Применение Мерионала и Альтерпура в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 25.04.2016 стр. 312-316
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Абляева Э.Ш., Бендусов И.А. Применение Мерионала и Альтерпура в программах вспомогательных репродуктивных технологий // РМЖ. 2016. №5. С. 312-316

Статья посвящена вопросам применения Мерионала и Альтерпура в программах вспомогательных репродуктивных технологий

Для цитирования. Абляева Э.Ш., Бендусов И.А. Применение Мерионала и Альтерпура в программах вспомогательных репродуктивных технологий // РМЖ. 2016. No 5. С. 312–316. 

     Сегодняшние реалии таковы – каждая 4–5-я семейная пара на планете сталкивается с проблемой бесплодия в браке [1]. До появления в 1978 г. метода экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) многие пары так и не познали радости родительства и утратили генетическую связь с будущим поколением. История Луиз Джой Браун (Louise Joy Brown) – первой девочки, рожденной в 1978 г. при помощи искусственного оплодотворения, произвела революцию в медицине, в умах и сердцах людей, как бы пафосно это ни прозвучало.
     На сегодняшний день в результате проведения ЭКО в мире родилось уже более 5 млн детей [2], а у многих из них уже появились собственные. Ежегодно в мире на всех континентах и почти во всех странах проводится более 1,5 млн циклов ЭКО, каждые трое детей из 100 в Европе рождаются в результате проведения ЭКО [2].
     Как известно, программа ЭКО состоит из следующих этапов: стимуляции суперовуляции, заканчивающейся забором ооцитов и проведением оплодотворения, и эмбриологического этапа, заканчивающегося переносом эмбрионов в полость матки пациентки. Собственно говоря, в количестве и качестве полученных в результате стимуляции суперовуляции ооцитов – залог успеха всей программы ЭКО, т. е. наступления и прогрессирования беременности.
     Ключевым моментом всей программы ЭКО является, конечно, выбор протокола и препаратов для стимуляции суперовуляции с учетом клинических и анамнестических данных пациентки: возраста, фолликулярного резерва, длительности и фактора бесплодия, исхода предыдущих программ ЭКО, т. е. индивидуальный подход к решению проблемы каждой супружеской пары. 
     Технологически проведение ЭКО стало сложнее и проще одновременно. Отработаны новые протоколы и созданы новые препараты для контролируемой овариальной стимуляции (КОС), среды для культивирования ооцитов и эмбрионов, появились инновационные расходные материалы. Эффективность метода на первых порах значительно возросла, а осложнений, в первую очередь синдрома гиперстимуляции яичников (СГСЯ), особенно его тяжелых форм, стало значительно меньше. Тем не менее у практикующих врачей-репродуктологов – как молодых специалистов, так и врачей со значительным опытом работы в этой сфере – ежедневно возникает ряд вопросов. 
     Одним из таких вопросов по-прежнему остается выбор гонадотропинов для стимуляции суперовуляции в рамках программы ЭКО. На сегодняшний день фармакологическая индустрия может предложить практикующему врачу определенное разнообразие лекарственных средств, применяемых для стимуляции суперовуляции. В данной статье мы рассматриваем прямые, наиболее часто применяемые стимуляторы овуляции – гонадотропные препараты. Современные препараты гонадотропинов подразделяются на содержащие фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и содержащие одновременно ФСГ и лютеинизирующий гормон (ЛГ). Гонадотропные препараты различают также по способу получения или происхождению: рекомбинантные, полученные методами генной инженерии, и менопаузальные, или мочевые (так называемые урофоллитропины), получаемые из мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Они отличаются высокой степенью очистки. На российском рынке представлен также пролонгированный рекомбинантный препарат ФСГ – корифоллитропин альфа.
     Данный краткий обзор литературы посвящен сравнению препаратов рекомбинантного ФСГ (рФСГ) и высокоочищенных мочевых гонадотропинов (ВО-чМГ), как сохраняющих значительную ЛГ-активность, так и почти не имеющих ее.
     ЛГ и ФСГ обеспечивают процессы роста фолликула и овуляцию. ФСГ влияет на появление и рост антральных фолликулов, а ЛГ стимулирует продукцию андрогенов в фолликулах и, таким образом, имеет важное значение для преантральной стадии [3]. Биологическое действие ФСГ реализуется при связывании с рецепторами ФСГ, находящимися в гранулезных клетках. Под стимулирующим влиянием ФСГ андрогены преобразуются в эстрогены в клетках гранулезы фолликулов. Приблизительно к концу 1-й нед. менструального цикла (МЦ) гранулезные клетки под воздействием ФСГ индуцируют выработку ЛГ-рецепторов, т. е. ЛГ играет важнейшую роль в регуляции финальной стадии созревания яйцеклетки. 
     Таким образом, интегральное взаимодействие ФСГ и ЛГ необходимо для стероидогенеза в яичниках и последующего развития фолликула, овуляции и лютеинизации лидирующего фолликула [4]. 
     Общеизвестно, что ЛГ и ФСГ являются гликопротеинами-димерами, состоящими из 
α и -β-субъединиц. Иммунологическая и физиологическая специфичность действия каждого гормона определяется β-субъединицей, а α-субъединица идентична у гормонов: ЛГ и ФСГ, хорионического гонадотропина (ХГ) и тиреотропного гормона (ТТГ). Активность гормонов реализуется при объединении субъединиц в димер. Для человеческого ФСГ характерна высокая степень гликозилирования – наличие олигосахаридных цепей и гетерогенность в содержании сиаловой кислоты. Известно, что в различные фазы МЦ у женщин секретируются различные изоформы ФСГ, спектр изоформ отличается также в зависимости от возраста. Кислые изоформы преобладают в раннюю и среднюю фолликулярные фазы, а более щелочные (входящие в состав рФСГ) в большом количестве секретируются в позднюю фолликулярную фазу [5]. Более длительный период полураспада более кислых изоформ приводит к образованию большего количества эстрогенов и улучшению показателей развития фолликулов, повышая их зрелость и секрецию эстрадиола [5–7].
     Клиническая эффективность коммерчески доступных препаратов гонадотропинов была объектом споров в течение долгих лет. Каждый препарат ФСГ характеризуется специфическим профилем изоформ. Очевидные различия между препаратами рФСГ и полученным из человеческого материала урофоллитропином были хорошо изучены: рФСГ содержит большее соотношение менее кислых изоформ, а человеческий ФСГ – большее соотношение кислых изоформ [5, 7]. 
     За последние 20 лет проведено множество исследований клинической эффективности и безопасности чМГ и рФСГ. Предполагается, что большое сходство препаратов ВО-чМГ с человеческим ФСГ, который секретируется в естественных условиях, в сравнении с препаратами р-ФСГ, должно приводить к более идентичному, происходящему в условиях естественного МЦ фолликулогенезу, что, в свою очередь, должно положительно отражаться на эффективности ЭКО. То есть уровень гликозилирования ФСГ в различные фазы МЦ имеет особое значение для полноценного фолликулогенеза. В прошлом единственными доступными препаратами для стимуляции яичников были препараты чФСГ, чМГ и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ). Относительно недавно на рынке появились рекомбинантные препараты, такие как рФСГ, лютеинизирующий гормон – рЛГ и ХГЧ – рХГЧ. В течение последних 10 лет на рынке препаратов для лечения бесплодия присутствуют препараты человеческого происхождения, как уже упоминалось, с высокой степенью очистки, что позволяет вводить их подкожно.
    Среди наиболее часто используемых классов препаратов-гонадотропинов, применяемых при ЭКО, выделяются два: чФСГ и его рекомбинантный аналог – рФСГ. Анализ препаратов гонадотропинов человеческого происхождения показал наличие важных отличий в содержании ФСГ и ЛГ, посторонних белков и в полиморфизме этих гликопротеинов. Гетерогенность изоформ ФСГ в содержании сиаловой кислоты и сложность олигосахаридной структуры влияют на биологическую активность препаратов [5]; у рФСГ более низкая степень разветвленности углеводородных цепей и менее кислые изоформы, чем у чФСГ [5, 6]. Препарат рФСГ получают методами генной инженерии на культуре клеток китайского хомячка, в нем отсутствуют даже следовые количества ЛГ-обусловленной активности. Препараты ВО-чМГ и ВО-чФСГ изготавливаются с использованием методов, которые исключают попадание в препарат посторонних белков. На каждые 75 МЕ чФСГ содержание ЛГ варьирует от <1 МЕ (урофоллитропин) до 75 МЕ.
     Влияние структуры молекулы ФСГ на эффективность ЭКО и предположение о том, что ВО-чМГ с высоким уровнем гликозилирования имеют преимущества перед низкогликозилированными препаратами ФСГ, вызывают значительный исследовательский интерес [8–15].
     В 2001 г. H.A. Selman et al. [8] провели рандомизированное клиническое испытание (РКИ), включавшее 267 супружеских пар; 133 участницы получали ВО-чМГ (Фостимон, в России зарегистрирован как Альтерпур), 134 (контрольная группа) – рФСГ. Оценивались количество полученных морфологически зрелых яйцеклеток, качественные показатели эмбрионов, а также частота наступления беременности (ЧНБ) и имплантации. Вторичными критериями явились общее количество дней стимуляции препаратами ФСГ, общая дозировка гонадотропинов, частота оплодотворения в расчете на количество полученных яйцеклеток, частота дробления эмбриона, прогрессирующей беременности и живорождения (ЧЖР), толщины эндометрия и концентрации эстрадиола в день назначения ХГ. Показатели ЧНБ и имплантации были статистически недостоверно выше в группе приема урофоллитропина, чем в группе приема препаратов рФСГ (46,5% против 36,8% и 22,1% против 15,8% соответственно). Количество эмбрионов 1-го класса было достоверно выше в группе пациенток, получавших урофоллитропин, чем в группе применения рФСГ (42,1% против 33,5%), при этом ЧЖР была статистически недостоверно выше в группе, применявшей чФСГ. Количество криоконсервированных эмбрионов в группах в этом исследовании не учитывалось. Были сделаны выводы, что препарат, содержащий ВО-чФСГ, является таким же эффективным, экономически целесообразным и безопасным в клинической практике препаратом, как и рФСГ. 
     Вопросы сравнительной эффективности и безопасности препаратов, имеющих ЛГ-активность (чМГ), и препаратов рФСГ (без ЛГ-активности) были рассмотрены в проспективном рандомизированном исследовании Westergaard L.G. et al. [16] в протоколах с десенсетизацией гипофиза, целью которого было сравнение эффективности препаратов внутримышечного (в/м) применения чМГ и подкожного (п/к) рФСГ на фоне интраназального (бусерелин) и п/к (супрефакт) введения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) у 379 пациенток [16]. После рандомизации были сформированы 4 группы: 1-я – с интраназальным введением бусерелина и чМГ (n=100), 2-я – с интраназальным введением бусерелина и рФСГ (n=98), 3-я – с п/к введением супрефакта и чМГ (n=89) и 4-я – с п/к введением супрефакта и рФСГ (n=92). Среднее число ооцитов и перенесенных эмбрионов было сходным в 4-х группах. В результате РКИ была выявлена статистически достоверная разница в ЧНБ в группе пациенток, получавших чМГ, в сравнении с группой пациенток, применявших рФСГ (p<0,05), независимо от режима дозирования аГнРГ.
     В последние годы появилось множество исследований о влиянии уровня прогестерона сыворотки крови в позднюю фолликулярную фазу на результативность применения ЭКО [17–20].
     Высокий уровень прогестерона отрицательно влияет на рецептивность и рост эндометрия, что приводит к десинхронизации между развитием эндометрия и возрастом эмбрионов, переносимых в полость матки [17–19]. В свою очередь рядом исследователей выявлена разница в уровне прогестерона сыворотки крови в день назначения триггера овуляции ХГЧ в зависимости от разновидности применяемых гонадотропинов.
     В двойном слепом РКИ сравнения эффективности препаратов рФСГ и чМГ, проведенном A.N. Andersen et al. [21], не было обнаружено статистически достоверной разницы в отношении частоты прогрессирующей беременности между группами. При этом обнаружена статистически значимая разница в более высоком уровне прогестерона сыворотки крови в день назначения ХГЧ в группе пациенток, применявших рФСГ [21].
     По результатам работы исследовательской группы MERIT [22], уровень прогестерона на день назначения ХГЧ также был выше в группе пациенток, применявших рФСГ, чем в группе пациенток, применявших чМГ в ходе стимуляции контролируемой суперовуляции в рамках ЭКО (длинный протокол с применением агонистов ГнРГ). Имеются исследования, по результатам которых не было выявлено достоверной взаимосвязи между повышением уровня прогестерона сыворотки крови в день назначения ХГ для финального созревания ооцитов и снижением ЧНБ в циклах ЭКО, но надо отметить, что в этих исследованиях применялись длинные протоколы с десенситизацией гипофиза аГнРГ [23–26].
     В 2011 г. был опубликован метаанализ, включивший 42 РКИ [27]. Расширенный поиск для этого метаанализа проводился электронным и ручным способами на основе Кокрановских критериев и высокодоказательных критериев GRADE с использованием баз данных MEDLINE (с 1966 г. по май 2010 г.), EMBASE (с 1980 г. по май 2010 г.), CINAHL (с 1982 г. по май 2010 г.), Национального исследовательского регистра контролируемых испытаний. 
     Целью исследования явилось сравнение эффективности и безопасности применения основных типов мочевых гонадотропинов (ВО-чМГ и ВО-чФСГ, а также мочевые гонадотропины более ранних поколений), независимо от уровня содержания ЛГ в препарате с препаратами рФСГ у женщин для стимуляции суперовуляции в циклах ЭКО или ИКСИ, независимо от применения протоколов down-regulation. Были включены все РКИ с изучением клинических исходов в циклах, основными конечными исследуемыми показателями были ЧЖР и СГСЯ. Общее количество участников составило 9606. По итогам 28 КИ (7339 участников) не было обнаружено достоверной статистической разницы по показателю ЧБР у тех, кто применял рФСГ или урофоллитропины (ДИ от 0,87 до 1,08). По результатам 32 РКИ (7740 участниц) оценивалась частота СГСЯ в группах, применявших рФСГ и мочевые гонадотропины, где также не было доказательств разницы в частоте СГСЯ (OHSS) (95% ДИ 0,86 до 1,61) в исследуемых группах. Подводя итоги метаанализа, авторы высказали мнение, что выбор препарата рационально проводить на основании его доступности, удобства применения и стоимости.
     Далее рассмотрим вопрос о сравнительной клинической эффективности и безопасности и экономических аспектах применения рФСГ и ВО-чФСГ. 
     В 2008 г. V.L. Baker et al. [28] провели двойное слепое РКИ (открытое многоцентровое) по сравнению эффективности препарата ВО-чФСГ (Фостимон, IBSA, n=76) и препарата рФСГ-альфа (Гонал-Ф, Serono, n=76) в 4-х центрах ВРТ. Всего в нем участвовали 152 пациентки, проходившие лечение методом ЭКО или ИКСИ. Основные критерии учета исходов проведенного лечения: количество яйцеклеток, ЧНБ, ЧБР в группах ВО-чФСГ и рФСГ. Общее количество международных единиц (МЕ) гонадотропных препаратов, введенное пациентам, достоверно не отличалось в сравниваемых группах. Не было выявлено и достоверных отличий в количестве яйцеклеток между группами приема ВО-чФСГ (среднее – 16,3) и рФСГ (среднее – 17,1), доверительный интервал (ДИ) данных различий был от -3,79 до +2,18. ЧНБ по данным УЗИ составила 48,7% (ДИ=37,0–60,4%) в группе ВО-чФСГ против 44,7% (ДИ=33,3–56,6%) в группе рФСГ (ДИ 11,9% до +19,8%), ЧЖР – 38,2% (29 из 76) в обеих группах (ДИ=27,2%–50,0%) при различии между группами в 0,0% (ДИ для данного отличия – от -15,4% до +15,4%). Таким образом, не было выявлено статистически достоверных отличий по среднему количеству яйцеклеток, ЧНБ либо ЧЖР, суммарной дозе использованного гонадотропина при сравнении групп, применявших препараты ВО-чФСГ и рФСГ. Ряд исследований за последние годы [9,11–13], подтверждают, что препараты чФСГ и рФСГ равнозначны в своей клинической эффективности.
     Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов рФСГ и ВО-чФСГ у 623 пациенток с диагностированным синдромом поликистозных яичников были исследованы F. Sohrabvand et al. [29]. Статистически достоверной разницы в отношении ЧНБ, количества полученных ооцитов, количества и качества эмбрионов, а также частоты СГСЯ получено не было.
     Если по результатам многочисленных исследований статистически значимой разницы в отношении основных критериев эффективности и безопасности (ЧНБ, ЧЖР, прогрессирующей беременности и частоты СГСЯ) при применении препаратов ВО-чМГ и ВО-ФСГ, богатых кислыми изоформами, по сравнению с препаратами рФСГ, получено не было, то в целом ряде исследований было отмечено достоверно меньшее количество затраченного ВО-чФСГ (в сравнении с рФСГ), необходимое для равнозначного ответа яичников в ходе проведения стимуляции контролируемой суперовуляции в рамках ЭКО/ИКСИ.
     В 2012 г. был опубликован метаанализ группы S. Gerli [30], его дизайн для исключения искажающих факторов был разработан с учетом параметров клинической и экономической эффективности применения определенного препарата ВО-чФСГ (Фостимон®, в России зарегистрирован под названием Альтерпур) в сравнении с препаратом рФСГ (Гонал-Ф®) в процессе проведения циклов ЭКО/ИКСИ. Методологический поиск с применением фильтров был проведен в базах данных MEDLINE, Current Contents и Web of Science за период с 1980 г. по февраль 2012 г. Выбранным критериям отбора соответствовали данные 8 РКИ в период с 1980 по 2013 г. и, в общей сложности, 1437 пациенток. Целью метаанализа было сравнение эффективности применения рФСГ и ВО-чФСГ, включая экономические аспекты использования данных видов гонадотропинов. Результаты метаанализа показали отсутствие достоверных отличий между режимами лечения с применением препаратов рФСГ и ВО-чФСГ по показателю ЧЖР, количеству полученных и зрелых яйцеклеток и дней проведения стимуляции.
     Для проведения анализа экономической эффективности были использованы данные, полученные по результатам 4-х исследований, которые проводились в Италии [11, 31–33], по одному – в США [28], Египте [34], Франции и Венгрии [35] и только в Венгрии [36]. Для математической обработки и анализа данных учитывалась стоимость 1 ампулы препарата ВО-чФСГ и рФСГ в Италии на момент проведения исследования (2011): соответственно 0,24 и 0,54 евро за 1 МЕ препарата; соотношение составило 1:2,25.
     Анализ экономической эффективности по расценкам, принятым в Италии, проводился по двум причинам, таким как отсутствие препарата ВО-чФСГ (Фостимон®, в России – Альтерпур) на рынке США, схожесть цен и их соотношений между препаратами в разных странах. Стоимость ВО-чФСГ (Фостимон®) и рФСГ (Гонал-Ф®) во Франции составила 0,22 и 0,42 евро за 1 МЕ чФСГ и рФСГ соответственно (соотношение 1:1,90); в Венгрии – 0,21 и 0,45 евро (1:2,14), в Египте – 55 и 145 египетских фунтов (эквивалентно 0,09 и 0,23 евро) (1:2,55). Цены за 1 МЕ каждого препарата и соотношения цен схожи с таковыми в Италии. Средняя стоимость 1 цикла приема рассчитывалась по индивидуальным данным, при этом стоимость 1 МЕ умножалась на среднее взвешенное количество использованных МЕ препарата за 1 цикл, соотношение экономической эффективности (СЭЭ) рассчитывалось в виде средней стоимости на 1 пациента с делением на показатель ЧНБ. Учитывался также прирост соотношения экономической эффективности (ПСЭЭ), т. е. дополнительные затраты на развитие беременности: ПСЭЭ = (CР-CH)/(EР-EH), где C – стоимость (для всех типов препаратов в каждой группе пациенток), E – эффективность (ЧНБ для каждой группы пациенток). Подстрочные обозначения Р и H указывают на рФСГ или чФСГ соответственно. Для того чтобы изучить устойчивость СЭЭ для различных сценариев исхода ЭКО или ИКСИ (отсутствие беременности, наступление беременности, роды, невынашивание), в обеих группах был использован специальный однонаправленный анализ чувствительности. Расчет СЭЭ проводился с использованием показателя ЧНБ с пределами от 0 до 1, также учитывались затраты на 1 цикл ЭКО с применением рФСГ – от 200 до 2400 евро. Ориентировочные затраты на 1 лечебный цикл ЭКО/ИКСИ составили 7174 евро в группе рФСГ и 2056 евро в группе ВО-чФСГ.
     Применение анализа чувствительности в этом исследовании показало, что препараты рФСГ могли бы быть экономически более выгодными, чем препараты ВО-чФСГ, при пороговой стоимости 1 цикла ЭКО/ИКСИ в 657 евро либо при цене в 0,18 евро за 1 МЕ, что гипотетически уменьшило бы общую стоимость цикла ЭКО на 67%. 
     Были сделаны выводы о том, что препараты ВО-чФСГ столь же эффективны для проведения стимуляции в ходе циклов ЭКО/ИКСИ, как и препараты рФСГ, но урофоллитропины более эффективны с точки зрения стоимости лечебного цикла ЭКО/ИКСИ. Следует принимать во внимание, что эти выводы относятся к странам, где соотношения стоимости между препаратами ВО-чФСГ и рФСГ схожи с теми, которые учитывались в данном исследовании. Во многих странах мира цены и их соотношения могут достаточно сильно варьировать, что может уменьшать выраженность различий итоговой стоимости циклов стимуляции в программах ЭКО или ИКСИ.
     Данные тщательного системного обзора и мета-анализа Hesham G. et al. за 2011 г. [37], включающих результаты 22 РКИ (n=3542), показали, что клиническая эффективность применения различных препаратов ВО-чФСГ (Фостимон и Метродин) отличается. Эти данные отражают различия в химическом составе этих двух препаратов. Степень гликозилирования выше у препарата Фостимон, биологическая активность которого очень близка к параметрам естественного человеческого ФСГ. Препарат Фостимон® оказался более эффективным, чем препарат Метродин-ВО®, по основным клиническим конечным параметрам, среди которых ЧЖР, частота прогрессирующей беременности (OR=1,46; 1,12–2,02).
     В исследовании Aboul Fouotuh et al. (2007) проводилась оценка эффективности применения препаратов ВО-чМГ в сравнении с таковой традиционных препаратов чМГ. В этом исследовании сделаны аналогичные выводы: применение ВО-чМГ позволило получить большее количество зрелых яйцеклеток (p=0,01) при меньшем количестве затраченных ампул препарата ВО-чМГ (р=0,001), ЧНБ составила соответственно 38,39 и 51,79% в группах препаратов чМГ и ВО-чМГ.
     В 2013 г. проводились многоцентровые проспективные РКИ в 3-х клинических центрах ЭКО в Италии для сравнения основных критериев эффективности и безопасности препаратов ВО-чМГ: Мерионала® (IBSA) и Менопура® (Ferring) [38]. В исследовании приняли участие 157 пациенток, которые были распределены случайным образом в 1 из 2-х групп. 78 пациенток проходили КОС с приемом препарата Мерионал, 79 – препарата Менопур. Результаты исследования показали, что оба препарата ВО-чМГ не отличались по количеству полученных яйцеклеток (8,8–3,9 против 8,4–3,8, p=0,54). У пациенток, получавших Мерионал, мы выявили более высокую частоту получения зрелых яйцеклеток (78,3% против 71,4%, p=0,005) при меньшем количестве затраченного гонадотропного препарата в течение цикла (2556±636 МЕ против 2 969±855 МЕ, p=0,001). Показатели оплодотворения, дробления, частота имплантации и количество положительных результатов ХГЧ, а также ЧНБ были сравнимыми в 2-х группах. Оба режима лечения отличались хорошей переносимостью. По результатам исследования, так же, как и в ряде других, не было выявлено достоверной разницы в отношении частоты имплантации, ЧНБ, количества полученных ооцитов. Тем не менее исследователи обнаружили статистически меньшее количество гонадотропина, необходимого для адекватного роста фолликулов, в группе пациенток, применявших Мерионал®, по сравнению с таковым в группе пациенток, применявших Менопур®. Кроме того, в группе пациентов, получавших Мерионал, было получено достоверно большее количество зрелых ооцитов. Авторами сделан вывод, что эффективность Мерионала оказалась выше ввиду меньшего количества затраченного препарата и большего количества полученных зрелых яйцеклеток на один цикл ЭКО/ИКСИ.
     В этом обзоре мы коснулись только основных крупнейших сравнительных РКИ и метаанализов относительно применения ВО-чМГ и рФСГ для стимуляции суперовуляции в рамках циклов ЭКО или ИКСИ, количество сравнительных многоцентровых исследований, без преувеличения, огромно. 
     Препараты мочевых гонадотропинов Мерионал® и Альтерпур (IBSA) получают с применением инновационных технологий. Альтерпур – ВО-чФСГ с незначительной примесью ЛГ. Содержание ЛГ в конечном продукте сведено к минимуму за счет процедуры очистки с применением антител к ХГ. Мерионал представляет собой ВО-чМГ, содержит ФСГ и значительную ЛГ-активность. Очистка мочевых препаратов происходит в несколько этапов, включая использование уникальных технологий ультра- и нанофильтрации и применения высокоаффинной хроматографии, что позволяет получить препараты, лишенные вирусной и прионной нагрузки. Главными достижениями оригинальной технологии IBSA являются сохранение структуры ФСГ с полным спектром изоформ и чистота и переносимость препарата. Производственный процесс очистки компании IBSA позволяет сохранить оригинальную сущность человеческого ФСГ, гарантирует безопасность гонадотропинов и постоянство качества препарата от партии к партии.
     В августе 2012 г. официально объявлено, что ВОЗ и Научно-исследовательский институт биологических стандартов и контроля (НИБСК) утвердили компанию IBSA в качестве официального партнера для производства международного стандартного образца менотропина [39].

     Заключение 
1. Мерионал и Альтерпур (IBSA, Швейцария) являются современными эффективными и безопасными препаратами для стимуляции овуляции при проведении ЭКО/ИКСИ. 
2. Многочисленные исследования не выявили статистически достоверного повышения ЧНБ и ЧЖР при применении ВО-чМГ и ВО-чФСГ в сравнении с таковыми при применении рФСГ. Отдельные исследования указывают на большее количество полученных яйцеклеток и замороженных эмбрионов при применении ВО-чМГ, чем при применении рФСГ.
3. Ряд РКИ подтверждают большую экономическую эффективность применения ВО-чМГ и ВО-чФСГ в сравнении с таковой рФСГ. Относительно высокая стоимость препаратов рФСГ в сравнении со стоимостью препаратов ВО-чМГ и ВО-чФСГ представляет на сегодняшний день определенную проблему в тех странах, где пациент должен полностью или частично оплачивать стоимость лечения. Тем не менее даже в странах, где стоимость лечения полностью покрывается национальной системой здравоохранения, может возникнуть проблема возрастания расходов на препараты для лечения бесплодия. Представляется важным проведение периодической фармакоэкономической оценки доступных гонадотропных препаратов для лечения бесплодия с тем, чтобы выбрать наиболее приемлемую – эффективную, безопасную и экономически выгодную – модель проведения программ ЭКО/ИКСИ. Экономические аспекты важны как для пациентов, оплачивающих лечение самостоятельно, так и для медицинских центров при планировании проведения ЭКО с применением государственной поддержки.
Литература
1. Mascarenhas M.N., Flaxman S.R., Boerma T., Vanderpoel S., Stevens G.A.. National, Regional and Global Trends in Infertility Prevalence Since 1990: A Systematic Analysis of 277 Health Surveys. Published: December 18, 2012/ Doi: 10.1371/journal.pmed.1001356.
2. Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2011: results generated from European registers by ESHRE, presented at 2014 Annual Meeting of ESHRE, Munich.
3. Ryan K.J., Petro Z. Steroid biosynthesis by human ovarian granulosa and thecal cells // J Clin Endocrinol Metab. 1966 Jan. Vol. 26 (1). Р. 46–52.
4. Berger M.J., Taymor M.L.The role of luteinizing hormone in human follicular maturation and function // Am J Obstet Gynecol. 1971 Nov 1. Vol. 111 (5). Р. 708–710.
5. West C.R., Carlson N.E., Lee J.S. et al. Acidic mix of FSH isoforms are better facilitators of ovarian follicular maturation and E2 production than the less acidic // Endocrinology. 2002. Vol. 143. Р. 107–116.
6. Wide L. Isoforms of human gonadotrophins under different physiological conditions, In: Gonadotrophins isoforms. Facts and future // Ed. J. Kahl. Serono Fertility Series. 1997. Vol. 2. Р. 43—52.
7. Nayudu P.L., Vitt U.A., Barrios De Tomasi J., Pancharatna K., Ulloa-Aguirre A. Intact follicle culture: what it can tell us about the roles of FSH glycoforms during follicle development // Reprod Biomed Online. 2002. Vol. 5 (3). Р. 240—253.
8. Selman H.A., De Santo M., Sterzik K., Coccia E., El-DanasouriI. Effect of highly purified urinary follicle-stimulating hormone on oocyte and embryo quality // Fertil Steril. 2002. Vol. 78 (5). Р. 1061—1067.
9. Mohamed M.A., Sbracia M., Pacchiarotti A. et al. Urinary folliclestimulating hormone (FSH) is more effective than recombinant FSH in older women in a controlled randomized study // Fertil Steril. 2006. Vol. 85 (5). Р. 1398—1403.
10. Baker V.L., Fujimoto V.Y., Kettel L.M. et al. Clinical efficacy of highly purified urinary FSH versus recombinant FSH in volunteers undergoing controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization: a randomized, multicenter, investigator-blind trial // Fertil Steril. 2009. Vol. 91 (4). Р. 1005—1011.
11. Abate A., Nazzaro A., Salerno A., Marzano F., Pavone Cossut M.R., Perino M. Efficacy of recombinant versus human derived follicle stimulating hormone on the oocyte and embryo quality in IVFICSI cycles: Randomised, controlled, multi-centre trial // Gynecol Endocrinol. 2009. Vol. 25 (8). Р. 479—484.
12. Aboulghar M., Saber W., Amin Y. et al. Prospective, randomized study comparing highly purified urinary follicle-stimulating hormone (FSH) and recombine ant FSH for in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection in patients with polycystic ovary syndrome // Fertil Steril. 2010. Vol. 94. Р. 6.
13. Selman H., Pacchiarotti A., El-Danasouri I. Ovarian stimulation protocols based on follicle-stimulating hormone glycosylation pattern: impact on oocyte quality and clinical outcome // Fertil Steril. 2010. Vol. 94 (5). Р. 1782—1786.
14. Lombardi A., Andreozzi C., Pavone V. еt al. Evaluation of the oligosaccharide composition of commercial follicle stimulating hormone preparations // Electrophoresis. 2013 Aug. Vol. 34 (16). Р. 2394-2406. Doi: 10.1002/elps.201300045. Epub 2013.
15. Smitz J., Wolfenson C., Chappel S., Ruman J. Follicle-Stimulating Hormone: A Review of Form and Function in the Treatment of Infertility // Reprod Sci. 2015 Oct 6.Р. 1933719115607992.
16. Westergaard L.G., Erb K., Laursen S.B. et al. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle-stimulating hormone in normogonadotropic women down-regulated with a gonadotropin-releasing hormone agonist who were undergoing in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: a prospective randomized study // Fertil. Steril. 2001. Vol. 76. Р. 543–549.
17. Labarta E., Mart ́ınez-Conejero J.A., Alama P. et al. Endometrial receptivity is affected in women with high circulating progesterone levels at the end of the follicular phase: a functional genomics analysis // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. Р. 1813–1825.
18. Van Vaerenbergh I., Fatemi H.M., Blockeel C. et al. Progesterone rise on HCG day in GnRH antagonist/rFSH stimulated cycles affects endometrial gene expression // Reprod. Biomed. Online. 2011. Vol. 22. Р. 263–271.
19. Van Vaerenbergh I., Van Lommel L., Ghislain V. et al. In GnRH antagonist/rec-FSH stimulated cycles, advanced endome- trial maturation on the day of oocyte retrieval correlates with altered gene expression. 2009 // Hum. Reprod. 2009. Vol. 24. Р. 1085–1091.
20. Devroey P., Bourgain C. Progesterone rise on HCG day in GnRH antagonist/rFSH stimulated cycles affects endometrial gene expression // Reprod. Biomed. Online. 2011. Vol. 22. Р. 263–271.
21. Andersen A.N., Devroey P., Arce J.C. Clinical outcome following stimulation with highly purified hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21. Р. 3217–3227.
22. Smitz J., Andersen A.N., Devroey P., Arce J.C., MERIT Group. Endocrine profile in serum and follicular fluid differs after ovarian stimulation with HP-hMG or recombinant FSH in IVF patients. Hum Reprod. 2007 Mar. Vol. 22 (3). P. 676–687.
23. De Ziegler D., Bijaoui G., Chapron C. Pre-hCG elevation of plasma progesterone: good, bad or otherwise // Hum. Reprod. 2008. Vol. 14. Р. 393.
24. Edelstein M.C., Seltman H.J., Cox B.J. et al. Progesterone levels on the day of human chorionic gonadotropin administration in cycles with gonadotropin-releasing hormone agonist suppression are not predictive of pregnancy outcome // Fertil. Steril. 1990. Vol. 54. Р. 853–857.
25. Ubaldi F., Smitz J., Wisanto A. et al. Oocyte and embryo quality as well as pregnancy rate in intracytoplasmic sperm injection are not affected by high follicular phase serum progesterone // Hum. Reprod. 1995. Vol. 10. Р. 3091–3096.
26. Urman B., Alatas C., Aksoy S. et al. Elevated serum progesterone level on the day of human chorionic gonadotropin administration does not adversely affect implantation rates after intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer // Fertil. Steril. 1999. Vol. 72. Р. 975–979.
27. Van Wely M., Kwan I., Burt A.L. et al. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles // Cochrane Database Syst Rev. 2011 Feb. Vol. 16. (2). CD005354. Doi: 10.1002/14651858.CD005354.pub2.
28. Baker V.L., Fujimoto V.Y., Kettel L.M. et al. Clinical efficacy of highly purified urinary FSH versus recombinant FSH in volunteers undergoing controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization: a randomized, multicenter, investigator-blind trial // Fertil Steril. 2009 Apr. Vol. 91 (4). Р. 1005–1011.
29. Sohrabvand F., Sheikhhassani S., Bagheri M. et al. Comparison of highly purified urinary versus recombinant FSH: Effect on ART outcomes in polycystic ovary syndrome // Iran J Reprod Med. 2012. Vol. 10 (3). P. 229–236.
30. Gerli S., Bini V., Favilli A., Di Renzo G.C. Clinical efficacy and cost-effectiveness of HP-human FSH (Fostimon®) versus rFSH (Gonal-F®) in IVF-ICSI cycles: a meta-analysis // Gynecol Endocrinol. 2013. Vol. 29 (6). Р. 520–529.
31. Mohamed M.A., Sbracia M., Pacchiarotti A. et al. Urinary folliclestimulating hormone (FSH) is more effective than recombinant FSH in older women in a controlled randomized study // Fertil Steril. 2006. Vol. 85. Р. 1398–1403.
32. Moustafa M., Abdelwahed A., Abosekena I. et al. IVF outcomes with either highly purified FSH vs recombinant FSH in down-regulated normogonadotrophic women: a prospective comparative study in a developing country and meta-analysis // Open Women’s Health J. 2009. Vol. 3. Р. 11–15.
33. Selman H., Pacchiarotti A., El-Danasouri I. Ovarian stimulation protocols based on follicle-stimulating hormone glycosylation pattern: impact on oocyte quality and clinical outcome // Fertil Steril. 2010. Vol. 94. Р. 1782–1786.
34. Baker VL, Fujimoto VY, Kettel LM, et al. Clinical efficacy of highly purified urinary FSH versus recombinant FSH in volunteers undergoing controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization: a randomized, multicenter, investigator-blind trial // Fertil Steril. 2009. Vol. 91. Р. 1005–1011.
35. Aboulghar M., Saber W., Amin Y. et al. Prospective, randomized study comparing highly purified urinary follicle-stimulating hormone (FSH) and recombinant FSH for in vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection in patients with polycystic ovary syndrome // Fertil Steril. 2010. Vol. 94. Р. 2332–2334.
36. Antoine J.M., De Mouzon J., Nicollet B. et al. Effectiveness and tolerability of hFSH compared to rFSH in ICSI: the European study. IBSA Satellite Symposium abstract, ESHRE, Lyon. 2007.
37. Murber A., Fancsovits P., Ledo´ N. et al. Impact of highly purified versus recombinant follicle stimulating hormone on oocyte quality and embryo development in intracytoplasmic sperm injection cycles // Acta Biol Hung. 2011. Vol. 62. Р. 255–264.
38. Alviggi C., Cognigni G.E., Morgante G. et al. A prospective, randomised, investigator-blind, controlled, clinical study on the clinical efficacy and tolerability of two highly purified hMG preparations administered subcutaneously in women undergoing IVF // Gynecol Endocrinol. 2013 Jul. Vol. 29 (7). Р. 695–699.
39. Электронный ресурс http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/96597/1/WHO_BS_2012.2196_eng.pdf.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak