Применение фолиевой кислоты в составе комплексных витаминно-минеральных препаратов с целью профилактики осложнений беременности

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 20.10.2015 стр. 1205
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Тютюнник В.Л., Курчакова Т.А., Михайлова О.И. Применение фолиевой кислоты в составе комплексных витаминно-минеральных препаратов с целью профилактики осложнений беременности // РМЖ. 2015. №20. С. 1205
В настоящее время приоритетным направлением перинатальной медицины является сохранение здоровья женщины, плода и новорожденного. В частности, одной из важнейших проблем акушерства остается современная нутритивная поддержка периода гестации, т. к. адекватная обеспеченность необходимыми пищевыми веществами во время беременности позволяет предупредить врожденные пороки развития (ВПР) плода и является залогом рождения здорового ребенка [1, 2].

Известно, что питание беременной женщины не только определяет ее здоровье, но и значительно влияет на течение беременности, рост плода и состояние новорожденного. Исследования последних лет свидетельствуют о широком распространении дефицита витаминов и микроэлементов среди беременных и кормящих женщин во всем мире [3–5].
В Российской Федерации в зависимости от региона проживания дефицит витаминов и минералов у детей колеблется от 14 до 50%, у беременных – от 40 до 77% [2, 4, 6]. Несмотря на то, что в период беременности и лактации потребность женщины в макро- и микронутриентах значительно возрастает, дискуссионным остается вопрос о целесообразности назначения беременным и кормящим женщинам витаминно-минеральных комплексов. Показано, что дефицит витаминов в предимплантационный период и во время гестации, когда потребность женского организма в этих незаменимых пищевых веществах особенно велика, наносит вред здоровью матери и ребенка, повышает риск перинатальной патологии, является одной из причин нарушений физического и умственного развития детей [1, 3, 4].
По данным, представленным специалистами ВОЗ, в глобальном масштабе врожденные дефекты поражают примерно 1 из 33 детей, это составляет около 3,2 млн врожденных дефектов, связанных с инвалидностью, и примерно 270 тыс. смертей новорожденных в год [7].

Рождение ребенка с ВПР является серьезной социально-экономической проблемой. Это связано с тем, что ВПР вносят значимый вклад в структуру причин младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности. По данным ВОЗ, почти все тяжелые врожденные дефекты встречаются в странах с низким и средним уровнем ресурсов, из-за недостаточного питания матерей и воздействия токсических агентов, таких как алкоголь и табак. Другими известными факторами риска, ассоциированными с ВПР, являются дефицит микроэлементов, заболевания матери, такие как диабет (1-го или 2-го типа), ожирение (индекс чассы тела до беременности более 30), а также применение некоторых лекарственных препаратов во время беременности [7–9].
В последнее время проводятся многочисленные масштабные исследования, посвященные изучению роли фолиевой кислоты в патогенезе осложнений гестации. Общепризнанно, что фолиевая кислота относится к «критическим» нутриентам в период беременности и последующей лактации. Недостаточность фолатов во время беременности часто ассоциирована с такими неблагоприятными исходами, как пороки развития плода (сердечно-сосудистой, нервной систем, конечностей, органов зрения), невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, задержка его развития, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты и преждевременные роды [2, 4, 10–12].
По данным различных исследований, большинство взрослых людей потребляют меньше фолатов, чем это установлено нормами. Беременным и кормящим женщинам рекомендуется 400–800 мкг фолатов в сутки, а всем остальным – 400 мкг/сут. (верхний предел физиологической нормы). Необходимо помнить, что степень всасывания и утилизации фолатов и фолиевой кислоты зависит от характера пищи, способа ее приготовления и состояния желудочно-кишечного тракта. Нарушать усвоение фолиевой кислоты могут лекарственные препараты: эстрогены, пероральные контрацептивы, анальгетические средства, антиметаболиты фолиевой кислоты (противоопухолевые препараты – метотрексат; противоэпилептические – фенитоин, карбамазепин и др.), антациды (в т. ч. препараты кальция, алюминия и магния) и антибактериальные препараты (сульфаниламиды). К дефициту фолиевой кислоты также могут приводить заболевания печени, т. к. печень является основным депо и органом метаболизма фолатов [13].
Расширение охвата повсеместного дополнительного приема фолиевой кислоты может привести к предотвращению 150–210 тыс. случаев дефектов нервной трубки каждый год [14], или, по оценкам, 13% случаев смерти новорожденных, связанных с врожденными дефектами в странах с низкими ресурсами [15, 16].

Как известно, фолиевая кислота является водорастворимым витамином В9, производные которого играют ведущую роль в метилировании ДНК и РНК, а также синтезе аминокислот (в т. ч. метионина, серина, глицина), нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, витаминов, в обмене холина, гистидина. Фолаты принимают непосредственное участие в широком спектре жизненно важных процессов, таких как стимуляция эритропоэза, регенерация мышечной ткани, развитие быстрорастущих тканей (кожа, оболочки желудочно-кишечного тракта, костный мозг). Фолиевая кислота играет протективную роль при беременности в отношении действия тератогенных и повреждающих факторов на плод и участвует в нормальном созревании и функционировании плаценты [1, 2].
Метаболизм фолатов оказывает существенное влияние на функции кроветворной, сердечно-сосудистой и нервной систем.
Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме, который, как известно, обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием, что обусловливает повышенный риск развития ряда патологических процессов [4, 17].

Гипергомоцистеинемия ассоциирована с нарушениями микроциркуляции, риском тромбообразования, эндотелиальной дисфункцией. Нарушения фолатного цикла могут привести к хронической артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, риску инфаркта миокарда, способствовать развитию рака, а также психических и нейродегенеративных заболеваний [4, 18].
Доказана взаимосвязь гипергомоцистеинемии с осложнениями беременности (привычное невынашивание, преэклампсия, плацентарная недостаточность, задержка развития и внутриутробная гибель плода, преждевременная отслойка плаценты, преждевременные роды) и дефектами развития плода (синдром Дауна, энцефаломенингоцеле, миеломенингоцеле и др.) [19].
Сложный процесс метаболизма фолиевой кислоты требует адекватной активности многих ферментов. Ключевой фермент в метаболизме фолиевой кислоты – метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). Наиболее частыми причинами нарушения фолатного цикла являются генетические дефекты ферментов (MTHFR, MTR и MTRR), дефицит фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12. Известно, что полиморфизм гена MTHFR 677C>T связан с более низкой ферментативной активностью, при этом в случае гомозиготных генотипов активность фермента может снижаться на 70–75%, что приводит к значительной гипергомоцистеинемии [20].
Отмечено, что женщины – носители генотипов 677TT или 677CT MTHFR – имеют нарушения фолатного цикла и процессов метаболизма фолатов при беременности. Согласно данным зарубежных исследований, полиморфизм MTHFR связан с отслойкой или инфарктами плаценты, спонтанными выкидышами, невынашиванием беременности вследствие дефектов формирования и созревания элементов трофобласта и плацентарного сосудистого русла [21–23]. При изучении риска преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) и полиморфизма генов, вовлеченных в метаболизм фолатов, была показана взаимосвязь между ПОНРП и такими вариантами гена MHTFR матери, как 677СT и 1298АC [20, 24].

Также установлено, что вариант гена MTHFR 677СТ служит генетическим фактором риска дефектов нервной трубки, вызывая до 19–20% случаев этой разновидности пороков развития плода [20]. В настоящее время данной группе женщин широко рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты, а именно в дозе не менее 800 мкг/сут., что приведет к нормализации обмена фолатов и снижению риска осложнений гестации [25].
Эффективность и безопасность использования синтетической фолиевой кислоты доказаны для доз 400–1000 мкг/сут. При поступлении таких доз фолатов риск дефектов нервной трубки снижается на 40–70%, уменьшается также вероятность рождения ребенка с синдромами Дауна и Ангельмана, синдромом хрупкой хромосомы Х [6, 19, 22].
Результаты обзора рандомизированных клинических исследований, в который в совокупности были включены 6105 женщин (1949 – с наличием дефектов нервной трубки у плода и 4156 – с отсутствием дефектов нервной трубки), подтвердили защитную роль ежедневного приема фолиевой кислоты (отдельно или в сочетании с другими витаминами и минералами) в предотвращении дефектов нервной трубки по сравнению с плацебо или с приемом витаминов и минералов без фолиевой кислоты (OР 0,28; 95% ДИ 0,15–0,52). Стоит отметить, что в 4 исследованиях суточная доза фолиевой кислоты была более чем 400 мкг (в среднем 800 мкг), для которой было показано выраженное снижение риска дефектов нервной трубки у плода (ОР 0,30; ДИ 0,16–0,56) [26].

Согласно данным V.A. Hodgetts et al. [27], прием фолиевой кислоты снижает риск рождения детей с низкой массой тела. Авторами проведено исследование 108 525 исходов беременностей, при этом только в 25,5% случаев пациентки принимали фолиевую кислоту до зачатия, что коррелировало со снижением рождения детей с низкой массой тела <10 процентиля (OР=0,80, 95% ДИ 0,71–0,90, р<0,01) и <5 процентили (OР=0,78, 95% ДИ 0,66–0,91, р<0,01). Также было показано, что прием фолиевой кислоты после зачатия не оказывает влияния на данный показатель.
По данным, полученным в исследовании S.E. Vollset et al. [18], установлено, что при гипергомоцистеинемии риск преэклампсии был выше на 32% (OР 1,32; 95% ДИ 0,98–1,77; p=0,02), преждевременных родов – на 38% (OР 1,38; 95% ДИ 1,09–1,75; p<0,005), риск рождения детей с очень низкой массой тела (менее 1500 г) составил более 101% (OР 2,01; 95% ДИ 1,23–3,27; p=0,003). При этом было выявлено, что дополнительный прием фолиевой кислоты до зачатия снижал частоту преждевременных родов на 20–28-й нед. беременности на 70%, начало терапии после зачатия уменьшало риск данного осложнения всего на 50%. Риск развития врожденного порока сердца уменьшался примерно на 26%, дефекта сердечной перегородки – на 40%. Авторы также подчеркнули, что прием фолиевой кислоты/фолатов до начала и в период беременности может предупредить возникновение других ВПР (мозга, сердца, конечностей, губ, неба, органов брюшной полости).
В когортном исследовании A.E. Czeizel, I. Dudas [28] было выявлено, что прием мультивитаминов с содержанием 800 мкг фолиевой кислоты за 1 мес. до планируемой беременности оказывает выраженный статистически значимый защитный эффект в отношении ВПР и дефектов нервной трубки. Кроме того, схожие результаты были получены и для беременных, имеющих в анамнезе рождение ребенка с аномалиями развития, антенатальную гибель плода и ряд других осложнений.

В ретроспективном исследовании CHARGE (Childhood Autism Risks from Genetics and Environment) [29] авторами была установлена корреляция между потреблением фолиевой кислоты женщиной во время беременности и риском развития аутизма у детей. Показано, что среднее потребление фолиевой кислоты было достоверно ниже среди матерей, родивших детей с аутизмом, прием 800 мкг вещества в сутки снижал риск аутизма у ребенка на 38% (OР 0,62; 95% ДИ 0,42–0,92; p=0,02).
Вышеуказанные клинические исследования показывают, что у женщин, готовящихся к материнству, а также беременных женщин часто обнаруживается дефицит необходимых нутриентов. Это обусловливает необходимость коррекции рациона питания женщины и назначения витаминно-минеральных комплексов.
Согласно рекомендациям Общества акушеров-гинекологов Канады [30], женщинам, имеющим в анамнезе дефекты нервной трубки плода, следует ежедневно принимать поливитамины и 5 мг фолиевой кислоты за 3 мес. до зачатия и до 12-й нед. гестации, поливитамины с содержанием 0,4–1,0 мг фолиевой кислоты – после 12 нед. беременности и в послеродовом периоде, а также при грудном вскармливании. С целью первичной профилактики ВПР и дефектов нервной трубки необходим прием фолиевой кислоты в дозе от 400 до 800 мкг/сут. за 2–3 мес. до зачатия, в период беременности и в послеродовом периоде. ВОЗ рекомендует полноценное питание и прием фолиевой кислоты в дозе как минимум 400 мкг/сут. за 4–12 нед. до зачатия и до конца первого триместра беременности, при этом женщинам с высоким риском развития дефектов нервной трубки у плода рекомендуется прием фолиевой кислоты в дозе до 4–5 мг/сут. [31].

Целевая группа США по профилактике заболеваний (USPSTF) считает необходимым ежедневно принимать всем женщинам как минимум за 1 мес. до зачатия и на протяжении первого триместра гестации витаминно-минеральные комплексы с содержанием фолиевой кислоты от 400 до 800 мкг, при этом оптимальной дозой фолиевой кислоты считается 800 мкг [32]. Американская академия семейных врачей (ААFP) настоятельно рекомендует женщинам, планирующим беременность и у которых в анамнезе не было дефектов нервной трубки плода, принимать фолиевую кислоту в дозе от 400 до 800 мкг/сут. [33].
Таким образом, благоприятные исходы беременности, отсутствие осложнений, а также развитие плода и новорожденного во многом зависят от питания матери во время гестации, в т. ч. и от приема витаминно-минеральных комплексов с фолиевой кислотой в достаточной дозировке.
Одним из современных и наиболее сбалансированных поливитаминных препаратов является Элевит Пронаталь. Его фармакологическое действие определяется комплексом витаминов и минеральных веществ, входящих в состав препарата.

Перед зачатием Элевит Пронаталь рекомендуется к применению с целью восполнения дефицита витаминов и минералов в организме (в т. ч. после приема пероральных контрацептивов), что способствует подготовке к беременности, увеличивает вероятность здорового зачатия и обеспечивает оптимальное питание плода с самого начала беременности. Элевит Пронаталь способствует снижению частоты развития основных врожденных пороков, включая дефекты нервной трубки плода. С учетом того, что наиболее ответственные этапы эмбриогенеза приходятся на самые ранние сроки гестации, когда женщина зачастую еще не знает о своей беременности, всем женщинам, планирующим беременность, следует рекомендовать прием данного препарата. Кроме того, прием Элевит Пронаталь улучшает состояние при тошноте беременной, повышенной утомляемости и головокружении. Во II–III триместре беременности Элевит Пронаталь компенсирует повышенные потребности беременной и плода в витаминах способствуя нормальному фетогенезу, предотвращает развитие анемии, вызванной дефицитом витаминов и микроэлементов, также способствует подготовке женщины к родам и лактации, обеспечивая оптимальное содержание микроэлементов. После родов Элевит Пронаталь также рекомендуется для применения с целью восполнения истощенных запасов микроэлементов (особенно железа) в организме и удовлетворяет повышенные потребности в витаминах и микроэлементах в период кормления грудью [2, 6].
Поливитаминный препарат Элевит Пронаталь содержит 12 витаминов, 7 макро- и микроэлементов в строго сбалансированном, оптимальном для беременных количестве (А – 1,2 мг, В1 – 1,6 мг, В2 – 1,8 мг, В6 – 2,6 мг, В12 – 4 мкг, С – 100 мг, D3 – 12,5 мкг, Е – 15 мг, биотин – 0,2 мг, пантотенат кальция – 10 мг, никотинамид – 19 мг, кальций – 125 мг, магний – 100 мг, фосфор – 125 мг, железо – 60 мг, медь – 1 мг, марганец – 1 мг, цинк – 7,5 мг, фолиевая кислота – 0,8 мг).

Преимущества поливитаминного комплекса Элевит Пронаталь заключаются в том, что это единственный препарат с доказанной эффективностью в отношении профилактики возникновения врожденных дефектов. В составе препарата содержится фолиевая кислота в оптимальной дозе – 800 мкг, что предупреждает развитие дефектов нервной трубки практически на 100%, снижает риск развития остальных пороков на 47%. Железо в количестве 60 мг способствует нормальному развитию ребенка и предупреждает развитие анемии у матери. Магний в количестве 100 мг способствует предупреждению преждевременного прерывания беременности [4, 34].
Элевит Пронаталь рекомендуется применять по 1 таблетке в сутки женщинам до беременности (при принятии решения о зачатии), далее на протяжении всей беременности и во время кормления грудью. Регулярный прием поливитаминного препарата способствует благоприятному протеканию беременности, хорошему состоянию и самочувствию будущей матери.
Таким образом, применение сбалансированных витаминно-минеральных комплексов при планировании беременности, в период гестации и после родов является в современных условиях необходимым и обязательным компонентом рациональной тактики ведения женщин, позволяет снизить количество осложнений и оптимизировать перинатальные исходы.

Литература
1. Hovdenak N., Haram K. Influence of mineral and vitamin supplements on pregnancy outcome // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2012. Vol. 164(2). P. 127–132.
2. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. Витамины в питании беременных и кормящих женщин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013. № 12(3). С. 38–50.
3. Bailey R.L., West K.P. Jr., Black R.E. The epidemiology of global micronutrient deficiencies // Ann. Nutr. Metab. 2015. Vol. 66(2). P. 22–33.
4. Фофанова И.Ю., Прилепская В.Н. Еще раз о проблеме фолатной недостаточности // Медицинский совет. 2014. № 9. С. 80–83.
5. Lu W.P., Lu M.S., Li Z.H., Zhang C.X. Effects of multimicronutrient supplementation during pregnancy on postnatal growth of children under 5 years of age: a meta-analysis of randomized controlled trials // PLoS One. 2014. Vol. 9(2). P. e88496.
6. Гуляев А.Е. Поливитамины для беременных: обзор рекомендаций, основанных на фактах доказательной медицины // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014. № 13(5). С. 53–62.
7. World Health Organization. Congenital anomalies [accessed August 15, 2014]. Электронный ресурс: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs370/en/
8. Agopian A.J., Tinker S.C., Lupo P.J. et al. National Birth Defects Prevention Study. Proportion of neural tube defects attributable to known risk factors. Birth Defects Research Part A // Clinical and Molecular Teratology. 2013. Vol. 97. P. 42–46.
9. Flores A.L., Vellozzi C., Valencia D., Sniezek J. Global burden of neural tube defects, risk factors, and prevention // Ind. J. Commun. Health. 2014. Vol. 26(1). P. 3–5.
10. McKeating A., Farren M., Cawley S. et al. Maternal folic acid supplementation trends 2009–2013 // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2015. Vol. 94(7). P. 727–733.
11. Friberg A.K., Jorgensen F.S. Periconceptional folic acid prophylaxis and neural tube defects // Ugeskr. Laeger. 2015. Vol.177(11). P.10140533.
12. Fekete K., Berti C., Trovato M. et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation // Nutrition J. 2012. Vol. 13. P. 75.
13. Stamm R.A., Houghton L.A. Nutrient intake values for folate during pregnancy and lactation vary widely around the world // Nutrients. 2013. Vol. 5(10). P. 3920–3947.
14. Centers for Disease Control and Prevention. CDC grand rounds: additional opportunities to prevent neural tube defects with folic acid fortification // MMWR – Morbidity & Mortality Weekly Report. 2010. Vol. 59(31). P. 980–984.
15. Blencowe H., Cousens S., Modell B., Lawn J. Folic acid to reduce neonatal mortality from neural tube disorders // Int. J. Epidemiol. 2010. Vol. 39. P. 110–121.
16. Lawal T.A., Adeleye A.O. Determinants of folic acid intake during preconception and in early pregnancy by mothers in Ibadan, Nigeria // Pan. Afr. Med. J. 2014. Vol.19. P. 113.
17. Bergen N.E., Jaddoe V.W., Timmermans S. et al. Homocysteine and folate concentrations in early pregnancy and the risk of adverse pregnancy outcomes: the Generation R Study // BJOG. 2012. Vol. 13. P. 739–751.
18. Vollset S.E., Refsum H., Irgens L.M. et al. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study // Am. J. Clin. Nutr. 2000. Vol. 71. P. 962–968.
19. Seremak-Mrozikiewicz A. The significance of folate metabolism in complications of pregnant women // Ginekol. Pol. 2013. Vol. 84(5). P. 377–384.
20. Nurk E., Tell G.S., Refsum H. et al. Associations between maternal methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and adverse outcomes of pregnancy: the Hordaland Homocysteine Study // Am. J. Med. 2004. Vol. 117. P. 26–31.
21. Rodriguez-Gullen M.R., Torres-Sanchez L., Chen J. et al. Maternal MTHFR polymorphisms and risk spontaneous abortion // Salud. Publica Mex. 2009. Vol. 51(1). P. 19–25.
22. Гродницкая Е.Э. Роль нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в развитии осложнений беременности // Рос. вестник акушера-гинеколога. 2010. № 4. С. 20–24.
23. Callejon G., Mayor-Olea A., Jimenez A.J. et al. Genotypes of the C677T and A1298C polymorphisms of the MTHFR gene as a cause of human spontaneous embryo loss // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22(12). P. 3249–3254.
24. Gebhardt G.S., Scholtz C.L., Hillermann R., Odendaal H.J. Combined heterozygosity for methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations C677T and A1298C is associated with abruptio placentae but not with intrauterine growth restriction // Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. 2001. Vol. 97. P. 174–177.
25. Hung J., Yang T.L., Urrutia T.F. et al. Additional food folate derived exclusively from natural sources improves folate status in young women with the MTHFR 677 CC or TT genotype // J. Nutr. Biochem. 2006. Vol. 17(11). P. 728–734.
26. De-Regil L.M., Fernandez-Gaxiola A.C., Dowswell T., Pena-Rosas J.P. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. Vol. 10: CD007950.
27. Hodgetts V.A., Morris R.K., Francis A. et al. Effectiveness of folic acid supplementation in pregnancy on reducing the risk of small-for-gestational age neonates: a population study, systematic review and meta-analysis // BJOG. 2015. Vol. 122(4). P. 478–490.
28. Czeizel A.E., Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327(26). P. 1832–1835.
29. Schmidt R.J., Tancredi D.J., Ozonoff S. at al. Maternal periconceptional folic acid intake and risk of autism spectrum disorders and developmental delay in the CHARGE (Childhood Autism Risks from Genetics and Environment) case-control study // Am. J. Clin. Nutr. 2012. Vol. 96(1). P. 80–89.
30. Wilson R.D., Johnson J.A., Wyatt P. et al. Genetics Committee of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada and The Motherrisk Program. Pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation 2007: the use of folic acid in combination with a multivitamin supplement for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2007. Vol. 29(12). P. 1003–1026.
31. Gomes S., Lopes C., Pinto E. Folate and folic acid in the periconceptional period: recommendations from official health organizations in thirty-six countries worldwide and WHO // Public. Health Nutr. 2015. P. 1–14.
32. Wolff T., Witkop C.T., Miller T., Syed S.B. U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid for the prevention of neural tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 150(9). P. 626–631.
33. American Academy of Family Physicians. Summary of Recommendations for Clinical and Preventive Services. March 2008. Электронный ресурс: http://www.aafp.org/patient-care/clinical-recommendations/all/neural-tube-defects.html
34. Мозговая Е.В., Прокопенко В.М., Опарина Т.И., Новикова Т.Д. Оценка клинической эффективности витаминно-минерального комплекса для профилактики осложнений беременности // Акушерство и гинекология. 2011. № 4. С. 89–94.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak