Роль иммунных взаимодействий в развитии бесплодия: обзор литературы

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 24.01.2013 стр. 44
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Есина Е.В., Логина Н.Ю., Аляутдина О.С. Роль иммунных взаимодействий в развитии бесплодия: обзор литературы // РМЖ. 2013. №1. С. 44

Проблема возникновения бесплодных браков вследствие различных нарушений в репродуктивной системе в последние два десятилетия становится все более актуальной. Так, если до конца 1990–х гг.количество бездетных пар составляло 7–8%, то к 2011 г. этот показатель увеличился и, по оценкам российских демографов, составил 17% [10]. Несмотря на внедрение в клиническую практику современных методов лечения бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), и прежде всего экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), частота наступления беременности все еще остается низкой [31]. По данным европейского консорциума по ЭКО–мониторингу при европейском сообществе репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), частота наступления беременности в программе ЭКО в среднем составляет 28,4% [48].

Проблема повышения эффективности методов ВРТ решается в нескольких направлениях: совершенствуются эмбриологические пособия, модифицируются протоколы стимуляции яичников. Однако, по мнению многих исследователей, дальнейшее повышение эффективности существующих и разработка новых методов лечения бесплодия невозможны без изучения механизмов регуляции имплантации – одного из наиболее сложнейших аспектов репродукции человека [20].
Основой имплантации является взаимодействие эмбриона и рецепторного аппарата эндометрия. Период максимальной рецепторной активности эндометрия называется «имплантационным окном» и наблюдается на 5–10–й день после овуляции [19]. Изучение факторов, обеспечивающих оптимальную восприимчивость эндометрия в этот период, является весьма актуальной задачей, т.к. нарушение этого прецизионного взаимодействия может явиться причиной бесплодия. В настоящее время описан ряд молекулярно–биологических факторов, играющих ключевую роль в процессе имплантации: цитокины, молекулы адгезии, экстрацеллюлярный матрикс, факторы роста [33]. При этом измененная экспрессия отдельных факторов способна являться причиной нарушения имплантации, что приводит к развитию бесплодия [39]. Таким образом, наличие многокомпонентной и нормализованной функциональной активности эндометрия является необходимым условием удачной имплантации. Любое нарушение этой составляющей означает неудачу наступления беременности как при физиологических условиях, так и в цикле ЭКО, даже при наличии эмбриона высокого качества.
Нарушения в женской репродуктивной сфере наиболее часто связывают с эндокринной патологией и гинекологическими заболеваниями. Однако даже при излечении вышеуказанных заболеваний в ряде случаев репродуктивная функция не восстанавливается. Исследования показали, что иммунная система принимает активное участие в процессе имплантации, адгезии и инвазии трофобласта и, как следствие, нормальном развитии беременности [63]. K. Takabatake и соавт. показали, что иммунные клетки могут вызывать дифференцировку эндометрия в предымплантационном периоде независимо от эндокринной системы [61]. Согласно теории RAFS – «системного аутоиммунного синдрома репродуктивных потерь», предложенной впервые N. Gleicher в 1988 г., иммунологические факторы могут приводить к нарушениям репродуктивного процесса на различных его стадиях [35].
Одним из необходимых условий для оплодотворения и имплантации эмбриона является достижение определенного уровня зрелости ооцитов. Было показано, что созревание ооцитов происходит не только под воздействием гормонов, но и под контролем клеток иммунной системы, что подтверждается рядом фактов [26]. Во–первых, установлено, что иммунокомпетентные клетки (ИКК) экспрессируют рецепторы к половым гормонам, лютеинизирующему гормону и гонадотропин–рилизинг–гормону [22]. Причем циклические изменения гормонов приводят к изменению функций ИКК не только на местном, но и на системном уровне, что проявляется изменением концентрации сывороточных цитокинов или интенсивности их продукции циркулирующими лимфоцитами. В свою очередь, продуцируемые ИКК цитокины влияют на продукцию половых гормонов. Например, IL–1 и IL–6 стимулируют продукцию прогестерона, TNF–α индуцирует стероидогенез в клетках гранулезы и теки [28].
Во–вторых, нарушения иммунной системы сопряжены с дисфункциями репродуктивного процесса. Так, атимические, или постнатально тимэктомированные, мыши инфертильны и имеют нарушения овариальной функции, однако введение спленоцитов или ткани тимуса восстанавливает у них овариальную функцию [51]. У женщин при нарушении продукции эстрогенов регистрируются повышение количества CD8–лимфоцитов и низкий CD4/CD8–индекс [36].
В–третьих, клетки иммунной системы принимают участие в процессе формирования и регрессии желтого тела. Так, показано, что сразу после разрыва фолликула, а впоследствии – при регрессии желтого тела в эту область мигрирует большое количество лейкоцитов [25]. Присутствующие в тканях желтого тела ИКК участвуют в регуляции стероидогенеза. На это указывают более чем двукратное усиление продукции прогестерона и снижение ответа на хорионический гонадотропин человека (чХГ) в культурах клеток желтого тела после удаления фракции лейкоцитов [27]. Таким образом, функции локализованных в яичнике клеток иммунной системы связывают с их способностью к продукции цитокинов и хемокинов, которые участвуют в регуляции созревания фолликулов, овуляции, развитии/атрофии желтого тела и стероидогенезе, а значит, и в регуляции менструального цикла и процессе оплодотворения.
Одним из известных иммунологических факторов, препятствующих оплодотворению, является повышенная продукция антиспермальных антител (АСАТ). АСАТ усиливают агглютинацию сперматозоидов и склеивают их головками друг к другу, что препятствует их продвижению через канал шейки матки и блокирует капацитацию. Повышенная продукция АСАТ может быть связана с наличием воспалительных процессов в женском генитальном тракте [4].
Антифосфолипидные антитела (АФА) – аутоантитела с гетерогенной специфичностью, которые направлены против отрицательно заряженных фосфолипидов. Исследователи обнаружили в крови у женщин с бесплодием неясного генеза антикардиолипиновые антитела, которые, по их мнению, могут являться частью генерализованных аутоиммунных нарушений [56]. Показано, что фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин играют важную роль в процессе имплантации. Кардиолипиновые и фосфатидилсериновые антитела специфически вызывают повреждения трофобласта, нарушают формирование синцитиума, изменяют выработку человеческого хорионического гонадотропина (чХГ), нарушают инвазию трофобласта [46]. В исследовании Н. Qublan и соавт. у 68,9% женщин с повторными неудачами ЭКО был выявлен по крайней мере один из наследственных или приобретенных факторов тромбофилии по сравнению с 25% в группе женщин с удачными исходами ВРТ [54]. Но не все исследователи выявили зависимость между циркуляцией АФА и ранними репродуктивными потерями [34]. По–прежнему остаются спорными вопросы о значимости и характере воздействия АФА на процесс имплантации.
К другим иммунным нарушениям, которые ведут к прерыванию беременности на ранних ее этапах или к бесплодию, можно отнести наличие антиовариальных, антигонадотропиновых, антитиреоидных антител. Связывание антител с чХГ приводит к нарушению взаимодействия гормона с рецептором, что ведет к регрессу желтого тела и экспульсии бластоцисты. S. Shatavi, исследуя распространенность гонадотропиновых аутоантител у женщин с бесплодием неясного генеза и их взаимосвязь с овариальными аутоантителами, предположил, что антигонадотропиновые антитела также могут представлять собой особый маркер аутоиммунных нарушений, связанных с бесплодием [59].
Другая группа аутоантител, которая активно исследуется у пациентов с бесплодием неясного генеза, – антитиреоидные антитела. Как утверждает K. Poppe, аутоиммунный тиреоидит может не влиять на нормальную имплантацию эмбриона, но риск ранних репродуктивных потерь при этом значительно увеличивается [53]. В то же время J. Bellver и соавт. выявили высокую распространенность тиреоидных антител при бесплодии неясного генеза [23]. Таким образом, очевидно, что пациентки с измененной функцией щитовидной железы входят в группу риска по репродуктивным потерям.
Согласно данным литературы последних лет, причиной иммунного бесплодия может являться низкий иммунный ответ на аллоантигены партнера из–за сходства по отдельным НLA–локусам (human leucocyte antigens, HLA) [12]. Причем совместимость по НLA–антигенам регистрируется довольно часто (в 0,2% случаев), но лишь сходство более 25% расценивается как неблагоприятный фактор для репродукции [39]. Антигены HLA экспрессируются бластоцистой, трофобластом, материнскими иммунными клетками и способны регулировать материнскую иммунную активность на материнско–фетальной поверхности, воздействовать на формирование бластоцисты и трофобласта, динамику развития эмбриона [17].
Предполагается, что плод является аллотрансплантатом, к которому материнский организм должен сохранять иммунологическую толерантность. В процессе пролиферации клетки трофобласта внедряются в кровоток матери, происходит контакт антигенов плода с Т–лимфоцитами матери, выработка специальных защитных «антиотцовских» аллоантител, которые покрывают всю поверхность трофобласта, происходит ингибирование NK–клеток, что является необходимым условием для нормальной имплантации эмбриона и защиты плода от материнской иммунной системы [24]. Большое число совпадающих антигенов HLA–класса приводит к тому, что не происходит достаточной иммуностимуляции организма матери и не вырабатывается необходимого количества аллоантител к антигенам эмбриона. Еще в 1995 г. К. Jin и соавт. обнаружили высокую частоту совместимости в парах по HLA–системе у пациенток с неудачными попытками ЭКО в анамнезе [37]. Имеются и другие мнения, согласно которым высокая степень совместимости родителей по HLA–системе не может быть причиной недостаточного иммунного ответа и невынашивания беременности, и роль материнских блокирующих антител в развитии толерантности к плодовым тканям тоже дискутабельна [29].
В настоящее время в качестве основного метода терапии аллоиммунных нарушений предлагается активная иммунизация аллогенными лимфоцитами – лимфоцитоиммунотерапия (ЛИТ). Механизм терапии состоит в реактивации ослабленного местного иммунного ответа материнского организма, активации цитокинов, стимулирующих инвазию трофобласта и плацентацию. Первые работы по проведению ЛИТ принадлежат В.И. Говалло и В.М. Сидельниковой [3]. Отношение к данному методу терапии неоднозначное, помимо сторонников имеются и противники [57].
В развитии иммунного бесплодия обсуждается также негативная роль активированных естественных киллеров – NK–клеток [45]. Естественные киллеры – популяция лимфоцитов, осуществляющих широкий спектр биологических действий по регуляции цитодифференцировки и элиминации генетически дефектных клеток, а также клеток, пораженных патогенами без предварительной иммунизации [11]. Они представляют собой большие гранулярные лимфоциты, экспрессирующие на своей мембране CD56, CD16–антигены. В норме в эндометрии присутствуют все типы ИКК, но NK–клетки представляют самую большую популяцию лимфоцитов (до 70%) [41]. В основном NK–клетки обладают низкой цитолитической активностью, но при определенных условиях они активируются и приобретают способность разрушать клетки формирующегося трофобласта [32]. Показано, что повышение NK–активности ассоциировано с бесплодием и неудачами в исходах ЭКО [49].
При этом важное значение имеет не только субпопуляция эндометриальных NK–клеток, но и циркулирующие NK, которые могут рекрутироваться в зону имплантации. Активация NК–клеток сопровождается усиленной продукцией IFNγ и IL–12, под воздействием которых Т–лимфоциты дифференцируются в сторону Тh1–типа. В результате усиливается продукция иммуноактивных цитокинов, которые ограничивают инвазию трофобласта и провоцируют выкидыши [55]. По данным литературы, у инфертильных женщин и пациенток, имеющих в анамнезе спонтанные выкидыши, наиболее часто регистрируется повышенное содержание циркулирующих NK–клеток, а показатели, превышающие 12%, рассматриваются как неблагоприятный признак для зачатия и вынашивания беременности [21].
Среди иммунологических причин репродуктивных потерь в последние годы выделяют активацию B–лимфоцитов (CD19+5+)–клеток, основное значение которых связано с продукцией аутоантител к гормонам, имеющим важнейшее значение для нормального развития беременности: эстрадиола, прогестерона, хорионического гонадотропина. Нормальный уровень CD19+5+–клеток в периферической крови составляет от 2 до 10%, уровень более 10% считается патологическим [12].
Таким образом, учитывая тесную взаимосвязь иммунной и репродуктивной системы, становится очевидным тот факт, что наличие исходных иммунных дисфункций, а также развитие их в процессе стимуляции овуляции может быть серьезной причиной потери беременности. Учитывая тот факт, что с каждой последующей попыткой вероятность положительного результата ЭКО уменьшается, одним из важнейших направлений развития ВРТ является совершенствование методов оценки функционального состояния эндометрия, а также изучение процессов регуляции имплантации.
Помимо нарушения процессов имплантации причиной бесплодия и невынашивания беременности в 40% случаев являются воспалительные заболевания органов малого таза [13]. В очаге воспаления возникают сложные динамические процессы, которые не могут протекать автономно и являются сигналом для включения в воспалительную реакцию различных систем организма и в первую очередь иммунной системы.
Инфекционные агенты вызывают серьезные изменения в местном иммунитете на уровне эндометрия, которые проявляются:
• увеличением количества Т–лимфоцитов, NK–клеток, макрофагов. В эндометрии увеличивается процент классических СD16+NК и активированных цитотоксических NК–клеток (CD57+), продуцирующих эмбриотоксические цитокины, и уменьшается число клеток, продуцирующих трансформирующий фактор роста β2 (ТФР–β2), оказывающий иммуносупрессивное действие [30]. Активированные макрофаги могут продуцировать оксид азота, токсичный для трофобласта.
• преобладанием Т–клеточного звена иммунитета (Th1). Эндометрий женщин, которые не имели повторных выкидышей, продуцирует Th2 (Т–хелпер 2–го типа) – цитокины ИЛ–4 и ИЛ–6, тогда как цитокины, продуцируемые Th1 (Т–хелпер 1–го типа), – ИЛ–2, ИЛ–12 и интерферон–γ (ИФН–γ) – преобладают в эндометрии женщин, страдающих привычным невынашиванием неясной этиологии [44].
• увеличением количества IgM, IgA, IgG, что способствует реакциям отторжения эмбриона.
Отсутствие адекватных реакций эндометрия на гормональную стимуляцию можно объяснить морфологическими изменениями и нарушением функции его рецепторов вследствие воспаления и развития хронического эндометрита (ХЭ), который, согласно данным большинства исследователей, встречается более чем у половины женщин репродуктивного возраста [58]. По данным А.В. Шуршалиной, ХЭ был единственной верифицированной причиной невынашивания беременности у 52% и бесплодия – у 18,8% обследованных пациенток [18]. По данным Л.Н. Кузьмичева, ХЭ коррелирует с высокой частотой неудач программ экстракорпорального оплодотворения и репродуктивных потерь в циклах ВРТ [6].
В связи с этим особую актуальность имеют работы, направленные на поиск эффективных способов лечения ХЭ. Антибактериальная терапия ХЭ была оценена в исследовании PEACH (2002), которое показало, что в хронической стадии эндометрита антибактериальные средства малоэффективны. Изменения в иммунном статусе при ХЭ диктуют необходимость назначения препаратов, способствующих повышению резистентности организма.
Очевидно, что одним из важнейших факторов в ходе патогенетического подбора метода терапии должен явиться результат комплексного диагностического поиска нарушений в иммунной системе. На основании характера и типа выявленных иммунологических нарушений в комплексную противовоспалительную терапию целесообразно включать иммунотропные препараты, способствующие стимуляции факторов неспецифической резистентности и наделенные иммунокорригирующими свойствами [16]. Однако длительное применение иммуномодуляторов приводит к развитию ряда нежелательных побочных эффектов (повышение температуры тела, индивидуальная непереносимость препарата, обострение инфекционного процесса и др.) [8]. Поэтому поиск новых методов коррекции нарушений иммунитета является весьма актуальной проблемой современной медицины.
Одним из альтернативных методов воздействия на иммунную систему, который не влечет за собой негативного влияния на организм, является внутривлагалищная аутолимфоцитотерапия (ВАЛТ). ВАЛТ основана на другом уникальном методе, используемом в лечении аллергических заболеваний, – аутолимфоцитотерапии (АЛТ – от греч. autos – сам, лат. lymphocyte – основная иммунокомпетентная клетка, греч. therapeia – лечение), который применяется уже более 18 лет (Патент «Способ лечения аллергических заболеваний», 1992 г.).
Данный метод относится к современной технологии экстракорпоральной фармакотерапии (ЭФТ), основанной на использовании клеток аутокрови с целью изменения их свойств для направленного транспорта (НТ) лекарственных препаратов в место воздействия [5]. Направленный транспорт лекарственных средств в зону с патологическим процессом позволяет, наряду с созданием в ней высокой концентрации вводимого препарата, максимально снизить нежелательные реакции организма на медикаментозное воздействие, уменьшить терапевтическую дозу препарата и кратность введения [2].
Экстракорпоральная иммунофармакотерапия (ЭИФТ), к которой собственно и относится ВАЛТ, является отдельным направлением ЭФТ, рожденным на стыке иммунологии и экстракорпоральной гемокоррекции. В основе метода ЭИФТ лежит индукция вне организма фармакологическим приемом клеток с определенной функциональной направленностью и последующее введение в организм таких индуцированных in vitro аутологичных клеток–регуляторов иммунного ответа [7]. ЭИФТ делает возможным предварительный, до введения в организм, лабораторный контроль количества и степени индукции желаемой функции клеток.
И.С. Гущин и соавт. экспериментально обосновали метод ЭИФТ и выявили его преимущества перед другими способами иммунокоррекции:
1) сам препарат при ЭИФТ в организм либо не попадает вообще, либо попадает в следовых количествах;
2) при индукции клеток in vitro возможно использование таких концентраций препаратов, которые неприменимы in vivo;
3) метод предполагает очень точный во времени и строго дозированный контакт клеток с фармакологическим агентом;
4) индуцированные in vitro и введенные в организм клетки распространяют свою функцию исключительно на физиологически предназначенные точки приложения, и спектр их действия значительно уже, чем спектр действия самого препарата при введении его в организм;
5) ЭИФТ делает возможным предварительный, до введения в организм, контроль in vitro количества и степени индукции желаемой функции клеток.
Эффективность такого подхода к лечению продемонстрирована различными авторами в разных областях медицины. Э.К. Файст с успехом применил ЭИФТ при лечении атопического варианта бронхиальной астмы и у больных с гормонозависимым вариантом течения заболевания [15]. Н.Ю. Логина и соавт. с 1992 г. успешно используют метод АЛТ при лечении аллергических заболеваний в случаях поливалентной аллергии к широкому спектру различных видов аллергенов, тяжелых стероидозависимых форм аллергических заболеваний, а также при хронической рецидивирующей крапивнице, рецидивирующем отеке Квинке, атопическом дерматите, бронхиальной астме [9].
ЭИФТ используется при лечении некоторых форм бесплодия. Этот способ иммунотерапии применил в конце 1970–х гг. Фольк, у нас в стране – проф. В.И. Говалло (1983 г.). Метод используют при привычном невынашивании беременности и HLA–идентичности супружеской пары. Данная методика получила название «лимфоцитотерапия» (ЛИТ) [3].
В последние годы получила распространение новая методика лечения хронических урогенитальных инфекций – внутривлагалищная аутолимфоцитотерапия (ВАЛТ) [9]. Лимфоциты в этом случае выделяются из аутологичной крови больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, и культивируются совместно с иммуномодулятором. Далее осуществляют внутривлагалищное введение взвеси лимфоцитов. Способ без использования антибактериальных препаратов обеспечивает выраженные противовирусный и антибактериальный эффекты, нормализацию иммунного статуса при минимуме побочных явлений [7]. Измененная функциональная активность лимфоцитов сохраняется и после введения их в организм, причем оказывая локальное воздействие на иммунокомпетентные клетки влагалища и шейки матки, мы получаем возможность опосредованного влияния на тело матки и ее придатки, что способствует регенерации и нормализации функции эндометрия.
Представляют интерес исследования, в которых используются аутологичные иммунокомпетентные клетки (мононуклеары) при проведении процедуры ЭКО с целью улучшения имплантации эмбриона у пациенток с неоднократными неудачными попытками данной процедуры. Внутриматочное введение мононуклеаров, активированных in vitro фармпрепаратом (ХГЧ), одновременно с оплодотворенной яйцеклеткой существенно повышает процент положительных результатов процедуры ЭКО [48,62].
Таким образом, экстракорпоральная фармакотерапия в целом и АЛТ в частности находят применение в лечении самых различных заболеваний. Спектр применяемых препаратов и предоставляемых возможностей достаточно широк уже сегодня. Дальнейшее развитие этого направления имеет очень широкие перспективы.

Литература
1. Бескоровайная Т.С., Полтавец Е.А., Близнец Е.А. Роль антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости в привычном невынашивании беременности // Проблемы репрод. – 2006. – Т. 12, № 2. – С. 46–54.
2. Генинг Т.П., Чебан Н.М. Клиренс экзогенного инсулина из эритроцитарных носителей в условиях нормогликемии: 5–й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. – М., 1998. – С. 556.
3. Говалло В.И., Сидельникова В.М. Иммунизация беременных женщин аллогенными лимфоцитами мужа как метод профилактики самопроизвольных выкидышей // Акушерство и гинекология. – 1983. – № 2. – С. 25–26.
4. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М: Медицина, 2003. – С.603.
5. Костюченко А.Л. Эфферентная терапия. – СПб.: Фолиант, 2000. – 432 с.
6. Кузьмичев Л.Н., Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение. – М: Мир, 2001. – С. 165.
7. Лесков В.П., Гущин К.С. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия // Пульмонология. – 1993.– № 3. – С. 10–15.
8. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Новоженов В.Г. Клиническая иммунология для врачей. – М. : Медицина, 2005. – С. 144.
9. Логина Н.Ю., Ольшанский А.Я. Способ лечения хронических рецидивирующих урогенитальных бактериальных и вирусных заболеваний. Патент № 2390339.
10. Резолюция по итогам общественных слушаний на тему: «Современные репродуктивные технологии: их доступность и эффективность» 28 апреля 2011 г., г.Москва.
11. Cепиашвили Р.И., Балмасова И.П. Естественные киллеры и их рецепторы, специфичные к MHC–I // Иммунология. – 2006. – № 6. – С.46–49.
12. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М.: Триада–Х, 2005.– 304 с.
13. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М., 2002. – С. 156–166.
14. Судома И.А., Маслий Ю.В. Алгоритм обследования и лечения пациентов с многократными неудачными программами ВРТ. – Казань, Репродуктивные технологии сегодня и завтра. 2007 . – С. 20 – 21.
15. Файст Э.К., Власов С.В., Еремеев В.Б., Крейнес В.М. Возможности экстракорпоральной глюкокортикоидной терапии бронхиальной астмы // Эфферентная терапия. – 1998. – Т.4, № 3. – С. 53–55.
16. Хаитов P.M. Иммунная система и заболевания желудочно–кишечного тракта // Вестн. РАМН. – 1997. – №11. – С. 13–17.
17. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека // Иммунология. – 2001. – № 3. – С. 4–12.
18. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции: Автореф. дис. ... д–ра мед. наук. – М., 2007.
19. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation // Hum. Reprod. Update. 2006. Vol. 12: 6. P. 731–746.
20. Achard V., Perrin J., Saias–Magnan J. et al. Optimization of artificial inseminations with donor semen: a four–year experience // Gynecol. Obstet. Fertil. 2005. Vol. 33. P. 877–883.
21. Agerwal N., Gosh R., Jain A., Arya S.C. Elevated peripheral natural killer cell and infertility // Amer. J. Reprod. Immunol. 2006. Vol. 56. P. 77–78.
22. Arici A., Oral E., Bahtiyar O. et al. LIF expression in human follicular fluid and ovarian cells // Hum. Reprod. 1997. Vol. 12. P. 1233–1239.
23. Bellver J., Munoz E., Ramirez A. et al. The role of trombophilia and thyroid autoimmunity in unexplained infertility, implantation failure and recurrent spontaneous abortion // Hum. Reprod. 2008. Vol. 23:2. P. 278–284.
24. Bjercke S. Recurrent abortions and lymphocyte transfusions // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994. Vol. 73:5. P. 373–376.
25. Brannstrom M., Norman R.J. Involvement of leukocytes and cytokines in the ovulatory process and corpus luteum function // Hum. Reprod. 1993. Vol. 8. P. 1762–1775.
26. Buculmez O., Arici A. Leukocytes in ovarian function // Hum. Reprod. 2000. Vol. 6. P. 1–15.
27. Castro A., Castro O., Troncoso J.L. et al. Luteal leukocytes are modulators of the steroidogenic process of human mid–luteal cells // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13. P. 1584–1589.
28. Cianci A., Calogero A.E., Palumbo M.A. et al. Relationship between TNF–α and sex steroid concentrations in the follicular fluid of women with immunological infertility // Hum. Reprod. 1996. Vol. 11. P. 256–258.
29. Coulam C.B. Immunologic tests in the evaluation of reproductive disorders: a critical review // Amer. J. Hum. Genet.1992. Vol. 167: 6. P. 1844–1851.
30. Coulam C.B., Clark D.A. Controversies in diagnosis and management of recurrent spontaneous abortion // Amer. J. Reprod. Immunol. 1997. Vol. 37: 4. P. 279–282.
31. Donaghay M., Lessey B.A. Uterine receptivity: alterations associated with benign gynecological disease // Semin. Reprod. Med. 2007. Vol. 25. P. 461–475.
32. Faridi R.M., Das V., Tripthi G. et al. Influence of activating and inhibitory killer immunoglobulin–like receptors on predisposition to recurrent miscarriages // Hum. Reprod. 2009. Vol. 24:7. P. 1758–1764.
33. Glasser S.R., Aplin J.D., Giudice L.C., Tabibzadeh S. The Endometrium. – London: Taylor&Francis, 2002. P. 675.
34. Gleicher N., Barad D. Unexplained infertility: does really exist? // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21:8. P. 1951–1955.
35. Gleicher N., Roeijy A. The reproductive autoimmune failure syndrome // Amer. J. Obstet. Gynaecol. 1988. Vol. 159:1. P. 223–227.
36. Ho P.C., Tang G.W., Lawton J.W.M. Lymphocytes subsets in patients with estrogen deficiency // J. Reprod. Immunol. 1991. Vol. 20. P. 85–91.
37. Jin K., Ho H.N., Speed T.P., Gill T.J. Reproductive failure and the major histocompatibility complex // Amer. J. Hum. Genet. 1995. Vol. 56. P. 1456–1467.
38. Jokimaa V., Oksjoki S., Kujari H., Vurio E. Altered expression of genes involved in the production and degradation of endometrial extracellular matrix in patients with unexplained infertility and recurrent miscarriages // Mol. Hum. Reprod. 2002. Vol. 8. P. 1111–1116.
39. Karagozoglu Н., Karlikaya G., Ismailoglu B. et al. Clinical outcomes of 6 year–experience on HLA–typing // Fert. Steril. 2008. Vol. 90. P. 308–309.
40. Kayisli U.A., Guzeloglu–Kayisli O., Arici A. Endocrine–immune interactions in human endometrium // Ann. N Y Acad Sci. 2004. Vol. 1034. P. 50–63.
41. Kitaya K. Accumulation of uterine CD16– natural killer (NK) cells: friends, foes, or Jekyll–and–Hyde relationship for the conceptus? // Immunol. Inv. 2008. Vol. 37:5. P. 467–481.
42. Krussel J.S., Bielfeld P., Polan M.L. et al. Regulation of embryonic implantation // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. Vol. 110(l). P. 2–9.
43. Kutteh W.H., Prince S.J., Hammond K.R. et al. Variations in immunoglobulins and IgA subclasses of human uterine cervical secretions around the time of ovulation // Clin. Exp. Immunol. 1996. Vol. 104(3). P. 538–542.
44. Lim K.J., Odukoya O.A., Ajjan R.A. et al. Profile of cytokine mRNA expression in peri–implantation human endometrium // Mol. Hum. Reprod. 1998. Vol. 4: 1. P. 77–81.
45. Matsubayash H., Hosaka T., Suzuki T. et al. Increased natural killer–cell activity is associated with infertility women // Amer. J. Reprod. Immunol. 2001. Vol. 46:5. P. 318–328.
46. Mazumdar S., Levin A.S. Antisperm antibodies: etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment // Fertil. Steril. 1998. Vol. 70. P. 799–810.
47. Mouzon J., Goossens V., Bhattacharya S. et al. The European IVF–monitoring (EIM) Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated from European registers by ESHRE // Hum. Reprod. Vol. 25; 8. P. 1851–1862.
48. Nakayama T., Fujiwara H., Maeda M. et al. Human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in early pregnancy promote embryo invasion in vitro: HCG enhances the effects of PBMC. Hum Reprod 2002; 17: 1: 207–212.
49. Nerivals E.I., Kwak–Kim J.P.H., Chung–Bang H., Beaman K.D. Status of peripheral blood natural killer–cells in women with recurrent spontaneous abortion and infertility of unknown aetiology // Hum. Reprod. 2001. Vol. 16:5. P. 85–86.
50. Nikas G. Endometrial receptivity: changes in cell–surface morphology // Semin. Reprod. Med. 2000. Vol. 18(3). P. 229–235.
51. Nishizuka Y., Sakakuta T. Thymus and reproduction: sex–link disgenesia of the gonad after neonatal thymectomy in mice // Science. 1969. Vol. 166. P. 753–755.
52. Pandey M.K., Saxena V., Agrawal S. Characterization of mixed lymphocyte reaction blocking antibodies (MLR–Bf) in human pregnancy // Pregnancy Childbirth. 2003. Vol. 3. P. 1–7.
53. Poppe K., Glinoer D., Tournaye H., Devroey P. et al. Assisted reproduction and thyroid autoimmunity and unfortunate combination? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 4149–4152.
54. Qublan H., Eid S. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21:10. P. 2694–2698.
55. Quenby S., Nik H., Innes B. Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure // Hum. Reprod. 2009. Vol. 24:1. P. 45–54.
56. Radojcic L., Marjanovic S., Vucovas L., Kataranovski M. Anticardiolipin antibodies in women with unexplained infertility // Physiol. Res. 2004. Vol. 53:1. P. 91–96.
57. Reindollar R. Contemporary tissues for spontaneous abortion // Obst. Gynecol. Clinic. 2000. Vol. 27. P. 3.
58. Ross J.D. What is endometritis and does it require treatment? // Sex. Transm. Infect. 2004. Vol. 80(4). P. 252–253.
59. Shatavi S.V., Lianes B., Luborsky J.L. Assosiation of unexplained infertility with gonadotropin and ovarian antibodies // Amer. J. Reprod. Immunol. 2006. Vol. 56:5–6. P. 286–291.
60. Simon C., Martin J.C., Pellicer A.B. Paracrine regulators of implantation // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000. Vol. 14:5. P. 815–826.
61. Takabatake K., Fujiwara H., Goto Y. et al. Intravenous administration of splenocytes in early pregnancy changed implantation window in mice // Hum. Reprod. 1997. Vol. 12. P. 583–585.
62. Yoshioka S., Fujiwara H., Nikayama Т. et al. Intrauterine administration of autologies peripheral blood mononuclear cells promoter implantation in patients with repeated failure of IVF–embryo transfer // Hum. Reprod. Advance originally published online. 2006.
63. Yoshioka S., Fujiwara H., Nakayama T. et al. Intrauterine administration of autologous peripheral blood mononuclear cells promotes implantation rates in patients with repeated failure of IVF–embryo transfer // Hum. Reprod. 2009. Vol. 21(12). P. 3290–3294.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak