гг. – кишечная палочка, грамотрицательные анаэробы; в 70–80–е гг. – условно–патогенные и грамотрицательные микроорганизмы; в 90–е гг. доминирующими стали стрептококки, пневмококки, микобактерии туберкулеза, энтерококки, грамотрицательные анаэробы и стафилококки, резистентные к антибиотикам широкого спектра действия [8,11].
В настоящее время главенствующую роль в формировании ВЗОМТ играет условно–патогенная флора. Установлено, что половым путем передается свыше 20 возбудителей [6,7,10].
К микроорганизмам, являющимся абсолютными патогенами, относятся хламидии и гонококки [6,10,18]. В последние годы особую значимость приобретают ассоциации микроорганизмов, в том числе условно–патогенных (стафилококки, стрептококки, кишечная палочка), с внутриклеточными возбудителями (хламидии, уреаплазмы, микоплазмамы), а также с вирусами.
Хламидии представляют собой грамотрицательные бактерии сферической формы небольших размеров (250–1000 нм), относящиеся к семейству Chlamidiaceae рода Chlamidia. Различают 4 вида хламидий, в их числе С. trachomatis (возбудитель урогенитального хламидиоза, трахомы, венерической лимфогранулемы), С. psittaci (вызывает атипичную пневмонию, артрит, пиелонефрит), С. pneumoniae (возбудитель ОРЗ, пневмонии). Возбудитель имеет все основные микробиологические признаки бактерий: клеточную стенку, цитоплазму, ДНК, РНК. Размножается простым бинарным делением, но для воспроизводства нуждается в клетках организма–хозяина (внутриклеточное паразитирование), что делает его похожим на вирусы. Имеет уникальный цикл развития, включающий две формы существования: элементарные тельца (инфекционная форма, адаптированная к внеклеточному существованию) и ретикулярные тельца (вегетативная форма, обеспечивающая внутриклеточное размножение). Элементарные тельца фагоцитируются клеткой организма–хозяина, но не перевариваются (неполный фагоцитоз), а превращаются в ретикулярные тельца и активно размножаются. Цикл развития хламидий составляет 48–72 ч и заканчивается разрывом клетки–хозяина с выходом элементарных телец в межклеточное пространство.
Хламидии неустойчивы во внешней среде, легко погибают под воздействием антисептиков, ультрафиолетовых лучей, при кипячении и высушивании.
Возбудитель заболевания проявляет высокую тропность к клеткам цилиндрического эпителия (эндоцервикс, эндосальпинкс, уретра). Основным патогенетическим звеном хламидиоза является развитие рубцово–спаечного процесса в пораженных тканях как следствие воспалительной реакции.
Поражения нижнего отдела урогенитального тракта проявляются хламидийным уретритом, парауретритом, бартолинитом, кольпитом, цервицитом. Последний является первичным и наиболее частым проявлением хламидийной инфекции. Однако клинические признаки цервицита – отечность и гиперемия шейки матки, специфические слизисто–гнойные выделения из половых путей – наблюдаются лишь у трети женщин. В большинстве случаев течение инфекции бессимптомное. Нередко хламидии обитают в парауретральных ходах и криптах, являющихся депо данной инфекции. Это является причиной ее затяжного течения, рецидивов и распространения. Генерализации воспалительного процесса из нижних отделов способствуют аборты и операции, в том числе экстрагенитальные. Кроме того, хламидии, поглощаясь моноцитами, разносятся с током крови и оседают в тканях (суставы, сердце, легкие и др.), обусловливая многоочаговость поражения. Восходящая хламидийная инфекция распространяется: каналикулярно – через цервикальный канал, полость матки, маточные трубы на брюшину и органы брюшной полости; лимфогенно – по лимфатическим капиллярам; гематогенно, вызывая экстрагенитальные поражения (глотка, суставные сумки); при помощи сперматозоидов.
При восходящей хламидийной инфекции поражаются слизистая оболочка матки, труб, яичники, связочный аппарат матки, брюшина, печень. Самое частое проявление этой инфекции – хламидийный сальпингит. Его особенностью является длительное подострое стертое течение без склонности к «утяжелению» с отсутствием выраженного спаечного процесса в области органов малого таза [12,15]. Наиболее опасным осложнением хламидийного сальпингита является бесплодие. Частота его возникновения находится в прямой зависимости от длительности и кратности обострений инфекции. У 70% больных хламидиозом отмечаются психоэмоциональные расстройства: нарушение сна, головная боль, раздражительность, слабость.
Хламидийная инфекция вызывает выраженные изменения как клеточного (активация Т–хелперов), так и гуморального звена иммунитета, в том числе с образованием иммуноглобулинов классов А, М, G. Следует учитывать способность хламидий под влиянием неадекватной терапии трансформироваться в L–формы и/или изменять свою антигенную структуру, что затрудняет диагностику и лечение заболевания [15].
Защитная реакция на начальной стадии инфекции осуществляется полиморфноядерными лимфоцитами. Существенную роль в защите организма играет поликлональная активация В–лимфоцитов. В сыворотке крови и секреторных жидкостях при хламидиозе обнаруживают значительное количество иммуноглобулинов IgG, IgМ, IgA. Однако ведущую роль в защите от хламидийной инфекции играют Т–хелперы, активирующие фагоцитарную активность макрофагов.
Лабораторная диагностика хламидиоза заключается в выявлении самого возбудителя или его антигенов. Материалом для исследования служат соскобы из цервикального канала, уретры, конъюнктивы. Микроскопия мазков, окрашенных по Романовскому–Гимзе, позволяет выявить возбудителя в 25–30% случаев. При этом элементарные тельца окрашиваются в красный, ретикулярные – в синий и голубой цвета. Более чувствительны методы иммунофлуоресценции и иммуноферментного анализа с использованием меченых моноклональных антител, а также молекулярно–биологический метод (полимеразная цепная реакция – ПЦР). «Золотым стандартом» для выявления внутриклеточных паразитов остается культуральный метод (выделение на культуре клеток).
С целью уточнения диагноза и определения фазы заболевания используют выявление хламидийных антител классов А, М, G в сыворотке крови. В острой фазе хламидийной инфекции повышается титр IgM, при переходе в хроническую фазу увеличиваются титры IgA, а затем IgG. Снижение титров хламидийных антител классов A, G в процессе лечения служит показателем его эффективности.
Следующим представителем микроорганизмов, вызывающих воспалительные заболевания половых органов (по частоте выявления), являются мико– и уреаплазмы, большинство из которых принадлежат к условно–патогенным микроорганизмам. Человек является естественным хозяином по крайней мере 11 видов микоплазм, из них 3 вида (Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum) способны вызывать воспалительные заболевания урогенитального тракта. Носительство M. hominis и U. urealyticum среди населения варьирует от 10 до 50%. Чаще всего микоплазмы обнаруживаются у лиц с повышенной половой активностью. Отличительными признаками микоплазм и уреаплазм являются отсутствие клеточной стенки и способность паразитировать на мембране клетки–хозяина. Основной путь передачи инфекции – половой.
Для развития инфекционного процесса важное значение имеет не столько сам факт наличия или отсутствия микоплазм, сколько широта и массивность их диссеминации. К факторам, провоцирующим развитие инфекционного процесса, относятся: присоединившаяся инфекция другой природы, изменение гормонального фона, беременность и роды; нарушение иммунного и интерферонового статусов организма [10]. Немаловажную роль в развитии инфекции играет и вирулентность конкретно штамма. Среди здоровых лиц широко распространенным является бессимптомное носительство микоплазм. Во многих случаях они вызывают латентную инфекцию, которая под влиянием различных стрессовых факторов может перейти в хроническую рецидивирующую или острую форму. Существенно, что как моноинфекция микоплазмоз встречается лишь в 12–18% случаев, а в ассоциации с другими патогенными микробами – в 82–88%, в том числе с хламидиями – в 25–30% случаев. Окончательно доказана роль микоплазм в развитии уретрита, пиелонефрита и мочекаменной болезни (U. urealyticum), а также послеродового эндометрита – транзиторной лихорадки (M. hominis).
Одним из наиболее сложных на сегодняшний день остается вопрос эффективности терапии урогенитальных инфекций. Многочисленные исследования посвящены разработке схем и методик применения тех или иных антимикробных препаратов. Предпринимаются попытки оптимизировать терапию с помощью иммуномодуляторов, ферментных и других лекарственных средств.
По современным представлениям, иммунная система является тесно интегрированной системой организма, координирующей процессы гомеостаза. Инфекционно–воспалительные заболевания являются классическим примером заболеваний, сопровождающихся формированием вторичных иммунодефицитных состояний. Не случайно о терапевтической активности многих иммуномодуляторов в первую очередь судят по их способности восстанавливать иммунологическую реактивность, сниженную в результате инфекционного процесса.
Необходимость включения иммунокорректоров в комплексную терапию инфекционно–воспалительных заболеваний может быть обоснована следующими положениями: при инфекционном процессе возникают и усиливаются дисфункции иммунной системы; возможности этиотропной терапии ограничены появлением новых и трансформацией известных этиопатогенов, формированием патогенных вирусно–бактериальных ассоциаций и устойчивых штаммов, изменением соотношения между симбиотической и патогенной флорой, возрастанием количества и усилением выраженности различных осложнений основной этиотропной терапии; возрастанием длительности и стоимости лечения [1,4,6,17].
Таким образом, терапия ВЗОМТ должна быть комплексной и помимо антибактериальных и противовоспалительных препаратов включать в себя лекарственные средства, влияющие на иммунитет [3,17].
В настоящее время существуют многочисленные иммуномодулирующие препараты, как естественного, так и искусственного происхождения. Идет интенсивный поиск иммуномодулирующих средств, применение новых наукоемких технологий в этой области расширяет возможности разработки новых мощных, в частности, рекомбинантных эндогенных цитокинов, обладающих оптимальным лечебно–профилактическим потенциалом с минимальными побочными эффектами [12,13]. По мнению А.А. Воробьева (2006), назначение лечения, направленного на воздействие на иммунную систему, должно исходить из общих принципов иммунотерапии; основными требованиями для иммуномодулирующих препаратов являются: наличие у данного препарата иммуномодулирующего или иммуностимулирующего свойства, клинически доказанная высокая эффективность, предпочтительное естественное происхождение, безопасность, безвредность, отсутствие привыкания, а также побочных и канцерогенных эффектов. Иммуномодуляторы не должны вызывать чрезмерную сенсибилизацию и индукцию иммунопатологических реакций, а также не должны потенцировать ее у других медикаментов. Необходимыми качествами приемлемости кандидата также являются предсказуемость схемы метаболизма и пути выведения из организма, высокая совместимость с другими препаратами, применяемыми при инфекционных и воспалительных заболеваниях [3].
К таким иммуностимуляторам можно отнести современный препарат Гроприносин. 1 таблетка содержит инозина пранобекса (комплекс инозина и соли (пранобекса) 1:3) 500 мг. Инозин пранобекс (ИП) состоит из двух компонентов: активный (первый) компонент – инозин, метаболит пурина; вспомогательный (второй) компонент – повышает доступность инозина для лимфоцитов.
Известно, что пурины обладают мощными иммуномодулирующими свойствами и являются одним из основополагающих веществ, необходимых для нормальной жизнедеятельности клеток. Пурины постоянно присутствуют в организме, они ежедневно поступают с пищей и принимают участие во многих физиологических жизненно важных процессах в ядре клеток.
Наиболее известным представителем веществ этого класса является нуклеозид аденозин, который влияет на все аспекты иммунной системы. Инозин является метаболитом аденозина, формируемым вследствие расщепления последнего под воздействием диаминазы. Инозин обладает аналогичными предшественнику свойствами, включая противовоспалительный эффект при эндотоксическом и септическом шоке. Он ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли (TNF–α) и интерлейкина (IL).
Инозин также ингибирует продукцию радикалов супероксида стимулированными нейтрофилами. Усваиваемость инозина высокая (более 90%), а полная элиминация его и его метаболита – мочевой кислоты – из организма происходит в течение 48 ч, следовательно, кумуляции инозина в организме не происходит.
К 1990 г. ИП зарегистрирован более чем в 70 странах мира, а к 1996 г., по данным Newport Pharmaceuticals, опубликованы результаты более 1750 клинических исследований. С момента использования препарата в клинической практике таблеточный эквивалент потребления ИП составил 109, при перерасчете на курсовую дозу «6 таблеток x 10 дней» индекс потребления оказался равным 18x106. ИП – безопасный продукт пуринового ряда, нетоксичный даже при назначении высоких доз [9]. Фармакологические эффекты Гроприносина и режим его дозирования представлены в таблицах 1 и 2.
Гроприносин считается иммуномодулятором универсального стимулирующего типа с преобладанием тимомиметических эффектов. Кроме того, препарат активирует пролиферацию Т–лимфоцитов, Т–хелперов, естественных клеток (NK)–киллеров, уравновешивает баланс клеточного и гуморального звеньев в иммунной системе.
Многочисленные клинические исследования свидетельствуют о хорошей переносимости Гроприносина больными всех возрастных групп с отсутствием побочных эффектов, также продемонстрирована высокая эффективность препарата при лечении ИППП.
Таким образом, высокая клиническая эффективность препарата Гроприносин, обладающего репарирующим и иммуномодулирующим действием, направленными на восстановление основных звеньев иммунитета и нормализацию репаративных процессов, что подтверждено в значительном числе исследований, позволяет рекомендовать его для широкого применения в комплексной терапии инфекционно–воспалительных заболеваний половых органов у женщин.
Применение препарата Гроприносин оказывает выраженное корригирующее влияние на показатели иммунного и оксидантного статусов и позволяет получить высокий процент выздоровления при воспалительных заболеваниях половых органов [13,15].
Включение в комплексную лечебно–профилактическую терапию иммуномодулирующего препарата Гроприносин позволяет существенно снизить частоту основных клинических проявлений и рецидивов, а также восстановить генеративную функцию. Это дает нам право рекомендовать Гроприносин для широкого использования в практическом здравоохранении.

Таблица 1. Фармакологические эффекты Гроприносина

Таблица 2. Режим дозирования препарата Гроприносин

Литература
1. Аковбян В.А. Рациональная терапия инфекций, передаваемых половым путем // Consilium Medicum. – 2000. – Т. 2, № 4.
2. Буянова С.Н., Щукина Н.А, Пескова Е.О., Никогосян С.Д. Опыт применения препарата Галавит у гинекологических больных с гнойными воспалительными заболеваниями органов малого таза // Вестник Российской ассоциации акушеров–гинекологов. – 2004. – Т. 4, № 6.
3. Воробьев А.А. Иммунология и аллергология (цветной атлас): учебное пособие для студентов медицинских вузов // Практическая медицина. – М., 2006. – С. 288.
4. Краснопольский В.И. и др. Лечение хронического эндометрита в прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности: Пособие для врачей. – М., 2006
5. Кубанова А.А., Рахматуллина М.Р. Урогенитальные инфекционные заболевания, вызванные генитальными микоплазмами. Клинические рекомендации // Consilium Medicum. – 2009. – Т. 11.
6. Рахматулина М.Р. Эффективность терапии хламидийной и микоплазменной инфекции у беременных женщин. Результаты многоцентрового клинического исследования // Гинекология. – 2011.– № 1. – T. 13.
7. Dwyer P.L. Chronic pelvic pain in urogynecological practice: a personal view // Int. Urogynecol. J. 2011. Vol. 22(4). P.383–384.
8. Frey M.N., Ioppi A.E., Bonamigo R.R., Prado G.P. Streptococcus agalactie involved in the etiology of Sexually Transmitted Diseases // An. Bras. Dermatol. 2011. Vol. 86(6). P. 1205–1207.
9. Golebiowska–Wawrzyniak M., Markiewicz K. et al. // Pol. Merkur. Lekarski. 2005. Vol. 19: 111. P. 379–382.
10. Helms D.J., Mosure D.J., Secor W.E., Workowski K.A. Management of trichomonas vaginalis in women with suspected metronidazole hypersensitivity // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 198(4). P. 370.e1–7.
11. Manhart L.E., Broad J.M., Golden M.R. Mycoplasma genitalium: should we treat and how? // Clin. Infect. Dis. 2011. Vol. 53 (Suppl 3). S. 129–142.
12. Masihi K.N. // Expert Opin. Biol. Ther. 2001. Vol. 1:4. P. 641–653.
13. Masihi K.N. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2000. Vol. 14:3. P.181–191.
14. Ross J.D., Lewis D.A. Cephalosporin resistant Neisseria gonorrhoeae: time to consider gentamicin? // Sex. Transm. Infect. 2012. Vol. 88(1). P.6–8.
15. Sweet R.L. Pelvic Inflammatory Disease: Current Concepts of Diagnosis and Management // Curr. Infect. Dis. Rep. 2012. Vol. 2.
16. Sweet R.L. Treatment of acute pelvic inflammatory disease // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 561909.
17. Unemo M., Shafer W.M. Antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae: origin, evolution, and lessons learned for the future // Ann. N Y Acad Sci. 2011. Vol. 1230(1). P.E19–28.
18. Zhang J.J., Zhao G.L., Wang F. et al. Molecular epidemiology of genital Chlamydia trachomatis infection in Shenzhen // China Sex Transm. Infect. 2012.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak