Бесплодие в браке может быть вызвано женскими (нарушения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой систем; патология маточных труб, шейки и тела матки; врожденные пороки развития; эндометриоз и т. д.) и мужскими (нарушения количества и состава спермы вследствие приобретенных и врожденных причин, сексуально-эякуляторные расстройства и др.) факторами, их сочетанием. На долю неустановленных причин, или «неясного бесплодия», приходится около 15% [2].
Эндокринные нарушения в структуре бесплодия составляют около 38% [1]. Эффективным методом лечения женщин с эндокринным фактором бесплодия является индукция овуляции. Этот подход включает индукцию овуляции кломифенцитратом, рекомбинантными (ФСГ, ЛГ) и мочевыми гонадотропинами или их сочетаниями для созревания одного или нескольких фолликулов. Индукция овуляции проводится как для самостоятельного зачатия, так и в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), включая донорство яйцеклеток.
Индукция овуляции позволяет в одном менструальном цикле привести к росту и созреванию одного или нескольких фолликулов в зависимости от программы лечения, доз и схем введения препаратов, а также исходного состояния яичников.
Лечение подбирается индивидуально, с учетом диагноза, возраста, овариального резерва, который оценивается прежде всего по эхографическим данным – количеству антральных фолликулов и уровню АМГ в периферической крови.
При назначении лечения учитываются данные о предыдущих индукциях овуляции, препаратах и дозировках, эффективности лечения в плане достижения овуляции и беременности.
Лечение гонадотропинами проводится также у мужчин при гипогонадотропном гипогонадизме.
Индукция овуляции для достижения беременности при естественном зачатии имеет целью рост и созревание 1–2 фолликулов. Как правило, применяются небольшие дозы гонадотропинов с 5–7-го дня менструального цикла с обязательным проведением УЗ-мониторинга растущих фолликулов на 9–11-й день цикла. Стандартной начальной дозой, как правило, является 75 МЕ ФСГ [3].
После проведения УЗ-мониторинга фолликулов возможна коррекция дозы гонадотропинов. У молодых женщин с хорошим фолликулярным резервом может потребоваться небольшое увеличение дозы на 12,5–25 МЕ р-ФСГ. По достижении размеров лидирующего фолликула 20–21 мм назначают триггер овуляции и рекомендуют половой акт в наиболее вероятные для зачатия дни. В качестве триггера овуляции используются препараты хорионического гонадотропина человека (ХГЧ).
Внутриматочная инсеминация (ВМИ) спермой мужа или донора является фактически вариантом естественного зачатия, несмотря на применяемые высокотехнологичные методы обработки спермы. Индукция овуляции в этом случае также направлена на рост и созревание не более чем 1–2 фолликулов. Выбор стартовой дозы и коррекция, УЗ-мониторинг, назначение триггера овуляции происходят так же, как и в случаях лечения, направленного на самостоятельное оплодотворение и зачатие.
Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ)
Наиболее эффективными, но вместе с тем и сложными методами лечения являются экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) – термин, который принят в России (за рубежом IVF), и интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ). Проведение ЭКО/ИКСИ показано всем женщинам с непреодолимыми факторами бесплодия, включая мужской. Обязательным этапом программ ЭКО/ИКСИ является стимуляция суперовуляции, сущность которой в протоколах ВРТ состоит в том, что происходит синхронный рост многих фолликулов. В течение периода стимуляции в лечебном цикле пациентке может требоваться ежедневно введение двух или нескольких инъекционных препаратов, применение каждого из них требует обучения по установлению дозы и методике введения [4], т. к. в дальнейшем препараты вводятся самостоятельно. Важным моментом является выбор стартовой дозы гонадотропинов, которая может обеспечить отбор пула фолликулов для активного роста.
Синхронный рост фолликулов достигается введением гонадотропинов (рекомбинантных или мочевых), аналогов и антагонистов гонадолиберина. В процессе стимуляции суперовуляции может потребоваться увеличение или уменьшение дозы рекомбинантного ФСГ (р-ФСГ) для достижения максимального эффекта с сохранением приемлемых показателей безопасности, т. к. формирование чрезмерного пула фолликулов повышает риск потенциально серьезного состояния – синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [5, 6].
Гибкое дозирование в процессе контролируемой стимуляции овуляции является необходимым аспектом оптимизации результата лечения. Финальное созревание фолликулов в циклах ЭКО/ИКСИ запускается с помощью триггеров овуляции – препаратов ХГЧ или агониста гонадотропин-рилизинг гормона. В дальнейшем проводится забор яйцеклеток путем трансвагинальной пункции, оплодотворение, культивирование и перенос эмбрионов. В настоящее время безопасными и эффективными протоколами стимуляции суперовуляции признаются протоколы с применением антагонистов и использованием агонистов в качестве триггера овуляции.
Таким образом, лечение бесплодия методами ВРТ может включать введение различных препаратов в разных режимах, и в процессе лечения может требоваться изменение дозы препаратов [7, 8].
Необходимость в уменьшении влияния человеческого фактора на ошибки при введении лекарственных препаратов, повышение приемлемости лечения для пациентов в различных областях медицины привели к созданию специальных инъекционных устройств.
Медицинские инъекционные устройства
Устройства для инъекций на основе шприцев и картриджей для самостоятельного введения препаратов присутствуют на рынке более 10 лет. Их эволюция продолжается. Медицинские инъекционные системы для самостоятельного введения применяются для лечения бесплодия, сахарного диабета (СД), хронических заболеваний, в онкологии. Существуют инъекционные системы для введения препаратов в ежедневной и недельной дозировке. Требования к шприцам-ручкам и методы их тестирования установлены международным стандартом EN ISO 11608-1:2000 [9]. Современные инъекционные системы создаются с учетом всех требований эффективности и безопасности к высокотехнологичным материалам, из которых они сделаны; вводимым препаратам, ориентированы на потребности пациента.
Наиболее часто используются шприцы-ручки – по существующему определению, устройства, предназначенные для инъекции медицинских препаратов из картриджа [9].
В мире наибольший опыт в применении инъекционных устройств получен при самостоятельном введении инсулина пациентами с СД. Сегодня шприцы-ручки являются предпочтительными для введения инсулина. Это позволило увеличить приемлемость лечения (удобство применения, меньшая болезненность) и улучшить контроль уровня глюкозы в крови [10–14].
В процессе лечения бесплодия самостоятельное введение пациентами гонадотропинов часто проводится ежедневно, такое лечение может продолжаться 2–3 нед. [15].
Женщины используют разные инъекционные устройства, включая обычные шприцы, многоразовые шприцы-ручки с картриджами, одноразовые, предварительно заполненные шприцы и шприцы-ручки [16–19].
У пациентов часто возникают вопросы, связанные с введением препаратов. Медработники обязательно проводят обучение по использованию каждого устройства для самостоятельного введения препаратов. Значительная часть рабочего времени медработников тратится на обучение, разъяснения, ответы на вопросы пациента о методике введения препарата [16].
Эволюция инъекционных устройств для лечения бесплодия
Препараты р-ФСГ (фоллитропин-альфа) для самостоятельного введения выпускаются более 10 лет. Фоллитропин-альфа исходно выпускался в виде лиофилизированного порошка для растворения с помощью шприца и иглы. И сейчас большинство препаратов, включая мочевые гонадотропины, выпускаются в виде лиофилизированного порошка с прилагающимся растворителем. За последние десятилетия достигнут большой прогресс в рецептуре препаратов гонадотропинов и способах их введения. Два первых шприца-ручки для фоллитропина-альфа были разрешены к применению в США соответственно в 2004 и 2007 г. [20].
Благодаря появившимся препаратам гонадотропинов для подкожного введения обученные пациенты могут самостоятельно вводить лекарство. В настоящее время фоллитропин-альфа выпускается в виде готового раствора для введения с помощью шприцов-ручек.
Сегодня в употреблении имеются две разновидности шприцов-ручек для самостоятельного введения р-ФСГ:
1. Гонал-ф – одноразовое готовое к применению инъекционное устройство, содержащее раствор фоллитропина-альфа (GONAL-F, Merck).
2. Шприц-ручка многократного применения с использованием сменных картриджей с фоллитропином-альфа – Пурегон (MSD).
В некоторых странах в продаже имеются готовые заполненные шприцы, содержащие рекомбинантный ХГЧ (Овитрель, Merck Serono) и корифоллитропин-альфа (Элонва, MSD). Все эти инъекционные устройства появились в последнее десятилетие.
Проведенные в различных странах исследования подтвердили, что шприцы-ручки являются предпочтительными средствами для самостоятельного введения р-ФСГ в силу простоты и легкости в использовании [16, 21–24].
Была разработана новая модификация шприца-ручки Гонал-ф, в ее дизайн были внесены дополнительные изменения, соответствующие запросам пациентов и медработников, духу времени.
Для создания специализированной, ориентированной на пациента системы, которая была бы при этом интуитивно понятной, простой в использовании и точной в работе, необходимо провести множество тестов с участием пациентов и медработников, разработать унифицированные спецификации.
Методы тестирования инъекционных устройств. Требования к шприцам-ручкам и методы их тестирования установлены международным стандартом EN ISO 11608-1:2000 [9]. В соответствии с международными стандартами проведено тестирование новой шприца-ручки по показателю точности дозирования, а также удобства и простоты использования. Проводилось предварительное и окончательное тестирование простоты и удобства применения двумя потенциальными группами пользователей – пациентками с бесплодием и медсестрами.
Новая шприц-ручка Гонал-ф
Шприц-ручка Гонал-ф является уникальным продуктом и представляет собой многоразовое, готовое к применению, предварительно заполненное инъекционное устройство: механизмы для инъекции расположены в прочном корпусе, надежно защищены от повреждений и загрязнений, что позволяет свободно перевозить с собой и использовать инъектор вне стационара. Технология заточки острия иглы, электронная полировка ее поверхности, специальная смазка с использованием новейших технологий позволяют не травмировать ткани и уменьшать болезненность инъекции. Иглы обладают двумя основными характеристиками – длина и диаметр. 29G – это значение показывает, сколько кончиков иглы помещается на одном квадратном миллиметре кожи. Чем больше число, тем тоньше игла, и, соответственно, меньше травматизация тканей и болезненность инъекции. Травматизация тканей может привести к неравномерному всасыванию препарата.
Новая шприц-ручка Гонал-ф предназначена для самостоятельного подкожного введения фоллитропина-альфа и выпускается в трех дозовых формах: 300, 450 или 900 МЕ, полностью соответствует стандартам ISO [25]. Шприц-ручка Гонал-ф приобрела ряд новых качеств: полностью прозрачный резервуар картриджа с градуировкой, окошко с линзой над значениями дозы и дисплей, который показывает либо выбранную дозу, либо оставшуюся, которую нужно ввести из второй шприца-ручки, если из первой была введена неполная доза [25] (рис. 1).
Точность дозирования. Точность дозирования новой шприца-ручки Гонал-ф с обновленным дизайном была подтверждена международными стандартами EN ISO 11608-1:2000 [9]. В соответствии с требованиями к точности дозирования, допускается абсолютное отклонение от целевого объема ±0,01 мл – для объемов менее 0,1 мл и ±5% – для объемов, равных или больше 0,2 мл. Приемлемое отклонение ±0,01 мл соответствует ±6,25 МЕ фоллитропина-альфа при любой целевой дозе менее 125 МЕ. При дозах, равных или выше 125 МЕ, приемлемое отклонение составляет ±5%.
Анализ точности дозирования проводили с использованием проверочных партий трех дозовых форм шприца-ручки с обновленным дизайном (т. е. содержащих 300, 450 или 900 МЕ). Например, для шприца-ручки на 900 МЕ тестировали минимальную дозу 12,5 МЕ, дозы в среднем диапазоне (75–237,5 МЕ) и максимальную дозу – 450 МЕ. Результаты анализа точности дозирования всех выбранных доз (12,5; 75; 125; 237,5 и 450 МЕ) для шприца-ручки на 900 МЕ суммированы в таблице 1.
Представленные здесь данные показывают, что шприц-ручка на 900 МЕ обеспечивает введение тестированных доз в пределах допустимого диапазона точности, установленного стандартами ISO. Более того, они подтверждают, что шприц-ручка на 900 МЕ обеспечивает точное дозирование препарата в широком диапазоне доз.
Удобство и простота. Тестирование удобства и простоты использования направлено на подтверждение того, что при разработке медицинского устройства максимально учтен человеческий фактор, что уменьшает любой потенциальный риск для пользователя [26].
Окончательное тестирование удобства и простоты проводится в конце процесса разработки, чтобы оценить, насколько эффективно производитель учел потребности пользователей и, соответственно, для оценки пригодности дизайна поставленным задачам [27].
Для оценки удобства и простоты были определены тестируемые показатели. Каждый показатель был отнесен в группу «критических операций» или «основных действий». В качестве критических операций, которые потенциально могут привести к ошибке дозирования, были определены: удаление воздушного пузырька, проверка наличия полной дозы в шприце, установка вводимой дозы, действия в случае неполной последней дозы. В качестве основных действий, связанных с правильной работой новой шприца-ручки, были определены: присоединение иглы, проверка наличия большого пузырька воздуха, полной дозы в шприце, установка вводимой дозы, необходимые действия перед инъекцией, необходимые действия для инъекции, проверка введенной дозы, снятие иглы со шприца-ручки. Все участники исследования расценили инъекцию необходимой дозы из новой шприца-ручки Гонал-ф как простую и не вызывающую затруднения процедуру. Как пациенты, так и медсестры отметили, что на дисплее новой шприца-ручки четко показывается, что доза была введена полностью. Особо отмечены простота определения неполной введенной дозы и величины оставшейся дозы. Действительно, наличие на дисплее индикации точного количества единиц препарата, которое нужно ввести из второй шприца-ручки, было признано одним из основных преимуществ новой шприца-ручки. Кроме того, была показана простота обучения и приобретения навыка при использовании новой шприца-ручки Гонал-ф [27].
Преимущества нового шприца-ручки Гонал-ф. Несомненными преимуществами новой ручки Гонал-ф для введения фоллитропина-альфа являются: более точное дозирование – шаг 12,5 МЕ; возможность легко менять дозу в сторону повышения и понижения, т. к. поршень имеет обратный ход; линза над окошком дозирования облегчает визуализацию цифр; возможность увидеть количество препарата, оставшегося в шприце-ручке. Особенным преимуществом пациенты и медсестры сочли возможность точно увидеть количество препарата для дополнительного введения.
Получена высокая оценка новой шприца-ручки Гонал-ф как со стороны пациентов, так и медсестер. Сравнительная характеристика инъекционных устройств для введения гонадотропинов представлена в таблице 2.
Заключение
Невозможность зачатия ребенка имеет значительные психосоциальные последствия для многих женщин и их партнеров [28, 29]. Общепризнано, что сама процедура ЭКО несет в себе физические, психологические и эмоциональные нагрузки на пациентов с бесплодием. Существует потребность в медицинских устройствах для лечения, которые уменьшали бы нагрузку, связанную с ЭКО, и ослабляли переживания пациента в целом. Важно, чтобы устройства для введения гонадотропинов были эргономичными, безопасными, и пациенты были уверены в правильности вводимой дозы.
Шприц-ручка Гонал-ф компактен, имеет приятную расцветку и продуманный дизайн, понятный любому пациенту. Это устройство позволяет пациентам контролировать и изменять дозировку препарата, делает инъекции малоболезненными, ее применение сводит к минимуму затраты времени на инъекцию и уменьшает беспокойство, таким образом обеспечивая комфортное состояние пациента. Возможно, появление стандартного инъекционного устройства для введения разных препаратов гонадотропинов для лечения бесплодия в будущем может быть интересным и полезным как для специалистов, так и для пациентов.
Литература
1. Boivin J., Bunting L., Collins J.A. et al. International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care // Hum. Reprod. 2007. Vol. 22. P. 1506–1512.
2. Yoshiaki Kanda, Mario Ikeda, Masahiko Ishikawa et al. Laparoscopy for the treatment of unexplained infertility // Reprod. Med. and Biol. 2006. Vol. 5(1). P. 59–64.
3. http://emc.medicines.org.uk/document.aspx?documentId=12227#POSOLOGY
4. Papanikolaou E.G., Kolibianakis E., Devroey P. Emerging drugs in assisted reproduction // Exp. Opin. Emerg. Drugs. 2005. Vol. 10. P. 425–440.
5. Delvigne A., Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review // Hum. Reprod. Update. 2002. Vol. 8. P. 559–577.
6. Olivennes F., Frydman R. Friendly IVF: the way of the future? // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13. P. 1121–1214.
7. Papanikolaou E.G., Kolibianakis E., Devroey P. Emerging drugs in assisted reproduction // Exp. Opin. Emerg. Drugs. 2005. Vol. 10. P. 425–440.
8. Homburg R. Management of infertility and prevention of ovarian hyperstimulation in women with polycystic ovary syndrome // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2004. Vol. 18. P. 773–788.
9. EN ISO 11608-1:2000. Pen-injectors for medical use – Part 1: Pen-injectors – Requirements and test methods.
10. Olivennes F., Frydman R. Friendly IVF: the way of the future? // Hum. Reprod. 1998. Vol. 13. P. 1121.
11. Bohannon N.J. Insulin delivery using pen devices. Simple-to-use tools may help young and old alike // Postgrad. Med. 1999. Vol. 106. P. 57–58, 61–64, 68.
12. Brunton S. Initiating insulin therapy in type 2 diabetes: benefits of insulin analogs and insulin pens // Diabet. Technol. Ther. 2008. Vol. 10. P. 247–256.
13. Hanestad B.R., Albrektsen G. Quality of life, perceived difficulties in adherence to a diabetes regimen, and blood glucose control // Diabet. Med. 1991. Vol. 8. P. 759–764.
14. Pfutzner A., Asakura T., Sommavilla B. et al. Insulin delivery with FlexPen: dose accuracy, patient preference and adherence // Exp. Opin. Drug. Deliv. 2008. Vol. 5. P. 915–925.
15 http://www.medicines.ie/medicine/5827/SPC/GONAL-f+1050+IU+(77+micrograms)/].
16. Weiss N. Gonadotrophin products: empowering patients to choose the product that meets their needs // Reprod. Biomed. Online. 2007. Vol. 15. P. 31–37.
17. Kettel L.M., Scholl G., Bonaventura L. et al. Evaluation of a pen device for self-administration of recombinant human FSH in clomiphene citrate-resistant anovulatory women undergoing ovulation induction // Reprod. Biomed. Online. 2004. Vol. 9. P. 373–380.
18. Pang S., Kaplan B., Karande V. et al. Administration of recombinant human FSH (solution in cartridge) with a pen device in women undergoing ovarian stimulation // Reprod. Biomed. Online. 2003. Vol. 7. P. 319–326.
19. Pang S.C. A pen injection device for self-administration of recombinant follicle-stimulating hormone for fertility treatments // Exp. Rev. Med. Devices. 2005. Vol. 2. P. 27–32 20.http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseactionSearch.Label_ApprovalHistory#apphist
21. Aghssa M.M., Azargoon A., Ramezanzadeh F. et al. A comparison of the efficacy, tolerability, and convenience of two formulations of follitropin-alpha in Iranian woman undergoing intracytoplasmic sperm injection cycles // Fertil. Steril. 2008. Vol. 90. P.1043–1048.
22. Rama Raju G.A., Suryanarayana K., Jaya P.G. et al. Comparison of follitropin-beta administered by a pen device with conventional syringe in an ART programme – a retrospective study // J. Clin. Pharm. Ther. 2008. Vol. 33. P. 401–471.
23. Sedbon E., Wainer R., Perves C. Quality of life of patients undergoing ovarian stimulation with injectable drugs in relation to medical practice in France // Reprod. Biomed. Online. 2006. Vol. 12. P. 298–303.
24. Somkuti S.G., Schertz J.C., Moore M. et al. Patient experience with follitropin alfa prefilled pen versus previously used injectable gonadotropins for ovulation induction in oligoanovulatory women // Curr. Med. Res. Opin. 2006. Vol. 22. P.1981–1996.
25. Christen M., Schertz J.C., Arriagada P. et al. The redesigned follitropin alpha pen injector for infertility treatment // Exp. Opin. Drug. Deliv. 2011. Vol. 8. P. 833–839.
26. Wiklund M. Usability testing: validating user interface design. Доступно по адресу: http://www.mddionline.com/article/usability-testing-validating-userinterface-design
27. Abbotts C., Salgado-Braga C., Audibert-Gros C. A redesigned follitropin alfa pen injector for infertility: results of a market research study // Patient Prefer Adherence. 2011. Vol. 5. P. 315–331.
28. https://gp2u.com.au/static/pdf/G/GONAL-F-PI.pdf
29. http://www.merck.ca/assets/en/pdf/products/Puregon-PM_E.pdf
30. https://www.ferringfertility.com/menopur/
