Роль фитотерапии в консервативном лечении патологии молочных желез

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 19.06.2013 стр. 755
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Баранов И.И. Роль фитотерапии в консервативном лечении патологии молочных желез // РМЖ. 2013. №14. С. 755

Около 75–80% женщин репродуктивного возраста страдают различными доброкачественными заболеваниями молочных желез (фиброзно-кистозная мастопатия, масталгия, мастодиния), часто объединяемыми общим термином «мастопатия».

Нормальное функционирование молочных желез зависит от адекватного соотношения концентраций эстрадиола и прогестерона в их тканях. Нарушение этого соотношения приводит к развитию функциональных, а в дальнейшем – и морфологических изменений, причем ведущая роль в возникновении фиброзно-кистозной мастопатии принадлежит не столько абсолютному повышению уровня эстрогенов, сколько относительной гиперэстрогении, возникающей вследствие недостатка продукции прогестерона в течение 2-й фазы менструального цикла. Гормональный дисбаланс, выражающийся в дефиците прогестерона, вызывает морфофункциональную перестройку молочных желез и сопровождается отеком и гипертрофией внутридольковой соединительной ткани, а избыточная пролиферация эпителия протоков, приводящая к развитию их обструкции, при сохраненной секреции в альвеолах обусловливает увеличение альвеол и возникновение кистозных полостей [1].
Исследования по оценке уровней половых гормонов у пациенток с доброкачественными изменениями молочных желез проводились неоднократно. Так, при определении уровней эстрогенов в плазме крови и моче у больных с локальным или диффузным узлообразованием в большинстве случаев были обнаружены нормальные уровни эстрадиола, однако у некоторых больных имело место повышение уровня эстрадиола в лютеиновой фазе. Ни в одном исследовании не зарегистрировано наличия низких уровней эстрогенов. Также отмечено снижение синтеза прогестерона в лютеиновой фазе у женщин с фиброзно-кистозными изменениями и наличие нормальных или повышенных уровней прогестерона – у пациенток, подвергшихся выполнению биопсии узловых образований молочных желез [2].
Развитию дисгормональных нарушений молочных желез способствуют заболевания репродуктивной системы женщины, сексуальные факторы, патология щитовидной железы, желудочно-кишечного тракта. Решающая роль принадлежит прогестерон-дефицитным состояниям, нарушению функции яичников, при которых имеется абсолютная или относительная гиперэстрогения. У больных с гиперпластическими заболеваниями внутренних половых органов (эндометриоз, гиперплазия эндометрия, миома матки) частота гиперпластических процессов молочных желез составляет 60–95%. Наиболее часто узловые формы мастопатии обнаруживаются при миоме матки, эндометриозе, а также при их сочетании. У больных с доброкачественными опухолями яичников выраженные изменения в молочных железах имеются в 69% случаев. Наиболее часто гиперпластические процессы в молочных железах возникают у больных с эндометриоидными кистами яичников.
У 40–72% больных мастопатией наблюдается ановуляторный или неполноценный овуляторный цикл. Гиперпластические процессы молочных желез при олигоменорее обнаружены у 64% больных, при дисфункциональных маточных кровотечениях – у 57%, а при вторичной аменорее – у 43%. При этом в эндометрии, как правило, выявляются атрофические изменения. У пациенток с гипоталамической аменореей мастопатия встречается в каждом втором случае, с гиперпролактиновой аменореей – в каждом третьем, а при склерокистозе яичников – в каждом четвертом. Чем старше возраст, тем меньше интервал от начала нарушений менструального цикла до возникновения предраковых изменений в молочных железах. При олигоменорее гиперпластические процессы в молочных железах возникают в 2 раза чаще, чем в эндометрии [3].
Особое место среди неблагоприятных факторов, влияющих на возникновение и течение мастопатии, занимает дисфункция щитовидной железы и печени. У больных с мастопатией выявлено преимущественно гипотиреоидное состояние, у 25% – холецистит и гепатит, что может в какой-то мере свидетельствовать о взаимосвязи этих патологических состояний.
Наиболее часто мастопатия проявляется как компонент предменструального синдрома, возникающего обычно во вторую фазу менструального цикла и проявляющегося целым комплексом физических, вегетативных и эмоциональных симптомов, степень и характер которых значительно варьируют. Для диффузной формы наиболее характерны болевые ощущения в молочных железах различного характера и интенсивности, усиливающиеся за несколько дней до ожидаемой менструации. В ряде случаев заболевание может проявляться продолжительными болями, иррадиирующими в область плеча, в подмышечную область, лопатку.
Более двух третей женщин репродуктивного возраста отмечают наличие боли в молочных железах. Нагрубание молочных желез за несколько дней до ожидаемой менструации наблюдают практически у всех женщин, однако интенсивность этих ощущений незначительна. Для мастодинии характерны более выраженные и продолжительные боли. Наиболее часто боли, чувство тяжести в молочных железах отмечаются во 2-ю фазу менструального цикла и расцениваются как один из ведущих симптомов предменструального синдрома.
Возникновение масталгии связывается со скрытой формой гиперпролактинемии, при которой, как правило, нет органического поражения гипофиза, а повышение уровня пролактина во вторую фазу менструального цикла объясняется недостаточностью допаминергического ингибирования [4, 5].
Как известно, пролактин играет в процессе ежемесячно возникающей предменструальной мастодинии доминантную роль. У многих страдающих предменструальной мастодинией пациенток диагностирована так называемая латентная гиперпролактинемия. Пролактин является стрессовым гормоном, он выбрасывается при ежедневно и часто возникающих стрессовых ситуациях. При этом у некоторых женщин, чей пролактиновый выброс в стрессовых ситуациях является чрезмерным, образуется повышенный уровень пролактина, который может привести иногда к ошибочно выставляемому диагнозу микропролактиномы. Продолжительная, но умеренная гиперпролактинемия ведет к стимуляции пролиферативной активности молочной железы, что приводит, как и на ранней стадии беременности, к мастодинии. Латентная гиперпролактинемия является причиной предменструальной мастодинии, и, как следствие, часто наблюдается недостаточность Corpus luteum. Можно считать, что причиной предменструальной мастодинии и вытекающего отсюда в некоторых случаях бесплодия является латентная гиперпролактинемия.
Повышение концентрации пролактина способствует натрийзадерживающему эффекту альдостерона, а также антидиуретическому действию вазопрессина, вызывает задержку жидкости и электролитов в молочных железах и, как результат, их болезненность и напряжение. Развитие латентной гиперпролактинемии, которая оказывает стимулирующее влияние на молочные железы и провоцирует возникновение циклической масталгии, часто является следствием повторяющихся стрессовых ситуаций [6].
У трети женщин масталгия не носит циклического характера и может возникать во время беременности, как результат травмы, мастита, тромбофлебита, кисты, предопухолевого и опухолевого процессов, однако лишь небольшая часть масталгий объясняется этими состояниями [7]. Не связанная с менструальным циклом масталгия может наблюдаться при приеме целого ряда лекарственных средств, в частности антидепрессантов, спиронолактона, метилдопы, резерпина, кетоконазола, метронидазола, а также при гормональной терапии гестагенами, кломифеном и другими препаратами. У 16–32% женщин, получающих заместительную гормональную терапию, отмечаются боли в молочных железах. Комбинированные гормональные контрацептивы, особенно в первые месяцы приема, также могут вызывать боль в молочных железах. Проведенные исследования показали, что прием гормональных контрацептивов приводит к достоверному повышению секреции пролактина и его уровня в сыворотке крови у здоровых женщин, что в большей степени связано с действием эстрогенового компонента. Эстрогены ингибируют активность тирозингидроксилазы, приводя к уменьшению продукции эндогенного дофамина и увеличению секреции пролактина, они активизируют экспрессию гена, отвечающего за синтез пролактина, сенсибилизируют лактотрофы к стимулирующим влияниям других пролактин-рилизинг-факторов, например к гонадотропин-рилизинг-гормону. Гиперактивность пролактина может быть результатом увеличенной активности не только эндогенного эстрогена. Пролактинстимулирующими свойствами обладают синтетические аналоги эстрогена, а повышение уровня пролактина, приводящее к возникновению масталгии и мастодинии, наблюдается как при приеме высокодозированных, так и низкодозированных комбинированных пероральных контрацептивов [8].
Боли в молочных железах являются причиной беспокойства, возникающего у некоторых женщин в связи с боязнью возникновения рака молочной железы, что заставляет их обращаться к врачам. Целью лечения мастопатии является повышение качества жизни женщин, предупреждение возникновения злокачественных заболеваний молочных желез, купирование основной симптоматики диффузных форм фиброзно-кистозной мастопатии, радикальное лечение узловых образований молочных желез.
Учитывая патогенез диффузных форм мастопатии, лечение необходимо начинать с диагностики и лечения гинекологических заболеваний. Традиционная терапия наиболее распространенных гинекологических нарушений и заболеваний позволяет в 2 раза уменьшить заболеваемость фиброзно-кистозной мастопатией и в 5 раз снизить частоту рецидивов, достигающую 27%. Необходимо провести лечение экстрагенитальных заболеваний, нормализацию психоэмоционального статуса женщины и восстановление двухфазного менструального цикла в репродуктивном возрасте.
Консервативная медикаментозная терапия показана при диффузной форме мастопатии и предусматривает сочетанное применение витаминотерапии и энзимотерапии, иммуномодулирующих и нейролептических средств, антигистаминных препаратов, НПВП и фитотерапии. Терапию следует начинать с диеты, ограничивающей прием жиров до 15%. Одной из возможных причин возникновения масталгии является авитаминоз, поэтому в лечебный комплекс должны быть включены витаминные препараты, например витамин Е [9].
Гормональное лечение показано, как правило, при наличии гинекологической патологии, требующей применения тех или иных препаратов. Учитывая патогенез развития мастопатии, данная терапия представляется достаточно обоснованной. Дидрогестерон – аналог природного прогестерона, который не обладает андрогенной, эстрогенной и кортикоидной активностью (назначают в дозе 5–10 мг/сут. во второй фазе менструального цикла). Установлено, что прием гормональных контрацептивов на протяжении года снижает риск возникновения мастопатии на 50–75%, рака молочных желез – в 2 раза. Механизм действия КОК включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции и пролиферативных процессов. Ввиду стимулирующего действия на дофаминовые рецепторы гипоталамуса предложено использовать бромокриптин, который тормозит секрецию пролактина и соматотропного гормона гипофиза уже через несколько часов после приема. Даназол вызывает снижение частоты пульсирующих выбросов Гн-РГ в гипоталамусе, оказывает прямое действие на стероидогенез в яичниках, конкурентно связывая ряд ферментов, участвующих в синтезе стероидных гормонов (назначают по 200–300 мг/сут. на протяжении 1 мес. с последующим снижением дозы – по 100 мг/сут. в течение 2 мес. ежедневно, затем на протяжении 2 мес. по 100 мг с 14-го по 18-й день менструального цикла). Агонисты Гн-РГ блокируют гонадотропную функцию гипофиза и подавляют секрецию ЛГ, ФСГ; вследствие этого уменьшается содержание в крови половых гормонов. Трансселективные модуляторы эстрогенной активности применяют для лечения больных с менопаузальными расстройствами (по 2,5 мг/сут. на протяжении 1–3 мес.). Механизм действия селективных модуляторов эстрогенных рецепторов основан на конкурентном связывании с рецепторами эстрадиола в тканях молочных желез (рекомендуемая доза 10–20 мг/сут. в течение 3–6 мес.). После 10–12-недельного приема значительно уменьшаются симптомы масталгии, рентгенологически отмечается уменьшение плотности железистого и фиброзного компонентов за счет снижения объема гиперплазированных элементов.
Таким образом, в настоящее время доказана эффективность применения препаратов различных фармакологических групп, однако возникающие побочные эффекты ограничивают использование указанных средств. Поэтому прежде всего пациентки стараются прибегать к щадящим формам лечения, таким как фитотерапия. В последние годы в области гинекологической эндокринологии широкое применение находят экстракты из плодов витекса священного (Vitex agnus-castus (VAC)) [10, 11].
Допаминергической, пролактинингибирующей, холинергической, слабой эстрогенной активностью обладают выделенные из растения VAC бициклические детерпены, которые связывают опиоидные рецепторы и b–эндорфины. Плоды этого растения содержат иридоиды, флавоноиды и другие биологически активные компоненты, оказывающие сходное с гормонами желтого тела действие. Экстракт VAC является основным действующим веществом препарата Мастодинон, применяемого для лечения различных форм мастопатии [12].
В ходе проведения двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований M. Halaska и соавт. (1998), W. Wuttke и соавт. (2003) смогли статистически достоверно подтвердить терапевтическую эффективность Мастодинона при лечении предменструальной мастодинии. Также было показано, что уменьшение предменструальной мастодинии происходило одновременно со значительным снижением уровня пролактина в сыворотке крови примерно на 20–30% от исходных значений [13, 14].
C. Daniele и соавт. (2005) исследовали не только эффективность, но и побочное действие экстрактов на основе VAC. Авторы отметили, что препараты на основе agnus castus действуют на дофаминергических принципах, которые предназначены для терапевтического лечения предменструальной симптоматики, включая предменструальную мастодинию и кистозно-фиброзную мастопатию, и не вызывают заметного побочного действия. Экстракты из VAC благотворно влияют на психоэмоциональное возбуждение, возникающее в предменструальный период, а также на такой соматический феномен, как предменструальная мастодиния [15].
На практике от 78 до 85% пациенток с масталгией имеют нормальные результаты обследований, и им не требуется проведения серьезного инвазивного лечения [16]. Этим пациенткам вне зависимости от того, беспокоят ли боли циклически или вне связи с менструальным циклом, для облегчения симптоматики назначаются различные немедикаментозные и медикаментозные методы лечения. При лечении циклической масталгии с тяжелым и длительным течением более эффективной является гормональная терапия, а также назначение фитопрепарата, созданного на основе VAC и других растений. В 60% случаев циклическая масталгия исчезает после проводимой терапии. В то же время, нециклическая масталгия хуже поддается лечению и почти в половине случаев не исчезает спонтанно, что может быть причиной отказа от приема гормональных контрацептивов или препаратов для заместительной гормональной терапии. Разнообразные по длительности, характеру интенсивности боли в молочных железах оказывают неблагоприятное влияние на активность женщины и качество ее жизни, что является основанием для проведения лечения [17].
Целью исследования, проведенного В.Н. Прилепской и А.В. Лединой (2010), явилось изучение эффективности препарата Мастодинон для купирования масталгии, обусловленной применением КОК. Авторы исходили из того, что Мастодинон способен снижать интенсивность боли в молочных железах, возникающей у пациенток в первые месяцы приема КОК. Мастодинон способен снять ощущение напряжения и болезненности в молочных железах быстрее, чем проходит период адаптации к экзогенным гормонам, и масталгия исчезнет спонтанно, т.е. при отсутствии лечения. Мастодинон был назначен 50 пациенткам, принимающим с контрацептивной целью комбинированные гормональные препараты и обратившимся по поводу возникшей на фоне их приема масталгии. Оценка безопасности препарата проводилась по наличию побочных эффектов, которые на фоне приема препаратов не наблюдались. На основании проведенного исследования был сделан вывод, что препарат Мастодинон, созданный на основе экстракта VAC, способствует снижению интенсивности масталгии, обусловленной приемом КОК, является безопасным препаратом для лечения и может быть рекомендован для лечения масталгии, возникающей на фоне приема КОК, не требуя отмены гормонального контрацептива [18].
Ряд научных работ доказывает эффективность применения Мастодинона при терапии диффузной фиброзно-кистозной мастопатии. В исследовании Н.И. Рожковой (2010) приняли участие пациентки (n=141) с подтвержденным диагнозом ФКМ и ПМС, получавшие монотерапию Мастодиноном – по 30 капель 2 раза/сут. Оценка эффективности терапии проводилась через каждые 3, 6 и 12 мес. клиническим, УЗ- и радиотермометрическим методами. Исходно наличие масталгии было установлено у 110 (78%) пациенток; набухание и нагрубание молочных желез, чаще всего появлявшееся за 5–10 дней до начала менструации, были выраженными у 120 (85%) больных; выделения из сосков имели место у 20 (14%) женщин. Через 3 мес. после начала терапии Мастодиноном число больных с жалобами на масталгию сократилось. Набухание и нагрубание молочных желез продолжало беспокоить лишь 30 (21%) женщин, однако и у них было зафиксировано уменьшение интенсивности набухания молочных желез, которое возникало лишь за 2–3 дня до начала менструации. У пациенток с жалобами на появление уплотнений в молочных железах во 2-й половине менструального цикла в 61 (43%) случае этот симптом исчез полностью. Остальные больные отмечали уменьшение размеров уплотнений, исчезновение чувства дискомфорта. За 3-месячным курсом лечения следовал 3-месячный перерыв, после которого показатели были иными. Болевой синдром возобновился у 28 (19,9%) пациенток. Набухание и нагрубание молочных желез продолжали испытывать 48 (34%) женщин из 141. Выделения из сосков прекратились у всех больных. У 20 (14,2%) пациенток зафиксировано снижение выраженности уплотнений в молочных железах. Больным с сохраняющейся клинической картиной ПМС назначали повторный курс Мастодинона в течение 3 мес. Через 12 мес. после получения пациентками повторного курса лечения у них купировался болевой симптом, отсутствовали набухание и нагрубание молочных желез, выделения из млечных протоков [10].
В работе Л.С. Сотниковой и соавт. (2011) проведена оценка клинической эффективности Мастодинона при терапии диффузной фиброзно-кистозной болезни молочных желез, а также определен характер действия Мастодинона на функциональное состояние вегетативной нервной системы. Авторами дана оценка действия Мастодинона на показатели гормонального статуса, соотношение метаболитов эстрогенов, являющихся биомаркерами степени пролиферативного ответа гормончувствительных органов и тканей, на продукцию основных цитокинов, отражающих состояние спонтанных апоптических реакций. Критериями включения в исследования явились: документально подтвержденный диагноз «диффузная фиброзно-кистозная болезнь молочных желез», возраст больной от 18 до 45 лет (репродуктивный возраст), наличие показаний для консервативного лечения мастопатии, отсутствие аллергических реакций в анамнезе. Критерии исключения: наличие узловых форм мастопатии, наличие пролиферативных гормонзависимых заболеваний (миома матки, эндометриоз, гиперплазия эндометрия), острая и хроническая патология почек, декомпенсированные заболевания, которые могли повлиять на проведение исследования. Материал исследования – 670 женщин, длительность лечения Мастодиноном составила 12 нед.
Результатом исследования стали два важных положения. Во-первых, Мастодинон имеет комплекс механизмов действия при терапии диффузной фиброзно-кистозной болезни: нормализует функциональное состояние вегетативной нервной системы, устраняет надпочечниковую дисфункцию за счет нормализации уровней АКТГ и кортизола, нормализует метаболизм эстрогенов путем повышения продукции 2-гидроксиэстрона и улучшения соотношения 2-ОНЕ1/16αОНЕ1, повышает продукцию лимфоцитами IL-10, обладающего антипролиферативным действием за счет активации апоптоза, а также снижает продукцию TNF-α, стимулирующего пролиферативные процессы. Во-вторых, благодаря выявленному комплексному механизму действия при дисгормональной патологии молочных желез Мастодинон можно рекомендовать как «терапию прикрытия» при: первых месяцах приема КОК, начале применения заместительной гормональной терапии, реабилитации после проведения вспомогательных репродуктивных технологий при бесплодии [19, 20].
Таким образом, суммируя результаты приведенных исследований, можно сделать заключение о высокой эффективности и безопасности экстракта Vitex agnus castus, который является основным действующим компонентом препарата Мастодинон в лечении целого ряда патологических состояний молочных желез. Вместе с тем, нельзя забывать о том, что рак молочной железы уверенно лидирует среди причин смерти женщин в возрасте 30–50 лет от онкологических заболеваний. К сожалению, в России каждая 9-я женщина заболевает раком молочной железы, и только у 30% из них удается добиться полного клинического излечения. Поэтому на первое место должны выходить вопросы профилактики и своевременной диагностики патологии молочных желез.

Литература
1. Кира Е.Ф., Скрябин О.Н. Доброкачественные заболевания молочных желез // Гинекология /Под ред. В.Н.Серова, Е.Ф.Кира. – М.: Изд-во «Литтерра», 2008. С. 402–416.
2. Mansel R.E., Webster D.J.T., Sweetland H.M. Breast pain and nodularity // Benign disorders and diseases of the breast. – Elsevier, 2009. Р. 107–39.
3. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии //Нац.проект «Здоровье». – М.: Изд-во «Гэотар-медиа», 2006. С. 840–846.
4. Иловайская И.А., Марова Е.И. Биология пролактина. Нейроэндокринный контроль и регуляция секреции // Акуш. и гин. 2000. № 5. С. 42–44.
5. Прилепская В.Н., Волобуев А.И., Швецова О.Б. Масталгия у женщин репродуктивного возраста: клиника, диагностика, лечение // Гинекология. 2003. Т. 5, № 4. С. 20–24.
6. Aydin Y., Atis A., Kaleli S. et al. Cabergoline versus bromocriptine for symptomatic treatment of premenstrual mastalgia: a randomised, open-label study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol.150(2). P. 203–206.
7. Olawaiye A., Withiam-Leitch M., Danakas G., Kahn K. Mastalgia: a review of management // J. Reprod. Med. 2005. Vol. 50(12). P. 933–939.
8. Davies G.C., Huster W.J., Lu Y. et al. Adverse events reported by postmenopausal women in controlled trials with raloxifene // Obstet. Gynecol. 1999. Vol. 93. P. 558–565.
9. Horner N.K., Lampe J.W. Potential mechanisms of diet therapy for fibrocystic breast conditions show inadequate evidence of effectiveness // J. Am. Diet Assoc. 2000. Vol. 100. P. 1368–1380.
10. Рожкова Н.И., Меских Е.В. Применение Мастодинона при различных формах мастопатии // Маммология/Гинекология. 2010. № 3. С. 1–5.
11. KiIicdag Е.В. et al. Fructus agni casti and bromocriptine for treatinent of hyperprolactinemia and mastalgia // Intl. J. Gyn&Ob. 2004. Vol. 85. P. 292–293.
12. Milewicz A., Gejdel E., Sworen H. et al. Vitex agnus castus extract in the treatment of luteal phase defects due to latent hyperprolactinemia. Results of a randomized placebo-controlled double-blind study // Arzneimittelforschung. 1993. Vol. 43(7). P. 752–756.
13. Halaska M., Raus K., Beles P. et al. Treatment of cyclical mastodynia using an extract of Vitex agnus castus: results of a double-blind comparison with a placebo // Ceska Gynekol. 1998. Vol. 63. P. 388–392.
14. Wuttke W., Jarry H., Christoffel V. et al. Chaste tree (Vitex agnus castus)– pharmacology and clinical indications // Phytomed. 2003. Vol. 10. P. 348–357.
15. Daniele C., Thompson Coon J., Pittler M.H., Ernst E. Vitex agnus castus: a systematic review of adverse events // Drug Saf. 2005. Vol. 28. P. 319–332.
16. Millett A.V., Dirbas F.M. Clinical management of breast pain: a review // Obstet. Gynecol. Surv. 2002. Vol. 57. P. 451–461.
17. Prilepskaya V.N. et al. Vitex agnus castus: Saccessful treatment of moderate to severe premenstrual syndrome // Maturitas. 2006. Vol. 55s (Suppl.1). S. 55–s63.
18. Ледина А.В., Прилепская В.Н. Эффективность лечения масталгии, обусловленной приемом КОК, препаратами экстракта Vitex Agnus Castus.
19. Сотникова Л.С. и др. Состояние гормонального статуса при доброкачественной дисплазии молочных желез // Сиб. мед. журнал. 2010. № 4. С. 105–108.
20. Сотникова Л.С. и др. Состояние гормональной регуляции при фиброзно-кистозной мастопатии // Мать и дитя. 2011. № 1. С. 342–346.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak