Современные аспекты оральной контрацепции

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 20.09.2011 стр. 1257
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Макарищев А.Я., Твердикова М.А., Ванке Е.С. Современные аспекты оральной контрацепции // РМЖ. 2011. №20. С. 1257

Планирование семьи – совокупность социально–экономических, правовых, медицинских мероприятий, направленных на рождение желанных для семьи, здоровых детей, профилактику абортов, сохранение репродуктивного здоровья, достижение гармонии в браке. В России этот вопрос стоит наиболее остро, т.к. количество абортов продолжает оставаться высоким. Планирование семьи в соответствии с определением ВОЗ включает комплекс мероприятий, способствующих решению одновременно нескольких задач:

• избежать наступления нежелательной беременности;
• иметь только желанных детей;
• регулировать интервалы между беременностями;
• контролировать выбор времени рождения ребенка в зависимости от возраста родителей;
• устанавливать число детей в семье.
При рациональном применении методов контрацепции у супружеской пары открывается возможность отложить появление желанного ребенка до времени достижения определенного материального и социального благосостояния и/или регулировать интервалы между родами (известно, что интервал менее двух лет повышает риск акушерской и перинатальной патологии). Более того, ряд контрацептивных средств предохраняет от заболеваний, передаваемых половым путем, оказывает терапевтическое действие на репродуктивную систему, предотвращает развитие опухолевых процессов и др.
Каждый второй аборт (даже без осложнений) впоследствии приводит к бесплодию, что значительно снижает репродуктивный потенциал нации. Немаловажная роль принадлежит методам контрацепции, применение которых позволяет регулировать рождаемость, главным образом путем предуп­реждения нежелательной беременности, что позволяет снизить материнскую смертность от искусственных абортов на 25–50% [1,2]. Беременность и прерывание беременности являются наиболее зна­чи­тельным риском для здоровья, с которым женщины сталкиваются в репродуктивном возрасте. Особенно это касается подросткового возраста, когда еще не сформировалась функция репродуктивной системы. Репро­дук­тивное здоровье – это состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не просто отсутствие болезней и недугов во всех вопросах, касающихся репродуктивной системы, ее функций и процессов. Известно, что период полового созревания является критическим в жизни женщины и влияние различных факторов (в частности, прерывание беременности) способствует нарушениям овариальной функции и приводит к эндокринному бесплодию.
Вторую половину прошлого столетия по праву можно считать эрой контрацептивной революции: внедрение в медицинскую практику в 60–х годах оральных контрацептивов полностью изменило отношение и подходы к предохранению от беременности. В настоящее время для большинства женщин репродуктивного возраста всех цивилизованных стран оральные контрацептивы стали методом выбора, о чем свидетельствуют опубликованные в 1997 году статистические данные, свидетельствующие о том, что оральные контрацептивы применяли 49 млн. женщин в мире, в том числе 10 млн. в США (17% всех женщин в возрасте от 17 до 44 лет). Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются одним из наиболее эффективных средств обратимой контрацепции.
Применение внутриматочных контрацептивов, особенно у нерожавших молодых женщин, нежелательно из–за риска развития воспалительных заболеваний органов малого таза и трубного бесплодия. В последние годы в России все больше женщин отдают предпочтение ОК. В крупных городах число пользователей ОК составляет до 15%. И это, несомненно, связано с совершенствованием препаратов, которые оказывают минимальные побочные эффекты. Конт­роль рождаемости обеспечивается благодаря подавлению овуляции в результате синергической активности входящих в состав этих препаратов эстрогенного и гестагенного компонентов, нарушающих тонкие механизмы обратной связи гипотала­мо–гипофизар­но–яичниковой системы. Ежедневный прием КОК обеспечивает такую концентрацию этих гормонов в крови, которая достаточна для подавления секреции гипоталамусом гонадотро­пин–рили­зинг–гор­мо­на (ГнРГ). Подавление секреции ГнРГ, в свою очередь, предотвращает секрецию гипофизом фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и, следовательно, созревание фолликула. Высокие уровни гестагена предотвращают пиковую секрецию в середине цикла лютеинизирующего гормона (ЛГ), необходимую для развития созревшего фолликула и последующей овуляции. Подавление секреции ФСГ и ЛГ достаточно для предохранения от беременности. Помимо подавления овуляции, под действием гестагенного компонента КОК повышается вязкость шеечной слизи, что затрудняет прохождение сперматозоидов через цервикальный канал и снижается восприимчивость эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки во время секреторной фазы менструального цикла. Необходимо отметить, что свойства КОК носят обратимый характер, благодаря чему женщина может запланировать время рождения желанного ребенка [2,10].
Со времени применения первого орального контрацептива эновида в 1960 году в США эволюция гормональной контрацепции в мире шла по двум путям: снижение суточной дозы эстрогенов и повышение селективности прогестагенов. Последние два десятилетия отмечены большими достижениями мировой контрацептивной науки и практики как в том, так и в другом направлении, позволившими добиться на сегодняшний день максимальной эффективности, безопасности и приемлемости при использовании гормональных контрацептивов. Если говорить о дозе этинилэстрадиола (ЭЭ) в одной таблетке, то ее удалось снизить в 5–10 раз со 150 до 30, 20 и даже 15 мкг. Появились не только низкодозированные (30–35 мкг ЭЭ) и микродозированные (20 мкг ЭЭ), но и ультранизкодозированные КОК (15 мкг ЭЭ). Прогес­тагены III поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат) отличаются высокой селективностью. Индекс селективности (соотношение сродства к прогестероновым и андрогеновым рецепторам) является индикатором баланса между прогестагенным и андрогенным эффектами. Прогестагены III поколения, обладая большим сродством к прогестероновым рецепторам и очень низким сродством к андрогеновым рецепторам по сравнению с левоноргестрелом и норэтистероном (II поколение прогестагенов), не вызывают андрогенных эффектов в дозах, достаточных для подавления овуляции. По мнению ряда специалистов [2–4], некоторые прогестины, синтезированные в последнее десятилетие, могут считаться прогестагенами нового поколения – это диеногест, дроспиренон, несторон, номегестрола ацетат и тримегестон.
К факторам, которые приводят к отказу от приема оральных контрацептивов или их неправильному использованию, относятся побочные эффекты, недостаточный контроль менструального цикла, увеличение массы тела и страхи, вызванные ложной информацией о гормональных препаратах. Несмотря на эффективность, доступность и удобство применения оральных контрацептивов, многие женщины не соблюдают схемы приема препаратов или полностью отказываются от них. В результате этого доля нежелательных беременностей составляет около 20% общего числа (3,5 млн.) ежегодных нежелательных беременностей в США, а связанные с этим затраты составляют 2,6 млрд. долларов [10]. Нега­тив­ное отношение женщин к КОК может быть связано с их влиянием на уровень альдостерона и побочными эффектами, вызванными задержкой жидкости в организме. Основной причиной как нежелания принимать ОК, так и прекращения их дальнейшего использования является прибавка веса. Кроме того, поводом к прекращению приема ОК становятся боли в молочных железах (масталгия), изменение настроения, головные боли. Все эти побочные эффекты в основном обусловлены эстрогенами и усугубляются прогестагенным компонентом. Экзо­генные эстрогены стимулируют выработку ангиотензиногена, увеличивая тем самым уровни ренина и ангиотензина II, которые, в свою очередь, стимулируют выработку альдостерона в коре надпочечников. Посредством этого косвенного воздействия эстрогены способствуют задержке натрия, потере калия и, как следствие этого – задержке воды. У чувствительных женщин это может вызвать незначительное повышение артериального давления, напряжение и болезненность молочных желез и увеличение массы тела. Поэтому десятилетиями продолжался поиск прогестагена, который по своим свойствам был бы максимально приближен к эндогенному прогестерону [4,5,7].
Все перечисленные неприятные эффекты может устранить дроспиренон – гестаген нового поколения с антиминералокортикоидной активностью.
Эндогенный прогестерон действует, как антагонист рецепторов альдостерона. При естественном менструальном цикле секреция прогестерона в лютеиновую фазу нейтрализует минералокортикоидный эффект эндогенных эстрогенов.
Характеристика каждого прогестагена, помимо гестагенного эффекта, дается еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной (табл. 1) [1,2].
Синтетические гестагены, также как и естественный прогестерон, вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия. Этот эффект реализуется при взаимодействии синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Эндо­мет­рий является не единственным органом–мишенью для синтетических прогестагенов, которые действуют также и на другие органы–мишени прогестерона. Естест­венный прогестерон и синтетические прогестины имеют следующие отличия:
• Синтетические гестагены обладают более высоким сродством к прогестероновым рецепторам гипоталамо–гипофизарной системы, благодаря чему в низких дозах они вызывают эффект отрицательной обратной связи и блокируют выброс гонадотропинов и овуляцию, что лежит в основе их контрацептивного эффекта.
• Помимо гестагенного эффекта, синтетические прогестагены имеют «остаточные» (парциальные, или частичные) эффекты, обусловленные их взаимодействием с рецепторами других стероидных гормонов – андрогенов, минерало– и глюкокортикоидов.
Благоприятными эффектами прогестагенов при использовании оральных контрацептивов являются антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффек­ты, нежелательным – андрогенное действие гестагенов [1,2,6].
Остаточный андрогенный эффект может проявиться в появлении андрогензависимых симптомов – акне, себореи, в увеличении массы тела, лабораторно – в снижении толерантности к углеводам, изменении спект­ра липопротеидов в сторону преобладания фракций низкой и очень низкой плотности в связи с тормозом синтеза аполипопротеинов в печени. Реализация андрогенного эффекта синтетических прогестагенов обусловлена повышением свободного тестостерона в крови, что связано со следующими механизмами: 1) связыванием и активацией рецепторов к андрогенам из–за структурного сходства с тестостероном; 2) вытеснением тестостерона из связи с транспортным белком – ГСПС (глобулин, связывающий половые стероиды); 3) угнетением синтеза ГСПС в печени (эффект, противоположный влиянию эстрогена), снижением его уровня в крови и повышением уровня свободного тестостерона.
До настоящего времени в России были зарегистрировано только два дроспиренонсодержащих КОК. В 2011 году в клинической практике появился новый препарат под названием Мидиана, содержащий 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола. Много­числен­ными исследованиями было показано, что препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью (индекс Перля 0,7) [6,8].
Дроспиренон является аналогом спиронолактона и обладает антиминералокортикоидным эффектом, благодаря чему он предотвращает симптомы эстрогенов, связанные с задержкой натрия, что клинически проявляется прибавкой веса, отеками и масталгией. Это очень важное преимущество Мидианы, позволяющее использовать ее при ПМС (предменструальный синдром), симптомы которого можно наблюдать более чем у 50% женщин репродуктивного возраста.
Кроме того, являясь производным спиронолактона (который давно известен, как блокатор периферических рецепторов к андрогенам; рис. 1), дроспиренон эффективен в лечении дерматологических проявлений гиперандрогении, особенно угревой сыпи [4,9].
Клинически антиандрогенное действие проявляется в уменьшении андрогензависимых симптомов – акне, себореи, гирсутизма, в связи с чем КОК с антиандрогенным действием нашли широкое применение не только для контрацепции, но и для лечения различных гиперандрогенных состояний: пубертатного и постпубертатного адреногенитального синдрома, синдрома поликистозных яичников, идиопатического гирсутизма [9].
Известно, что все эстроген–содержащие ОК обладают антиандрогенным действием, которое основано на увеличении концентрации в крови ГСПС, в результате чего снижается свободная (биологически активная) фракция андрогенов. Однако большинство прогестагенов предыдущего поколения нивелировали эти эффекты. Дроспиренон не влияет на вызванное эстрогенами повышение в крови содержания ГСПС. Эти антиандрогенные эффекты дроспиренона предоставляют женщинам дополнительные неконтрацептивные преимущества.
До появления дроспиренона в качестве гестагенного компонента КОК обычно использовали производные 19–тестостерона или 17a–гидроксипрогестрона. Дрос­пи­ренон является аналогом спиронолактона, а также обладает антиминералокортикоидными свойствами, сходными с эндогенным прогестероном. Идеальный синтетический гестаген по своим фармакологическим свойствам должен быть как можно ближе к природному прогестерону [2,4], поэтому современные исследования сосредоточены на разработке более избирательно действующих гестагенов с полезными (прогестероноподобными свойствами), которые реже вызывают или не вызывают нежелательные андрогенные и минералокортикоидные эффекты. Дрос­пи­ренон в большей степени, чем любой другой синтетический гестаген, сходен с эндогенным прогестероном и, как и прогестерон, способен нейтрализовать вызываемую эстрогеном стимуляцию выработки альдостерона.
Подавление овуляции достигается при использовании дроспиренона в суточной дозе 3 мг. Необхо­димость такой дозы объясняется отсутствием этинильного радикала в молекуле дроспиренона и как следствие – более мягким воздействием на рецепторы прогестерона по сравнению с прогестагенами, содержащими этинильный радикал, которые дозируются в микрограммах в сутки. Отсутствие этинильного радикала в молекуле дроспиренона повышает его безопасность, так как исключает ингибирование цитохрома Р450 в печени, характерного для этинилированных прогестагенов.
Дроспиренон обладает высокой биодоступностью, не требует активации в печени и не кумулирует в организме при многократном введении [6].
Неконтрацептивные преимущества дроспире­нон–со­дер­жащего КОК, обусловленные антиминералокортикоидным действием дроспиренона (уменьшение симптомов задержки жидкости, улучшение состояния кожи и общего самочувствия), продемонстрированы в большом количестве клинических испытаний.
Так, известно крупное многоцентровое исследование с участием 11 тыс. женщин, проведенное в 2004 году [7]. Исследование проводилось в 15 странах Евро­пы – в Австрии, Бельгии, Чехии, Дании, Фин­лян­дии, во Франции, в Германии, Исландии, Венгрии, Голландии, Норвегии, Испании, Словакии, Швеции, Велико­бри­тании. Было достоверно показано улучшение общего самочувствия женщин, что проявлялось уменьшением симптомов задержки жидкости и изменений настроения, связанных с циклом, а также улучшением состояния кожи.
В другом исследовании было показано значимое уменьшение задержки жидкости и булимии в период, предшествующий менструации, а также улучшение настроения у женщин к 6–му циклу приема дроспиренон–содержащего КОК [6].
В ряде исследований многими авторами была показана хорошая переносимость и положительное влия­ние препарата на психологическое состояние пациенток, уменьшение симптомов депрессии, а также терапевтическое действие при предменструальном синдроме и даже при предменструальном дисфорическом расстройстве [4–6].
Таким образом, небольшая частота побочных эффектов на фоне приема нового орального контрацептива Мидиана свидетельствует о его хорошей переностимости и высокой контрацептивной эффективности, что обусловлено прогестагеном (дроспиренон), по структуре максимально приближенном к эндогенному прогестерону. Как было отмечено, оральные контрацептивы XXI века имеют дополнительные преимущества, в частности, положительное влияние на состояние кожи и симптомы предменструального синдрома, которые оказывают отрицательное действие на психоэмоциальную сферу, снижая качество жизни. Поэтому исходя из свойств дроспиренона интерес представляет влияние препарата на состояние кожи и симптомы предменструального синдрома. Мидиана обладает лечебным эффектом в отношении угревой сыпи и себореи. Такое сочетание контрацептивного эффекта с оздоровительным и косметическим, безусловно, открывает новый этап в применении гормональных противозачаточных средств.
Резюмируя вышесказанное, можно отметить, что новый препарат Мидиана является высокоэффективным оральным контрацептивом; содержит прогестаген последнего поколения дроспиренон, максимально приближенный к эндогенному прогестерону, обладающий антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Именно дроспиренон способствует стабильному весу, хорошей переносимости с минимальными побочными эффектами. Дополни­тель­ные преимущества – уменьшение симптомов предменструального синдрома и угревой сыпи делают оральный контрацептив Мидиана на сегодня препаратом первого выбора.

Таблица 1. Фармакологические свойства прогестерона и некоторых синтетических гестагенов

Рис. 1. Структурная формула дроспиренона

Литература
1. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М. ГЭОТАР–МЕДИА, 2009.
2. Руководство по контрацепции. Под редакцией В.Н. Прилепской. М. 2006.
3. Halbreich U., Backstrom T. et al. Clinical diagnostic criteria for premenstrual syndrome and guidelines for research studies. Genecolodical Endocrinjlogy. 2007; 23 (3); 123–130.
4. Kelekci KH, Kelekci S, Yengel I, et al. Cyproterone acetate or drospirenone containing combined oral contraceptives plus spironolactone or cyproterone acetate for hirsutism: Randomized comparison of three regimens. J Dermatolog Treat. 2011; 22 (1): 7–15.
5. Machado RB, Pompei Lde M, Giribela AG, Giribela CG. Drospirenone/ethinylestradiol: a review on efficacy and noncontraceptive benefits. Womens Health (Lond Engl). 2011; 7 (1): 19–30.
6. Marr J, Heinemann K, Kunz M, Rapkin A. Ethinyl estradiol 20 g/drospirenone 3mg 24/4 oral contraceptive for the treatment of functional impairment in women with premenstrual dysphoric disorder. Int J Gynaecol Obstet. 2011; 113 (2): 103–7
7. Motivala A., Pitt B. Drospirenone fore Oral Contraception and Hormone Replacement Therapy. Drugs. 2007; 7 (5): 647–55.
8. Paul G., Bell C. The real deal: A feasibility study of peer–led sex education for early school leavers. Contraception Reproductive Health Care. 2010. 5 (5); 343–57.
9. Tan JK, Ediriweera C. Efficacy and safety of combined ethinyl estradiol/drospirenone oral contraceptives in the treatment of acne. Int J Womens Health. 2010; 9 (1): 213–21.
10. Verchaeghe J. Hormonal contraception in women with metabolic syndrome. Contraception Reproductive Health Care. 2010; 5 (5); 305–14.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak