Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота?

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 23.08.2012 стр. 1122
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Цейцель Э.И. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? // РМЖ. 2012. №21. С. 1122

Комментарий для акушеров и гинекологов:

Комментарий для акушеров и гинекологов:
Значительный опыт работы с практикующими российскими акушерами–гинекологами показывает, что понимание статей, опубликованных в англоязычной медицинской прессе, часто встречается с рядом трудностей восприятия. Даже при условии достаточно точного перевода на русский язык у врачей часто возникают определенные терминологические трудности. Кроме того, стилистика современных западных публикаций в области медицины также имеет ряд особенностей, что затрудняет понимание текста статьи большинством врачей. Эта своеобразная стилистика является требованием западных журналов, и авторы зачастую вынуждены подстраиваться под данные требования.
Заметим, что в ходе оживленной дискуссии по данному вопросу, проводившейся в Британском медицинском журнале в 2004–2005 гг., неоднократно подчеркивался очевидный «отталкивающий читателя стиль» научных статей по медицине [Barraclough, 2004; O’Donnell, 2005]. Один из участников этой дискуссии даже сделал весьма любопытное предположение о том, что «отталкивающий читателя стиль» большинства (англоязычных) научных статей по медицине обусловлен тем, что эти статьи пишутся для публикации, а вовсе не для чтения» [O’Donnell, 2005]. Поэтому в представленном ниже переводе статьи проф. Э.И. Цейцеля – известного исследователя пороков развития у плода и новорожденного, объяснены значения специальных терминов, относящихся к доказательной медицине и другим разделам современной биомедицины; проведена значительная переработка стилистики с целью облегчения понимания содержания статьи практикующими врачами. Комментарий к тому или иному термину приводится по ходу текста только один раз, поэтому заинтересованным читателям не рекомендуется пропускать части текста при чтении.
Применение фолиевой кислоты или поливитаминов в периконцептуальный период относится к эффективным способам первичной профилактики пороков развития нервной трубки. Результаты проведенных в Венгрии рандомизированных и когортных контролируемых исследований показали, что применение поливитаминных добавок в периконцептуальный период достоверно снижает распространенность пороков развития в исследуемых популяциях. Эти наблюдения были подтверждены многими, но не всеми обсервационными исследованиями (т.е. исследованиями эффективности терапии в условиях, когда выбор контрольной группы не представляется возможным). До недавнего времени существовали два основных спорных вопроса. Первый вопрос заключался в том, что эффективнее: применять одну фолиевую кислоту или поливитамины, содержащие фолиевую кислоту? Второй вопрос: что эффективнее и безопаснее – прием высоких доз фолиевой кислоты (например, 5 мг/сут.) или ежедневный прием поливитаминов с 0,8 мг/сут. фолиевой кислоты?
Сравнение данных рандомизированного исследования, проведенного в Венгрии с применением поливитаминов, содержащих 0,8 мг/сут. фолиевой кислоты, и многолетних данных Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями дало возможность ответить на эти вопросы. На основе сравнительного анализа этих двух выборок данных сделан важный вывод: поливитамины, содержащие 0,8 мг/сут. фолиевой кислоты, были более эффективны в профилактике пороков развития нервной трубки, чем высокие дозы монопрепарата фолиевой кислоты. В то время как и поливитамины, и монопрепарат фолиевой кислоты предотвращают пороки развития сердечно–сосудистой системы, только поливитамины профилактируют обструктивные нарушения мочевых путей, пороки развития конечностей и врожденный пилоростеноз. Тем не менее, фолиевая кислота эффективно предотвращала развитие некоторых форм ректального/анального стеноза/атрезии и формирование ротолицевой расщелины. Наблюдения еще раз подтверждают тот факт, что применение поливитаминов в периконцептуальном периоде статистически значимо снижает частоту встречаемости различных врожденных пороков развития, в т.ч. дефектов нервной трубки.
Ключевые слова:
Фолиевая кислота, поливитамины, профилактика, пороки развития нервной трубки, другие врожденные дефекты

Введение
Ежегодно во всем мире тяжелые формы структурных врожденных дефектов (пороков развития, ПР) отмечаются примерно у 3% из 135 млн новорожденных, т.е. каждый год рождается примерно 4 млн, а каждый день – около 11 100 детей с ПР. На сегодняшний день ПР относятся к основным причинам детской смертности и инвалидности в индустриальных странах. Следовательно, профилактика врожденных пороков развития (ВПР) – крайне важная задача здравоохранения, ведь совершенно очевидно, что гораздо легче и эффективнее поддерживать здоровье человека, который родился без ПР. Благодаря возможностям ультразвукового обследования, хромосомного и генетического анализов и других технологий современной медицины наблюдается значительный прогресс в антенатальной диагностике ПР. Узнав, что у плода имеются ПР, родители должны сделать непростой этический выбор: родить ребенка с ПР (которому заведомо потребуется длительный медицинский уход и который впоследствии столкнется с многочисленными социальными трудностями) или прервать беременность. Подавляющее большинство будущих родителей предпочитают прерывание беременности, и, конечно, это экстремальное средство, а вовсе не оптимальный путь решения проблемы.
Поэтому мы должны сделать все от нас зависящее, чтобы внедрить в практику гораздо более этичный, эффективный и безопасный подход – первичную профилактику ПР. Первичная профилактика ПР предпочтительней, чем прерывание беременности после антенатальной диагностики их у плода (т.н. «вторичная профилактика», а именно – предотвращение рождения ребенка с ПР). Кроме того, стоимость первичной профилактики значительно ниже, а безопасность – гораздо выше (уже не говоря о том, что родители не испытывают чувства вины из–за того, что отняли жизнь у человеческого существа).
В испытаниях была показана эффективность высоких доз фолиевой кислоты [1] и поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту [2], при применении их в периконцептуальном периоде для первичной профилактики рецидивирующих [1] и впервые выявленных [2] дефектов нервной трубки (ДНТ). Проведенное нами рандомизированное исследование также показало, что при применении поливитаминов в периконцептуальном периоде статистически значимо снижался риск ПР сердечно–сосудистой системы и мочевыводящих путей; отмечена тенденция к снижению частоты ПР конечностей и врожденного пилоростеноза [3–5]. (Примечание. Статистически значимым называется неслучайный результат биомедицинского исследования. Статистическая значимость того или иного вывода с математической точки зрения оценивается численным параметром Р – т.е. вероятностью того, что полученный результат случаен (литера Р происходит от англ. probability, «вероятность»). Чем ниже значение Р, тем выше статистическая значимость исследования. В математической статистике предложено большое количество способов расчета значения Р; конкретный способ расчета (например, тест Стьюдента, тест хи–квадрат и т.д.) обычно указывается при описании результатов конкретного медицинского исследования. «Стандартным» порогом значения Р, указывающим на статистическую достоверность, является Р<0,05, соответствующее 5% вероятности того, что полученный результат является «игрой случая». Вывод: исследования, для которых значение Р находится в интервале 0,06...0,09 обычно называются не «статистически значимым результатом», а «тенденцией».
Результаты подтверждаются несколькими обсервационными исследованиями [6] и еще одним проведенным в Венгрии исследованием большой когорты пациентов [7]. Данные проведенного в Атланте (США) крупномасштабного популяционного исследования типа «случай–контроль» также свидетельствуют о снижении распространенности ДНТ и ряда других ПР [8]. В наших работах [3–5,7] мы не нашли подтверждения результатов исследования, проведенного Tolarova и соавт. [9], в котором был сделан вывод об эффективности профилактики рецидивирующей расщелины верхней губы («заячья губа») и неба чрезвычайно высокими дозами (10 мг/сут.) фолиевой кислоты и других витаминов на частоту обнаружения.
По данным некоторых других исследований, при применении поливитаминов риск возникновения расщелины верней губы и неба может изменяться на ±30% [10,11]. (Примечание. Следует отметить, что по фолиевой кислоте и поливитаминам было проведено более 3000 (!) исследований по доказательной медицине (см. базу данных PubMed, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Очевидно, что детальный анализ такого объема литературы находится вне рамок настоящей статьи, поэтому автор заведомо ограничился приведением всего лишь отдельных примеров из этого массива исследований).
В 2004 г. был опубликован подробный аналитический обзор по применению поливитаминов и риску ПР, отличных от ДНТ [6]. Первичная профилактика отличных от ДНТ ПР крайне важна, т.к., например, ПР сердечно–сосудистой системы гораздо чаще становятся причиной детской смертности, чем любые другие ПР (включая ДНТ). При применении добавок фолиевой кислоты в периконцептуальном периоде (0,4 мг/сут.) наблюдалось статистически значимое снижение риска атрезии заднего прохода (Китай, [12]); отмечено снижение риска несиндромной пупочной грыжи (США, [13]). Предположительно, такие ПР могут быть предотвращены путем первичной профилактики с помощью поливитаминных препаратов, содержащих фолиевую кислоту.
До сих пор обсуждаются два крайне важных вопроса, касающихся первичной профилактики ВПР различными препаратами фолиевой кислоты. Первый заключается в том, что эффективнее: применять монопрепарат фолиевой кислоты или препараты фолиевой кислоты в сочетании с другими витаминами (т.н. «поливитамины») [14]. Второй вопрос: что лучше – прием высоких доз фолиевой кислоты (5 мг/сут.) [15–16] или же ежедневный прием поливитаминных препаратов, содержащих 0,8 мг/сут. фолиевой кислоты и физиологические дозы других витаминов.
Насколько известно автору настоящей работы, среди массива мировых исследований только данные крупномасштабных исследований, проводимых в Венгрии на протяжении почти 20 лет, позволяют дать обоснованный ответ на эти вопросы. С одной стороны, анализ рандомизированных исследований позволил оценить эффективность содержащих фолиевую кислоту (0,8 мг/сут.) поливитаминов, применяемых в периконцептуальный период для первичной профилактики ДНТ и других ПР [14]. С другой стороны, результаты крупного популяционного исследования, проведенного Венгерской службой наблюдения за врожденными аномалиями (Hungarian Case–Control Surveillance of Congenital Abnormalities, HCCSCA) [17], позволяют оценить эффективность применения в периконцептуальный период высоких доз монопрепаратов фолиевой кислоты для профилактики ПР. В данной работе представлены результаты совместного анализа данных этих двух крупномасштабных исследований.
Материалы и методы
Интервенционные исследования
(Примечание. Под «интервенционными» подразумеваются исследования такого дизайна, в которых имеется возможность назначить тем или иным пациентам ту или иную форму терапии и, таким образом сформировать т.н. «группу контроля» (пациенты, не проходившие исследуемую терапию) и «опытную группу» (пациенты, прошедшие исследуемую терапию). Когда группа контроля (контрольная группа) выбирается случайно, причем так, чтобы минимизировать различия в средних значениях исследуемых параметров между двумя группами, исследование называется рандомизированным. Очевидно, что интервенционные исследования являются контролируемыми и тем самым отличаются от упоминаемых ранее обсервационных исследований, в которых невозможно выделить «группу контроля» вследствие тех или иных обстоятельств.)
Участницы венгерской программы ухода в периконцептуальный период добровольно приняли участие в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) [2], а затем – в лонгитудинальном контролируемом исследовании (ЛКИ) [7]. (Примечание. Под «лонгитудинальным» понимается исследование, проводимое в течение достаточно длительного срока наблюдения – несколько лет или даже несколько десятков лет на одной и той выборке пациентов). Все участвовавшие в исследовании женщины принимали одни и те же поливитамины (тaбл. 1). Каждой женщине, принимавшей поливитамины, была сопоставлена участница из контрольной группы, которая не принимала ни поливитамины, ни фолиевую кислоту, ни какие–либо другие микронутриентные препараты в периконцептуальный период. Контрольная группа была набрана в региональных клиниках, обеспечивающих антенатальный уход.
Венгерская служба наблюдения
за врожденными аномалиями
Работа Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями основана на анализе данных венгерского реестра ПР (HCAR) [18], в который врачи со всей страны были обязаны сообщать об установленных ими ПР. Большинство таких сообщений поступало от акушеров (заметим, что в Венгрии практически все роды происходят в стационарах родильных домов) и педиатров (которые работают в неонатальных отделениях стационаров родильных домов и в различных стационарных и амбулаторных педиатрических клиниках). Во всех случаях детской смерти (в т.ч. смерти плода и новорожденного) проводилось обязательное вскрытие с составлением протокола с подробным описанием ПР. Если у мертворожденного плода или у погибшего новорожденного были обнаружены дефекты развития, патологоанатомы отсылали копию протокола о вскрытии в венгерский реестр пороков развития.
Отметим, что сообщения о дефектах развития плода включаются в венгерский реестр ПР начиная с 1984 г.
По данным HCAR, общая распространенность ПР составила 35 случаев на 1000 «информативных потомков» (т.е. вошедших в исследование живых новорожденных, мертворожденных плодов и избирательно абортированных плодов с ПР). В данной работе оценивается набор данных службы наблюдения за врожденными аномалиями, собранных в период с 1980 по 1996 г. Случаи с изолированными минорными аномалиями (такими как пупочная грыжа, гидроцеле, обезьянья складка и т.д.), отнесение которых к ПР является отчасти спорным, были исключены из данных реестра ПР.
Процедура анализа данных Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями включала пять этапов.
Первый этап заключался в выявлении случаев из набора данных реестра ПР, сообщения о которых поступали в течение первых 3 мес. после родов или прерывания беременности. Эти случаи составили 77% данных реестра [17]. Случаи изолированных и множественных ПР были включены в анализируемую базу данных. Три сравнительно легких формы ПР (врожденный вывих бедра по тесту Ортолани, врожденная паховая грыжа и гемангиома), а также ПР, связанные с очевидными аберрациями хромосом, были исключены.
Второй этап заключался в выборе соответствующей контрольной группы на основе данных Национального реестра рождений Центрального статистического агентства Венгрии. В целом, каждому случаю ПР были сопоставлены двое новорожденных без ПР с учетом пола, срока гестации на момент рождения и географического местонахождения родителей через 2 мес. после сообщения о случае. В период с 1986 до 1992 г. каждому случаю были сопоставлены трое новорожденных.
Третий этап заключался в получении данных о применении тех или иных препаратов из трех источников: анкетирование матерей, выписка из медицинской карты, опрос участковых медсестер.
I. Сразу после отбора «случаев» и «контролей» участницам были разосланы анкеты с оплаченными почтовыми расходами, сопровождавшиеся разъяснительным письмом и списком заболеваний и лекарственных препаратов/пищевых добавок, обычно рекомендуемых в период беременности.
В анкету также необходимо было внести информацию о других принимаемых женщиной препаратах, об осложнениях и заболеваниях матери в течение беременности (с указанием месяца гестации) и любых ПР, обнаруженных ранее в данной семье. В целях стандартизации ответов матерей просили изучить прикрепленные списки лекарственных препаратов и заболеваний прежде, чем они дадут ответы на эти вопросы. Время от родов или от прерывания беременности до возврата заполненной анкеты (среднее ± стандартное отклонение) составило 3,5±1,2 и 5,2±2,9 мес. в группах «случаев» и «контролей» соответственно. (Примечание. В математической статистике под стандартным отклонением понимается показатель σ, описывающий разброс значений исследуемого числового параметра. Как правило, стандартное отклонение вычисляется по формуле σ=√(Σ(x–x)2)/n) – т.н. среднеквадратичное отклонение.)
II. Кроме того, матерей просили выслать журнал отчетности об антенатальном уходе и выписку из медицинской карты с информацией о заболеваниях в период беременности, осложнениях беременности и наличии ПР у детей. Акушеры, осуществлявшие антенатальный уход, также были обязаны отмечать в журнале все назначенные женщине лекарственные препараты. Данные журналов по антенатальному уходу были доступны для 88,4% участниц в опытной группе и для 93,8% участниц в группе контроля.
III. Участковых медсестер просили посещать все семьи, в которых наблюдались случаи ПР (и дополнительно 200 семей контрольной группы, которые не ответили на вопросы анкеты), и задавать вопросы анкеты лично. В целом информация была собрана для 96% семей со случаями ПР и только для 83% семей контрольной группы (т.к. 17% опрошенных участниц этой группы выразили некоторую обеспокоенность в связи с продолжающимися после рождения здорового ребенка опросами [19]).
Четвертый этап заключался в оценке влияния приема фолиевой кислоты по семи различным пунктам:
1. Источник информации. Было выделено три группы: (а) только данные из журнала антенатального ухода и/или других медицинских записей; (б) только данные анкеты; (в) согласующиеся данные медицинской выписки и анкетирования.
2. Тип лечения. В анализе было выделено две группы: прием только фолиевой кислоты и прием фолиевой кислоты и других лекарственных препаратов.
3. Путь введения. Только таблетки для перорального приема.
4. Доза. В Венгрии фолиевая кислота выпускается в таблетках по 3 мг.
5. Продолжительность лечения.
6. Гестационный возраст отсчитывался от первого дня последнего менструального цикла. Рассматривали три временных интервала: (1) Первый месяц беременности (как показатель приема фолиевой кислоты в периконцептуальный период). Первые 2 нед. – до зачатия, вторые 2 нед. – предымплантационный и имплантационный период. (2) Второй месяц гестации, от первого дня 3–й нед. до последнего дня 6–й нед. развития плода (т.е. с 5 до 8–й нед. гестационного возраста), который перекрывается с т.н. критическим периодом развития некоторых ПР (ДНТ, расщелина губы/неба) или же предшествует критическому периоду ряда других ПР (расщелина мягкого неба, гипоспадия). (3) До 9 мес. гестации.
7. Вмешивающиеся факторы (т.е. факторы, которые могут завышать или занижать оценку эффективности препаратов фолиевой кислоты). В качестве вмешивающихся факторов оценивали, в частности, возраст матери, число родов, семейное положение, статус занятости, заболевания матери, прием других препаратов (в т.ч. лекарственных и пищевых добавок).
Пятый этап заключался в проведении статистического анализа собранных данных с использованием пакета программ SAS версии 8.02 (SAS Institute Ins., Северная Каролина, США). Возможные вмешивающиеся факторы оценивали с помощью t–теста Стьюдента для численных переменных (т.е. переменных, значения которых образуют упорядоченный численный ряд. Например, температура – численная переменная: 36,3, 36,4, 36,5, 36,6, 36,7 и т.д.). Для категориальных переменных (переменные, обозначающие отношение пациента к какой–либо категории, например: «1 – мужчина, 2 – женщина» и т.д.) были рассчитаны отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ) того или иного ПР в зависимости от приема поливитаминов/фолиевой кислоты.
(Примечание. В статистике под «шансом» понимается численный параметр, который вычисляется как отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. ОШ, соответственно, – это отношение значений численного параметра «шанс» для интересующего исследователя события в одной группе пациентов к шансам события в другой группе пациентов. В данном исследовании под «событием» понимают наличие того или иного ПР. Значения ОШ от 0 до 1 соответствуют снижению риска, значения ОШ более 1 – его увеличению. Для характеристики того, насколько широки пределы, в которых могут изменяться значения переменных (в данном случае значения ОШ), в статистике используются т.н. доверительные интервалы, т.е. диапазоны колебаний истинных значений переменных. 95% ДИ означает, что истинное значение величины с вероятностью 0,95 лежит в пределах рассчитанного ДИ. Доверительные интервалы помогают врачу ответить на вопрос о диапазоне клинической значимости защитного эффекта поливитаминов/фолиевой кислоты и прогнозировать, насколько может быть эффективна данная профилактика в сходной группе пациенток).
Частоту приема в контрольной группе сравнивали с частотой приема в подгруппах с различными ПР в течение первого и второго месяца гестации. Рассчитанные ОШ были скорректированы с учетом возможных вмешивающихся факторов посредством стандартной логистической регрессии.
(Примечание. Логистическая регрессия – это стандартный метод статистики, используемый для оценки вероятности некоторого события путем «подгонки» данных к т.н. логистической функции:
f(z) = 1(1+e–z).
Логистическая регрессия применяется для прогнозирования вероятности возникновения определенного события (в настоящей статье – наличия ПР) по клиническим параметрам пациентов. Для этого клинические данные о каждой беременной представляются в виде совокупности одной т.н. «зависимой переменной» и множества «независимых переменных». «Зависимая переменная» («y») принимает лишь одно из двух значений — y=0 (нет ПР у плода) и y=1 (есть ПР у плода). «Независимые переменные» также называются «признаками», «предикторами» и в данном исследовании включают такие показатели, как прием женщиной фолиевой кислоты, поливитаминов, возраст, вредные привычки и т.д. На основе значений «независимых переменных» по формуле для f(z) прогнозируется вероятность наличия ПР у плода.
Результаты
Интервенционные исследования
Результаты двух ранее проведенных нами исследований [2,7] по первичной профилактике ДНТ суммированы в таблице 2. Объединенные результаты этих исследований указывают на то, что примерно 92% случаев ДНТ можно предотвратить с помощью применения в периконцептуальный период комбинации микронутриентов (поливитаминов), содержащих физиологическую дозу фолиевой кислоты (0,8 мг/сут.). (Примечание. Физиологическая доза эссенциального микронутриента – доза, ежедневное восполнение которой необходимо для поддержания полноценного функционирования организма. Данная доза устанавливается на основе тщательных экспериментов по экспериментальной и клинической фармакологии, поэтому потребление микронутриентов в физиологических дозах не может иметь опасных побочных эффектов. Физиологические дозы витаминов и микроэлементов закреплены в законодательстве той или иной страны. Например, в России Росздравнадзор периодически утверждает нормы потребления микронутриентов. По нормативным документам разных стран, физиологические дозы потребления фолиевой кислоты для беременных составляют 0,6...0,8 мг/сут. Физиологические дозы микронутриентов следует отличать от т.н. гипердоз (превышение физиологической дозы в несколько раз) и мегадоз (превышение физиологической дозы в десятки и сотни раз), которые нефизиологичны и характеризуются значительными побочными эффектами).
Другой важный результат рандомизированного исследования [2] заключался в значительном снижении общей (новорожденные и плоды) распространенности ПР (20,6/1000 в группе получавших поливитамины по сравнению с 40,6/1000 в группе не получавших поливитамины (т.е. ОШ: 0,53 при 95% ДИ от 0,35 до 0,70). Общее снижение частоты различных ПР без учета случаев ДНТ составило 19,9/1000, что превышало общую распространенность ДНТ (2,8/1000) в Венгрии в 7,2 раза. Частота изолированных ПР мочевыводящих путей и сердечно–сосудистой системы также значимо снижалась, наблюдалась тенденция к снижению частоты ПР конечностей и врожденного пилоростеноза (тaбл. 3).
Основными целями лонгитудинального контролируемого исследования [7] являлись: (1) изучение эффектов приема поливитаминов в периконцептуальном периоде для профилактики упомянутых ранее ПР и (2) выявление типов ПР, развитие которых можно предотвратить приемом поливитаминов (табл. 3). Наблюдения в рамках лонгитудинального исследования частично подтвердили полученные ранее результаты рандомизированного исследования [7]: например, было отмечено значительное снижение распространенности дефекта межжелудочковой перегородки. Хотя снижение распространенности ПР мочевыводящих путей не было статистически значимым, но частота обструктивных ПР лоханочно–мочеточникового соединения значительно снижалась, что также согласуется с результатами проведенного ранее рандомизированного исследования. Для оценки изменения риска ПР конечностей и врожденного пилоростеноза число «информативных потомков» было недостаточным. Таким образом, полученные данные подтверждают концепцию, согласно которой большинство основных ПР, в т.ч. ДНТ, можно предотвратить с помощью приема поливитаминов, содержащих физиологические дозы фолиевой кислоты.
Данные Венгерской службы наблюдения
за врожденными аномалиями
Группа случаев состояла из 22 843 потомков с ПР. Распространенность приема фолиевой кислоты в течение беременности составила 49,4% в группе случаев (11 279 беременных). Из 38 151 человека в группе контроля матери 20 775 (54,7%) потомков принимали фолиевую кислоту.
Доля зафиксированного в медицинских записях приема фолиевой кислоты в первый месяц гестации составила 27,2% (группа случаев) и 32,1% (контроль); во второй месяц гестации эти цифры составили 43,3 и 66,3% соответственно.
Из 22 843 случаев ПР матери 1733 (15,4%) потомков во время беременности принимали только фолиевую кислоту, в то время как в группе контроля эта цифра составила 4088 из 38 151 (19,7%) женщины.
Доза фолиевой кислоты не была известна примерно для 50% беременных. В нашем валидационном (т.е. проверочном) исследовании с участием 600 беременных 22,5, 68,6 и 8,9% принимали таблетки фолиевой кислоты в гипердозах по 3, 6 и 9 мг соответственно.
Из 22 843 случаев матери 684 (3,0%) потомков принимали фолиевую кислоту в периконцептуальный период, т.е. в течение первого месяца гестации. Только 4 (0,6%) женщины перестали принимать фолиевую кислоту во втором месяце гестации; 464 (67,8%) продолжали принимать фолиевую кислоту до завершения беременности. Из 1222 потомков с ПР, матери которых начали принимать фолиевую кислоту на второй месяц гестации, 394 (32,2%) участницы перестали принимать ее на третий месяц гестации, в то время как 660 (54,0%) продолжали прием фолиевой кислоты до завершения беременности.
Из 38 151 матери в группе контроля 1526 (4,0%) принимали фолиевую кислоту в периконцептуальный период, 10 (0,7%) – прекратили прием фолиевой кислоты на 2–й месяц гестации, 1152 (75,0%) матерей продолжали прием фолиевой кислоты до завершения беременности. Из 2617 случаев, в которых матери начали прием фолиевой кислоты на втором месяце гестации, 636 (24,3%) его прервали по истечении этого месяца, в то время как 1689 (64,5%) продолжали ее прием до завершения беременности.
Возможные вмешивающиеся факторы для групп случаев и контролей показаны в таблице 4. Среди переменных, связанных с матерью, доля женщин–специалистов и занимающих руководящие должности была выше в группе женщин, принимавших фолиевую кислоту в периконцептуальный период, особенно в контрольной группе. Очевидных различий в распространенности заболеваний матери и приема других лекарственных препаратов между двумя группами не было установлено.
В тaблице 5 суммированы эффекты приема высоких доз (гипердоз) фолиевой кислоты в первый и второй месяцы гестации. Значимость профилактики оценивали по скорректированному по вмешивающимся факторам значению ОШ с 95% ДИ. Все беременные, принимавшие фолиевую кислоту на втором месяце гестации вне зависимости от того, когда они начали прием, на первом или втором месяце гестации, были включены в эту группу.
Наблюдалось значительное снижение общей (т.е. новорожденные + плоды) распространенности случаев ДНТ после приема фолиевой кислоты в течение первого месяца гестации. Некоторое снижение распространенности наблюдалось после приема фолиевой кислоты в течение 2–го месяца гестации. Это объяснимо, поскольку критический период формирования ДНТ соответствует 5 и 6–й нед. гестации (т.е. 1–й половине 2–го мес.).
Из 8 других ПР частота только двух (расщелина мягкого неба и ПР сердечно–сосудистой системы) снижалась в ответ на прием фолиевой кислоты в первый месяц гестации. Защитный эффект фолиевой кислоты после ее приема в течение второго месяца гестации также был отмечен в двух группах ПР: ПР сердечно–сосудистой системы и ректальные стеноз/атрезия. Кроме того, наблюдалось снижение распространенности в группе расщелины губы/неба (ОШ 0,82), расщелины мягкого неба (ОШ 0,70) и обструктивных ПР мочевыводящих путей (ОШ 0,70) при верхней границе 95% ДИ, близкой к 1 (что соответствует определенной степени достоверности этих результатов). Такие ПР, как врожденный пилоростеноз и омфалоцеле не показали достоверного снижения распространенности после приема фолиевой кислоты в течение как первого, так и второго месяца гестации. Следует упомянуть, однако, что критический период развития врожденного пилоростеноза соответствует последнему триместру беременности, и ОШ составляло 0,72 (95% ДИ 0,52–1,00) при приеме фолиевой кислоты в этот период.
Полученные результаты также свидетельствуют о снижении распространенности ряда других ПР. Распространенность гипоспадии при рождении была ниже после приема фолиевой кислоты как в первый, так и во второй месяц гестации. Менее выраженное снижение распространенности ПР наблюдалось при приеме фолиевой кислоты в третий месяц гестации, скорректированное ОШ составляло 0,89 (95% ДИ 0,81–0,99). Это интересно, поскольку критический период развития гипоспадии предшествует 14–й нед. гестации.
Распространенность полидактилии/синдактилии при рождении также снижалась после приема фолиевой кислоты в первый месяц гестации, а общая (новорожденные+плоды) распространенность множественных ПР снижалась при приеме фолиевой кислоты в течение первого и второго месяцев гестации. Было отмечено снижение распространенности микроцефалии после приема фолиевой кислоты на третьем месяце гестации (ОШ 0,36, 95% ДИ 0,18–0,75), что тоже весьма интересно, т.к. критический период развития этого ПР начинается после третьего месяца гестации. Важно отметить, что наблюдалось снижение распространенности других ПР при приеме фолиевой кислоты как в первый, так и во второй месяц гестации.
В таблице 6 приведены результаты сравнения профилактической эффективности поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту (0,8 мг/сут.), в объединенном наборе данных по двум интервенционным исследованиям и данным Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями. Эти результаты обсуждаются в следующем разделе статьи.
Обсуждение
Сравнение результатов двух крупномасштабных интервенционных исследований [2,7] и данных Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями дало возможность оценить профилактическую эффективность поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту (физиологическая доза 0,8 мг/сут.), и гипердоз фолиевой кислоты в профилактике ДНТ и других ПР.
По нашим данным, изученный витаминно–минеральный комплекс поливитаминов (Элевит®Пронаталь, пр–во Байер ГмБХ, Германия) был более эффективен в профилактике ДНТ, чем высокие дозы монопрепаратов фолиевой кислоты. Эти наблюдения согласуются с результатами других исследований по ДНТ. Например, Smithells и соавт. [20] использовали поливитамины, содержащие 0,36 мг фолиевой кислоты, и эти поливитамины предотвращали ДНТ в 91% случаев. Таким образом, синергидный эффект витаминов группы В, таких как фолиевая кислота, витамины B2 [21], B6 [22] и B12 [23] повышает профилактическую эффективность витаминно–минерального комплекса. Различные возможные механизмы профилактического действия поливитаминов и/или фолиевой кислоты в случае ДНТ и других ПР [14] здесь не рассматриваются.
С другой стороны, доза фолиевой кислоты в 0,4 мг была использована в Китае в рамках программы поддержания общественного здоровья, и риск ДНТ снижался на 79% в регионах с высокой распространенностью ДНТ (3,3–5,5 на 1000), в то время как в регионах с невысокой распространенностью ДНТ (0,8–1,0 на 1000) снижение составило только 49% [24].
Установлено снижение распространенности ПР сердечно–сосудистой системы как после приема поливитаминов, так и высоких доз фолиевой кислоты. Однако профилактическая эффективность поливитаминов была выше. Снижение распространенности ПР мочевыводящих путей, врожденного пилоростеноза и ПР конечностей было отмечено только после использования поливитаминов как в наших [2,7], так и в других обсервационных исследованиях [6]. В наших исследованиях поливитамины не снижали распространенность обнаруживаемых при рождении ротолицевых расщелин, в то время как высокие дозы фолиевой кислоты оказывали некоторый профилактический эффект, особенно в случае расщелины мягкого неба [25]. Фолиевая кислота также представляется эффективной в профилактике развития ректальных стеноза/атрезии.
По полученным нами данным, распространенность омфалоцеле не снижалась как после приема поливитаминов, так и после приема фолиевой кислоты. Это может быть обусловлено тем, что в данных Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями HCCSCA не во всех случаях было правильно проведено дифференцирование гастрошизиса и омфалоцеле.
Типы ПР: гипоспадия, полидактилия/синдактилия и множественные ПР также демонстрировали некоторое снижение распространенности после использования гипердоз фолиевой кислоты, тогда как после применения поливитаминов в интервенционных и обсервационных исследованиях снижения их распространенности не наблюдалось [6]. Чтобы дифференцировать случайные и обусловленные приемом витаминов эффекты на распространенность ПР, необходимы дальнейшие исследования. Для всех разновидностей ПР снижение риска, связанное с приемом поливитаминов в периконцептуальном периоде, составило 47% в наших рандомизированных исследованиях [2–5], в то время как в лонгитудинальном исследовании эта цифра составила лишь 26% [7], несмотря на то, что в нем использовались те же поливитамины. Данная разница может быть обусловлена тем, что в рандомизированных исследованиях большинство участниц были первородящими из группы низкого риска, а в лонгитудинальном исследовании основная доля участниц относилась к группе высокого риска (см. табл. 1). Снижение риска ПР примерно на 20% было отмечено в исследовании «случай–контроль» после использования поливитаминов в периконцептуальном периоде (Атланта, США, [6]).
Обоснованность результатов исследований определяется качеством дизайна исследования и аккуратностью работы экспертов, курирующих проведение сбора и анализа данных. Ниже мы суммируем преимущества и недостатки исследования на основе данных Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями.
Преимущества данных:
1. Большой и основанный на изучении популяции набор данных, учитывающий 30 054 беременных, которые получали фолиевую кислоту в однородной по этническому составу европейской популяции.
2. Соответствие случаев и контролей.
3. Готовность значительного процента матерей точно отвечать на вопросы анкеты.
4. Использование проспективных и зафиксированных в медицинских записях данных по приему фолиевой кислоты.
5. Знание информации о времени применения фолиевой кислоты.
6. Информация о вмешивающихся факторах.
7. Высокая точность диагностики ПР.
Однако этот набор данных также имеет некоторые ограничения. Недостатки данных Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями:
1. Информация о большинстве пациенток, принимавших фолиевую кислоту, была собрана ретроспективно со слов самих матерей. Одним из объяснений этого может быть следующее: фолиевая кислота была назначена другим врачом независимо от центра антенатального ухода. Кроме того, в группе случаев информация о применении была зафиксирована в медицинских записях для меньшей доли пациенток, чем в группе контролей [26].
2. Абсолютное число женщин, принимавших фолиевую кислоту в первый месяц гестации, было сравнительно небольшим, что не позволяет оценить эффекты ранней профилактики.
3. Большинство женщин, принимавших фолиевую кислоту, получали также и другие препараты и, в ряде случаев, небольшие дозы поливитаминов. Однако доля таких участниц была схожа в обеих группах, и сопутствующий прием других лекарственных препаратов был рассмотрен как один из вмешивающихся факторов.
4. Не для всех пациенток была собрана исчерпывающая информация о применении лекарственных препаратов во время беременности [19].
Основной методологической проблемой была сравнимость результатов, полученных в интервенционных исследованиях и в исследованиях на основе данных Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями (поскольку данные последней зависят от ответственности и компетентности работы сотен врачей). Поэтому сравнительные наблюдения представляют собой достаточно грубую оценку. Тем не менее, данная работа является одной из первых публикаций по изучению сравнительной профилактической эффективности поливитаминных препаратов и высоких доз фолиевой кислоты в рамках одной и той же европейской популяции.
Данные Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями (1980–1996) по приему гипердоз фолиевой кислоты (3000–5000 мкг) в первый и второй месяц гестации представлены в таблице 5, а также на рисунках 1–4. На всех рисунках и в таблице 5 обращают на себя внимание полное отсутствие каких–либо преимуществ при применения гипердоз фолиевой кислоты и негативный тренд нарастания частоты пилоростеноза (рис. 4).
В заключение необходимо отметить, что полученные нами результаты подтверждают тот факт, что прием поливитаминов и фолиевой кислоты в периконцептуальном периоде статистически значимо снижает общую распространенность разнообразных ПР, в т.ч. ДНТ. При этом, как следует из данных, приведенных в таблице 6, а также на рисунках 1–4, видно, что прием витаминно–минерального комплекса снижает риск ПР на 92% (ОШ 0,08, 95% ДИ 0,01…0,47), а прием только фолиевой кислоты в гипердозах всего на 32% (прием в первый месяц – 32%, т.е. ОШ 0,68, 95% ДИ 0,47…0,97; второй месяц приема – на 38%). В процессе столь длительного наблюдения за частотой ПР стало возможным выявить некоторые другие специфические ПР, которые также можно предотвратить с помощью приема поливитаминов/фолиевой кислоты, хотя для определения оптимального метода и возможного снижения риска необходимы дополнительные исследования. Любое снижение риска отдельных ПР и ПР в целом важно с точки зрения общественного здравоохранения. В настоящее время женщинам, которые хотят родить здорового ребенка без ДНТ и других ПР, мы рекомендуем ежедневный прием именно поливитаминных препаратов, содержащих 0,8 мг/сут. фолиевой кислоты, в сочетании с правильным питанием и образом жизни.

Конфликт интересов
Автор заявил об отсутствии конфликта интересов.

Таблица 1. Дизайн и характеристики двух венгерских исследований эффективности препарата Элевит®Пронаталь и фолиевой кислоты для профилактики и терапии пороков развития и осложнений беременности
Таблица 2. Общая распространенность ДНТ у новорожденныx и плодов от женщин, принимавших и не принимавших поливитамины/фолиевую кислоту в течение периконцептуального периода (по данным двух венгерских исследований эффективности профилактического и терапевтического вмешательства)
Таблица 3. Эффективность применения поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту, в целях первичной профилактики основных ПР в периконцептуальный период (данные двух венгерских исследований)
Таблица 4. Основные характеристики случаев и контролей в общем наборе данных и у матерей, принимавших фолиевую кислоту в первый месяц беременности. Общий набор данных (n=22 843)
Таблица 5. Данные Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями (1980–1996) по приему гипердоз фолиевой кислоты в первый и второй месяцы гестации. Статистически значимые результаты выделены жирным шрифтом
Таблица 6. Сравнение эффективности поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту (0,8 мг) (Элевит®Пронаталь), и гипердоз фолиевой кислоты, принимаемой в течение первого и второго месяца беременности в объединенной выборке
Рис. 1. Снижение риска ДНТ при приеме поливитаминов (Элевит®) и фолиевой кислоты
Рис. 2. Снижение риска врожденных пороков сердца при приеме поливитаминов (Элевит®) и фолиевой кислоты
Рис. 3. Снижение риска врожденных пороков мочевыводящих путей при приеме поливитаминов (Элевит®) и гипердоз фолиевой кислоты
Рис. 4. Снижение риска пилоростеноза при приеме поливитаминов (Элевит®) и гипердоз фолиевой кислоты (отмечен рост пилоростеноза в 1 мес. приема гипердоз фолиевой кислоты)

Литература
1. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council vitamin study. Lancet. 1991; 338:131–137
2. Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural–tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med. 1992; 327:1832–1835
3. Czeizel AE. Prevention of congenital abnormalities by periconceptional multivitamin supplementation. Brit Med J. 1993; 306:1645–1648
4. Czeizel AE. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. Am J Med Genet. 1996; 62:179–183
5. Czeizel AE. Periconceptional folic acid–containing multivitamin supplementation. Eur J ObstetGynecReprod Biol. 1998; 75:151–161
6. Botto LD, Olney RS, Erickson JD. Vitamin supplements and the risk for congenital anomalies other than neural–tube defects. Am J Med Genet. 2004; 1250:12–21
7. Czeizel AE, Dobo M, Vargha P. Hungarian intervention two–cohort controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation to prevent certain congenital abnormalities: Birth Defects Research Part B. Developmental and Reproductive Toxicology. submitted
8. Mulinare J, Erickson JD, James LM, Berry RJ. Does periconceptional use of multivitamins reduce the occurrence of birth defects?.Am J Epidemiol. 1995; 141:53–
9. Tolarova M. Periconceptional supplementation with vitamins and folic acid to prevent recurrence of cleft lip. Lancet. 1982; 2:217–
10. Hayes C, Werler MM, Willett WC, Mitchell AA. Case–control study of periconceptional folic acid supplementation and oral clefts. Am J Epidemiol. 1996 ;143:1229–1234
11. Werler MM, Hayes C, Louik C. Multivitamin use and risk of birth defects. Am J Epidemiol. 1999; 150:675–682
12. Myers MF, Li S, Correa–Villasenon A. et al. Folic acid supplementation and risk for imperforate anus in China. Am J Epidemiol. 2001; 154:1051–1056
13. Botto LD, Mulinare J, Erickson JD. Occurrence of omphalocele in relation to maternal multivitamin use: A population–based study. Pediatrics. 2002; 109:904–908
14. Czeizel AE. Reducing risk of birth defects with periconceptional micronutrient supplementation. In: (ed.) Delange FM, West KPJr. Micronutrient Deficiencies in the First Months of Life– Nestle Nutrition Workshop Series Pediatric Program. Basel: Verey/S. Karger AG. 2003:309–325
15. Wald NJ, Law MR, Morris JK, Wald DS. Quantifying the effects of folic acid. Lancet. 2001; 358:2069–2073
16. Wald NJ. Folic acid and the prevention of neural–tube defects. Lancet. 2004; 350:101–103
17. Czeizel AE, Rockenbauer M, Siffel Cs, Varga E. Description and mission evaluation of the Hungarian Case–Control Surveillance of Congenital Abnormalities, 1980–1996. Teratology. 2001; 63:176–185
18. Czeizel AE. The first 25 years of the Hungarian Congenital Abnormality Registry. Teratology. 1997; 55:299–305
19. Czeizel AE, Petik D, Vargha P. Validation studies of drug exposures in pregnant women. Pharmacoepid Drug Safety. 2003; 12:409–416
20. Smithells RW, Sheppard S, Wild J, Schorah CJ. Prevention of neural tube defect recurrences in Yorkshire: final report. Lancet. 1989; 2:498–499
21. McNulty H, McKinely MC, Wilson B. et al. Impaired functioning of thermolabilemethylenetetrahydrofolatereductase is dependent on riboflavin status: Implications for riboflavin requirements. Am J ClinNutr. 2002; 76:436–441
22. Jacques PF, Boston AG, Wilson PWT. et al. Determinants of plasma total homocysteine concentration in the Framingham Offspring cohort. Am J ClinNutr. 2001; 73:613–621
23. Kirke PN, Molloy AM, Daly LE. et al. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects. Q J Med. 1993; 86:703–708
24. Berry RJ, Li Z, Erickson JD. et al. Prevention of neural–tube defects with folic acid in China. China–US Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. N Engl J Med. 1999; 341:1485–1490
25. Czeizel AE, Timar L, Sarkozi A. Dose–dependent effect of folic acid on the prevention of orofacial clefts. Pediatrics. 1999 ;104:e66–
26. Rockenbauer M, Olsen J, Czeizel AE, Pedersen L, Sorensen HT, EuroMAPgroup. Recall bias in a case–control study on the use of medicine during pregnancy. Epidemiology. 2001; 12:461–466
Дополнительные ссылки внутри комментариев
27. O›Donnell M. Why doctors don›t read research papers? Scientific papers are not written to disseminate information. BMJ 2005; 330:256.2 («The reader deterring style in which most scientific papers are written has evolved because they are written not to be read but to be published.»);
Barraclough, K. Why doctors don›t read research papers BMJ 2004; 329: 1411–a
28. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Лисицына Е.Ю. Систематический анализ взаимосвязи витаминов и пороков развития, Акушерство и гинекология, 2010, №12


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak