Прегравидарная подготовка и профилактика рецидивов у женщин с герпетической инфекцией

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №19 от 09.09.2014 стр. 1402
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Михайлова О.И., Карапетян Т.Э. Прегравидарная подготовка и профилактика рецидивов у женщин с герпетической инфекцией // РМЖ. 2014. №19. С. 1402

Анализ медицинской литературы последних лет показывает неослабевающий интерес акушеров-гинекологов к проблеме вирусной инфекции вообще и герпетической инфекции в частности. По данным различных авторов, вирус простого герпеса (ВПГ) является одной из основных причин осложненного течения беременности, внутриутробной и перинатальной инфекции [2, 8, 13]. Несмотря на неоднозначное мнение различных исследователей относительно роли этого вируса в частоте перинатальных осложнений, бесспорным является тот факт, что в современных условиях ВПГ представляет весьма многогранную медико-социальную проблему [1, 3, 6].

По-прежнему у практикующих врачей часто возникают определенные сложности при ведении беременности и родов у женщин с герпетической инфекцией [4, 12]. Одним из решающих этапов в комплексе профилактических мероприятий у данного контингента пациенток является их адекватная прегравидарная подготовка с правильным подбором всех современных методов медикаментозной коррекции.
Возбудителем герпетических заболеваний половых органов является ВПГ – облигатный внутриклеточный паразит, принадлежащий к подсемейству α-вирусов в семействе герпес-вирусов. Идентифицировано два серотипа данного вируса: первый тип (ВПГ-1) поражает преимущественно кожу и слизистую оболочку губ, глаз, носа и др.; второй тип (ВПГ-2) является возбудителем генитального герпеса. Развитие последнего возможно также и при возникновении смешанной инфекции ВПГ первого и второго типов [2, 3, 23].

Единственным резервуаром ВПГ являются зараженные им люди, которые распространяют его среди населения. Генитальный герпес относится к заболеваниям, в 99,9% случаев передаваемых половым путем. Это так называемый горизонтальный путь передачи инфекции от носителей вируса к здоровым людям. Вертикальный путь передачи возможен в случае трансплацентарного инфицирования плода [3, 9].
По данным литературы, частота встречаемости генитального герпеса варьирует от 7 до 40%. Причиной большинства случаев генитального и, соответственно, неонатального герпеса является ВПГ-2 (70–80%), однако в 20–30% случаев эта инфекция может быть вызвана ВПГ-1 [2, 19].

Попав в организм человека, ВПГ сохраняется в нем на протяжении всей жизни, периодически вызывая рецидивы заболевания различной степени тяжести. Прослеживается определенная тенденция к фиксированности очагов высыпания, что объясняется поражением только нескольких ганглиев, которые иннервируют ограниченную зону кожи и слизистых. Первичное заражение сопровождается репликацией (размножением) вируса в месте инвазии с последующим его перемещением либо по нервному стволу, либо гематогенным путем. При гематогенном пути распространения инфекции вирусемия является обязательным этапом как первичного, так и рецидивирующего генитального герпеса. Установлено, что ВПГ оседает в виде элементарных телец в строме эритроцитов, он также обнаруживается в лейкоцитах, тромбоцитах и лимфоцитах [2, 7, 11]. Вирус герпеса может находиться и в лимфатической системе, в свободном состоянии или связанном с лимфоцитами, при определенных условиях размножается в Т- и В-лимфоцитах. При персистенции инфекции данный вирус может длительно находиться в коже, слизистых и половых секретах.
К особенностям герпетической инфекции следует относить:
•  высокий уровень инфицированности населения;
• пожизненную персистенцию возбудителя в организме человека;
• системность процесса, а также полиморфизм клинических проявлений;
• трудности лабораторной диагностики атипичных и стертых форм заболевания;
• торпидность к имеющимся методам терапии (ни один из противогерпетических препаратов не приводит к полной элиминации вируса из организма, а только подавляет его репликацию).
При определении формы генитального герпеса выделяют первичную инфекцию или первичный эпизод инфекции и рецидивирующее ее течение. Первично инфицированными считаются пациентки с серонегативными результатами, которые ранее не сталкивались с ВПГ и не имеют к нему антител. Инкубационный период колеблется в широких пределах и составляет в среднем 3–9 дней, в течение которых экспрессия вируса минимальна. В 50–80% случаев появлению типичных повреждений предшествуют локальные продромальные симптомы в виде парестезии, зуда или боли, локального лимфаденита, невралгии в ягодичной, паховой, бедренной областях, дизурии, а также нарушения общего состояния пациенток. В последующем вирусное повреждение эпителия проявляется в виде везикул на эритематозном фоне с дальнейшим характерным разрешением. Как правило, первичный эпизод заболевания характеризуется обширными высыпаниями, тяжелой общей симптоматикой и длительной экспрессией вируса [1, 3].

Рецидивирующий характер герпес приобретает приблизительно у трети инфицированных людей. Рецидивы наступают в результате периодически возникающего иммунодефицита под влиянием провоцирующих факторов (стресс, менструация, переохлаждение, употребление спиртных напитков, ультрафиолетовое облучение, переутомление и т. д.). На частоту рецидивов также влияет тип вируса и его локализация. Достоверно чаще рецидивы заболевания встречаются при инфицировании ВПГ-2 и поражении половых органов, что, по-видимому, связано с особенностями местного иммунитета [3, 11].
В настоящее время предложены две альтернативные гипотезы для объяснения персистирования вируса и возникновения рецидива заболевания: статическая и динамическая. Ряд авторов [3, 13] придерживаются статической теории, согласно которой вирус находится в клетках паравертебральных сенсорных ганглиев в интегрированном или свободном непродуктивном состоянии. Под влиянием «пускового» фактора вирус из ганглия центробежно мигрирует по аксону периферического нерва и активно репродуцируется в эпителиальных клетках. Другие исследователи [2, 24] являются сторонниками динамической теории, которая предполагает, что репродукция и выделение из ганглия небольшого количества вируса происходят постоянно. Если количество размножающихся вирусных частиц превышает определенный порог, то они по периферическим нервам возвращаются из сакральных ганглиев к половым органам, где размножаются в эпидермисе, что и приводит к характерным рецидивам или бессимптомному выделению вируса.
С нашей точки зрения, следует допустить существование обоих механизмов возникновения рецидивов. Кроме того, важная роль в реактивации инфекции отводится состоянию местного иммунитета, при угнетении которого возникают условия для репродукции вируса [3].

Существует несколько подходов к диагностике герпетической инфекции. Алгоритмы обследования основаны на клинических симптомах и лабораторных тестах. Наиболее распространенным в клинической практике является метод быстрой диагностики герпетической инфекции – полимеразная цепная реакция [2, 21]. Также для постановки диагноза герпетической инфекции часто используется иммуноферментный анализ.
Анализ литературных данных показал, что беременность, как правило, не влияет на частоту возникновения и тяжесть герпетической инфекции. В то же время имеется и противоположное мнение, указывающее на изменение клиники генитального герпеса на фоне физиологического иммунодефицита, имеющего место при беременности [1, 6].
Следует отметить, что пути проникновения вируса к эмбриону и плоду могут быть различными. Первый путь – трансплацентарный, возникает при наличии вирусемии у беременной, когда вирус из межворсинчатого пространства плаценты проникает в сосудистую систему плода с дальнейшей диссеминацией в его органах [3, 9, 13].

Резко увеличивает потенциальную опасность трансплацентарной передачи ВПГ плоду первичное инфицирование женщины во время беременности. Риск увеличивается и при активации латентной герпетической инфекции, однако он значительно ниже, чем при первой встрече организма с вирусом. Возможность трансплацентарной передачи инфекции значительно возрастает на фоне снижения иммунологической реактивности организма и при всех сопутствующих состояниях, увеличивающих проницаемость плаценты. Однако, по мнению ряда авторов [1, 13], вирусы могут проникать в организм плода даже через неповрежденную плаценту.
При восходящем инфицировании основными факторами, повышающими риск заражения плода, являются патологические изменения шейки матки, снижение защитных свойств цервикальной слизи, а также акушерские вмешательства и манипуляции, возможность проникновения вируса в околоплодные воды через плодные оболочки [3].
Бесспорно, как отечественными [1, 6], так и зарубежными авторами [9, 13] лидирующее место (до 90% случаев) отводится контактному механизму заражения плода, возникающему при прохождении ребенка через инфицированные родовые пути матери. При этом передача инфекции возможна как при наличии очагов повреждения в области шейки матки и вульвы, так и при бессимптомном выделении вируса.
В I триместре гестации риск инфицирования плода ВПГ резко возрастает при наличии первичного эпизода инфекции или стадии обострения хронической рецидивирующей формы заболевания, что может явиться причиной возникновения пороков развития плода, неразвивающейся беременности, спонтанных абортов и др. [2, 23]. Эмбриональные ткани с их высоким уровнем метаболизма и энергетики являются идеальной средой для репликации вирусов. При этом вирусная нуклеиновая кислота может включаться в состав клеточного генома, передающего генетическую информацию в аппарат, воспроизводящий клеточный белок, что в конечном итоге приводит к гибели зародыша или нарушению процессов органогенеза и возникновению пороков развития [3].

По данным литературы, при инфицировании беременной после 20 нед. гестации возрастает частота поздних самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, внутриутробного инфицирования плода. В этот период у плода могут развиться воспалительные заболевания головного мозга, глаз, легких, анемия, гепатоспленомегалия и т. д. Генитальная герпетическая инфекция, ввиду частых воспалительных изменений последа, может явиться причиной преждевременного или раннего излития околоплодных вод (с высоким риском восходящего инфицирования плода), нарушений сократительной активности матки с развитием первичной и/или вторичной слабости родовой деятельности, аномалий прикрепления и отделения плаценты с кровотечением в последовом и раннем послеродовом периодах [2, 3, 13].
Внедрение в практику противовирусной терапии привело к значительному снижению заболеваемости и смертности, однако до настоящего времени проблема герпетической инфекции во время беременности и ее влияние на организм ребенка являются одной из наиболее острых проблем в перинатологии [5, 14, 16, 17].

В работах зарубежных авторов было показано, что среди женщин с рецидивирующим генитальным герпесом примерно в 75% случаев следует ожидать по крайней мере один рецидив ВПГ во время беременности и в 14% – клинические проявления на момент родоразрешения [22, 25]. Данные систематического обзора 7 рандомизированных контролируемых испытаний с 1249 участниками выявили, что женщины с первичным эпизодом или рецидивом ВПГ-инфекции, которые получали антивирусную профилактику ацикловиром (400 мг 3 р./сут) или валацикловиром (500 мг 2 р./сут) начиная с 36 нед. беременности, значительно реже имели рецидивы инфекции к моменту родоразрешения (OR=0,28; CI=0,18–0,43), а проведение супрессивной терапии данными препаратами привело к снижению частоты выполнения кесарева сечения в связи с обострением ВПГ-инфекции (OR=0,30; CI=0,20–0,45) [15].
Как известно, во время родоразрешения при рецидивирующей генитальной ВПГ-инфекции происходит заражение плода. В крупном проспективном исследовании (58 362 беременные женщины), проведенном с целью оценки влияния метода родоразрешения на частоту передачи ВПГ-инфекции новорожденным, было показано, что инфицирование новорожденных практически в 6 раз ниже при операции кесарева сечения, чем при самопроизвольных родах (1,2% по сравнению 7,7% соответственно; ОR=0,14; CI=0,02–1,08) [10].

Также в исследованиях было показано, что у беременных с рецидивирующим генитальным герпесом проведение антивирусной профилактики ацикловиром после 36 нед. гестации для снижения риска передачи инфекции новорожденному является более экономически выгодной мерой, чем проведение кесарева сечения в связи с активацией ВПГ-инфекции на момент родоразрешения. Однако в настоящий момент недостаточно исследований, оценивающих экономическую эффективность противовирусной профилактики валацикловиром [18].
С учетом полученных данных, Американский колледж акушеров и гинекологов (AGOG) и общество акушеров и гинекологов Канады (SOGC) рекомендуют женщинам с рецидивирующей генитальной ВПГ-инфекцией проводить супрессивную терапию ацикловиром или валацикловиром после 36 нед. гестации, а также осуществлять родоразрешение путем операции кесарева сечения пациенткам с наличием активных герпетических высыпаний на половых органах и продромальных симптомов инфекции к моменту родов. SOGC предлагает пациенткам с первичной генитальной ВПГ-инфекцией в третьем триместре проводить кесарево сечение вне зависимости от наличия или отсутствия поражения кожных покровов половых органов в связи с высоким риском (до 60%) вертикальной передачи [8, 20].

Осложненное течение гестационного периода у женщин с герпетической инфекцией, тяжесть неонатального герпеса и неблагоприятный прогноз для новорожденного делают весьма актуальной разработку рациональных подходов к диагностике, профилактике и лечению этого заболевания. В профилактике неонатального герпеса большое значение приобретает правильная тактика ведения беременности и родов, однако реальным малоиспользуемым до настоящего времени резервом в решении проблемы рождения здорового ребенка является правильная прегравидарная подготовка пациенток с герпетической инфекцией, которая включает ее лечение с последующей профилактикой рецидивов. При генитальной герпетической инфекции, независимо от уровня поражения репродуктивной системы, показано проведение как базисной (противовирусной) терапии, так и лечение сопутствующих заболеваний.
К базисным видам лечения относится:
• Блокада репродукции ВПГ в режиме эпизодической или супрессивной терапии. Применяют ацикловир по 0,2 г 5 р./сут в течение 5 дней при легком течении инфекции (обострения 1 раз в 6–8 мес.) и по 0,2 г 4 р./сут в непрерывном режиме в течение 3–6 мес. и более – при ее частых рецидивах (обострения 1 раз в 30–90 дней).
• Проведение стимуляции неспецифической резистентности организма в зависимости от показателей иммунного и интерферонового статуса больных (препараты иммуноглобулина, индукторы интерферона, энзимотерапия и др.).
• Местное применение специфических мазей.
В настоящее время наиболее широко используемыми для купирования обострения различных форм герпеса являются препараты из группы ациклических нуклеотидов. Многочисленными наблюдениями показано, что применение ацикловира в дозе 200 мг 5 р./сут или валацикловира – 500 мг 2 р./сут в течение 5 дней значительно уменьшает клинические проявления заболевания, сокращает время рецидива и период вирусовыделения. Были отмечены абсолютная безопасность, хорошая переносимость препаратов и отсутствие значимых побочных эффектов [6, 14, 16].

Наиболее современным и эффективным противовирусным препаратом является валацикловир, являющийся активным действующим веществом препарата Валцикон (ЗАО «Вертекс», Россия). Валацикловир представляет собой пролекарство – L-валиновый эфир ацикловира. Валацикловир имеет ряд преимуществ в сравнении с ацикловиром (более высокая биодоступность при приеме препаратов внутрь, возможность двух-, трехкратного приема). При ВПГ-инфекции этот препарат применяют у пациентов с резистентностью вируса к ацикловиру. После всасывания в кровь валацикловир почти полностью превращается в ацикловир под влиянием печеночного фермента валацикловир-гидролазы. Образовавшийся ацикловир проникает в пораженные вирусом клетки, где под влиянием вирусного фермента тимидинкиназы превращается в монофосфат, затем – в дифосфат и активный трифосфат. Трифосфат ацикловира угнетает ДНК-полимеразу и тем самым нарушает репликацию ДНК ВПГ. Следовательно, высокая избирательность валацикловира в отношении тканей, пораженных вирусом, объясняется тем, что первый этап цепи реакций фосфорилирования опосредуется ферментом, вырабатываемым самим вирусом. Валацикловир назначают по 0,5 г 2–3 р./сут в течение 5–10 дней. Длительность и дозу препарата подбирают индивидуально с учетом формы и тяжести вирусного заболевания.

Как показывает клиническая практика, эффективность ациклических нуклеозидов зависит от биодоступности препарата, чувствительности герпес-вируса к конкретному препарату, адекватности применяемой дозы, продолжительности и кратности лечения, сроков начала лечения. Назначение валацикловира в дозе 500 мг 2 р./сут в течение 5 дней в продромальном периоде или сразу после появления симптомов рецидива заболевания способствует быстрому купированию проявлений вирусной инфекции. Препарат для системного лечения герпетической инфекции Валцикон сочетает в себе эффективность и безопасность ацикловира при отсутствии его недостатков – таких как ограниченная биодоступность, связанная с недостаточно эффективным всасыванием препарата при пероральном применении. Применение Валцикона дает возможность снизить количество приемов лекарства до 2 р./сут в отличие от 5 р./сут – при назначении ацикловира и повысить приверженность пациентов к проводимой терапии.

В ряде случаев среди пациентов, получавших хотя бы короткие курсы валацикловира в момент рецидива, тенденция к нарастанию частоты клинических проявлений ВПГ-инфекции ниже, чем среди пациентов, получавших только местное лечение, что во многом зависит от исходного состояния противовирусной защиты и продолжительности вторичного иммунодефицита у больных с ВПГ-инфекцией. Супрессивную терапию рекомендуют людям с частыми рецидивами. Для пациентов с сохраненным иммунитетом назначают препарат в дозе 500 мг 1 р./сут, с иммунодефицитом – 500 мг 2 р./сут. Прием препаратов ежедневно в течение 12 и более месяцев в 80% случаев предотвращает рецидивы герпеса и обеспечивает психологическое преимущество над лечением, проводимым во время обострений; при такой терапии рецидивы заболевания становятся достаточно редкими, а у некоторых пациентов возможна ремиссия в течение нескольких лет. Анализ рандомизированного исследования [26] подтвердил высокую клиническую эффективность применения валацикловира в профилактике рецидивирующей ВПГ-инфекции. Супрессивная терапия в прегравидарном периоде и перед родоразрешением может снизить частоту рецидивов ВПГ, риск бессимптомного выделения вируса и частоту кесарева сечения вследствие активации герпетической инфекции. Валцикон с фармакоэкономической точки зрения наиболее оптимально подходит для супрессивной терапии. Учитывая наличие большой упаковки (42 капсулы), доступную стоимость и 2–кратное применение в сутки, препарат Валцикон позволяет достичь очень высокой комплаентности лечения.

Таким образом, следует подчеркнуть, что проведение ранней диагностики, профилактики и лечения ВПГ-инфекции у женщин до наступления беременности, прегравидарная подготовка и планирование беременности позволяют снизить частоту осложнений гестационного периода, тяжесть течения (частоту и длительность рецидивов) инфекционного процесса при беременности, предупредить тяжелые формы неонатальной инфекции, уменьшить перинатальную заболеваемость и смертность.

Литература
1. Долгушина Н.В. Вирусные инфекции у беременных. Руководство для врачей. М.: Триада-Х, 2004. 143 с.
2. Макаров О.В., Алешкина В.А., Савченко Т.Н. Инфекции в акушерстве и гинекологии. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 462 с.
3. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. М.: Триада-Х, 2008. 80 с.
4. Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И. Применение комплексной терапии у пациентов с сочетанной генитальной герпетической инфекцией. Пособие для врачей. М., 2008. 15 с.
5. Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И. Эффективность валацикловира в терапии орофасциального герпеса // РМЖ. 2013. № 22. С. 1084–1087.
6. Тютюнник В.Л. Предгравидарная подготовка, тактика ведения беременности, родов и послеродового периода при инфекции и плацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология. 2004. № 3. С. 54–57.
7. Тютюнник В.Л. Эффективность подготовки и планирования беременности у женщин с инфекцией // Акушерство и гинекология. 2004. № 4. С. 33–37.
8. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. No. 82 June 2007. Management of herpes in pregnancy // Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 109(6). P. 1489–1498.
9. Brown Z.A. Preventing herpes simplex virus transmission to the neonate // Herpes. 2004. Vol. 11(3). P. 175–186.
10. Brown Z.A., Wald A., Morrow R.A. et al. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant // JAMA. 2003. Vol. 289(2). P. 203–209.
11. De Clercq E. Selective anti-herpesvirus agents // Antivir. Chem. Chemother. 2013. Vol. 23(3). P. 93–101.
12. Field H.J., Vere Hodge R.A. Recent developments in anti-herpesvirus drugs // Br. Med. Bull. 2013. Vol. 106. P. 213–249.
13. Franca C.M., Mugayar L.R. Intrauterine infections: a literature review // Spec. Care. Dentist. 2004. Vol. 24(5). P. 250–253.
14. Gupta R., Wald A., Krantz E. et al. Valacyclovir and acyclovir for suppression of shedding of herpes simplex virus in the genital tract // J. Infect. Dis. 2004. Vol. 15(190). P. 1374–1381.
15. Hollier L.M., Wendel G.D. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection // Cochrane Database Syst Rev. 2008. Vol. 1: CD004946.
16. Johnston C., Saracino M., Kuntz S. et al. Standard-dose and high-dose daily antiviral therapy for short episodes of genital HSV-2 reactivation: three randomised, open-label, cross-over trials // Lancet. 2012. Vol. 379(9816). P. 641–647.
17. Le Cleach L., Trinquart L., Do G. et al. Oral antiviral therapy for prevention of genital herpes outbreaks in immunocompetent and nonpregnant patients // Cochrane Database Syst Rev. 2014. Vol. 8: CD009036.
18. Little S.E., Caughey A.B. Acyclovir prophylaxis for pregnant women with a known history of herpes simplex virus: a cost-effectiveness analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 193(3 pt 2). P. 1274–1279.
19. Looker K.J., Garnett G.P., Schmid G.P. An estimate of the global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection. Bull // World Health Organ. 2008. Vol. 86(10). P. 805–812.
20. Money D., Steben M., Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. SOGC clinical practice guidelines: guidelines for the management of herpes simplex virus in pregnancy. Number 208, June 2008.// Int. J. Gynaecol. Obstet. 2009. Vol. 104(2). P. 167–171.
21. Ramaswamy M., McDonald C., Smith M. et al. Diagnosis of genital herpes by real time PCR in routine clinical practice // Sex. Transm. Infect. 2004. Vol. 80(5). P. 406–410.
22. Sheffield J.S., Hill J.B., Hollier L.M. et al. Valacyclovir prophylaxis to prevent recurrent herpes at delivery: a randomized clinical trial // Obstet. Gynecol. 2006. Vol. 108(1). P. 141–147.
23. Su C.W., McKay B. Treatment of HSV infection in late pregnancy // Am. Fam. Physician. 2012. Vol. 85(4). P. 390–393.
24. Vere Hodge R.A., Field H.J. Antiviral agents for herpes simplex virus // Adv. Pharmacol. 2013. Vol. 67. P. 1–38.
25. Watts D.H., Brown Z.A., Money D. et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of acyclovir in late pregnancy for the reduction of herpes simplex virus shedding and cesarean delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 188(3). P. 836–843.
26. Wong Y.J., Veitz-Keenan A. Systemic nucleoside antiviral agents may be effective in prevention of recurrent herpes labialis // Evid. Based Dent. 2013. Vol. 14(2). P. 54.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak