Влияние клопогона кистевидного (Cimicifuga racemosa) на перфузию и функцию печени у женщин в постменопаузе

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 20.09.2011 стр. 1278
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Nasr A., Nafeh H. Влияние клопогона кистевидного (Cimicifuga racemosa) на перфузию и функцию печени у женщин в постменопаузе // РМЖ. 2011. №20. С. 1278

В связи с увеличением продолжительности жизни более трети жизни женщины проводят в постменопаузе. Во всем мире известны связанные с менопаузой симптомы [1]. Гормонозаместительная терапия (ГЗТ) является устоявшейся формой лечения таких симптомов. Однако и пациентки, и практикующие врачи значительно изменили свой взгляд на ГЗТ после публикации результатов двух исследований, сфокусированных на рисках ГЗТ – Инициативного рандомизированного контролируемого исследования женского здоровья в 2002 г. и обсервационного исследования с участием 1 млн. женщин в 2003 г. [1,2]. ГЗТ также связывали с повышением риска развития рака груди [3]. И вполне естественным было стремление ученых активно использовать альтернативное лечение – безопасное, эффективное и негормональное.

Клопогон кистевидный (Cimicifuga racemosa) – одно из наиболее часто используемых растительных лекарственных средств для коррекции симптомов менопаузы, с доказанным в течение многих лет очень хорошим профилем безопасности [4,5]. В то же время безопасность применения С. racemosa недавно была поставлена под сомнение после доклада о единичных, но серьезных случаях гепатотоксичности [6–8]. В 2006 году гепатотоксические реакции были зарегистрированы у 42 женщин, применявших С. racemosa. Тем не менее специалисты Европейского агентства по лекарственным средствам заявили, что все описанные в литературе подобные случаи и отчеты фармаконадзора были «плохо документированы» [9]. Полагаем очевидной необходимость проведения клинических исследований, посвященных индуцированной С. racemosa гепатотоксичности, поскольку в последних докладах фигурировали лишь отдельные клинические наблюдения. Все это побудило нас провести собственное проспективное клиническое исследование с целью получить реальную картину того, насколько безопасно для здоровья женщин использование С. racemosa.
После получения одобрения этического комитета в исследование было включено 100 здоровых женщин в менопаузе – пациентки гинекологической клиники Больницы женского здоровья Ассиутского университета в Египте. В конечный анализ вошли 87 женщин, завершивших весь 12–месячный период наблюдения. Их возраст варьировал от 45 до 54 лет (средний возраст – 50,21±2,18 года). Критерии включения: возраст более 40 лет с истечением 1 года после последней менструации, наличие связанных с менопаузой симптомов, отсутствие гинекологических заболеваний, естественная природа менопаузы, не применение ЗГТ в течение > 6 месяцев до начала исследования, получение письменного согласия на участие в исследовании после подробного ознакомления с дизайном исследования, а также возможность регулярного посещения врача в период наблюдения. Крите­рии исключения: вагинальные кровотечения, активные или хронические заболевания печени и/или нарушение функции печени, тромбоэмболии в анамнезе, опухоли молочной железы или матки, толщина эндометрия более 5 мм при трансвагинальном УЗИ, а также использование альтернативных, дополняющих или растительных лекарственных средств для купирования симптомов менопаузы в течение 3 месяцев до начала исследования.
Менопауза подтверждалась высоким уровнем ФСГ у всех участниц исследования. Все женщины проходили полное клиническое обследование, УЗИ брюшной полости и малого таза, сдавали анализы на гепатит В и С. До начала приема суточной дозы 40 мг сухого экстракта С. racemosa (Климадинон; Бионо­рика АG, Ноймаркт, Гер­мания) и через 12 месяцев после начала лечения пациентки заполняли опросник по субъективной оценке симптомов менопаузы (в частности, приливов). Также оценивали общий печеночный кровоток с помощью цветного допплеровского сканирования. Кроме того, определялись протромбиновое время и концентрация сывороточного альбумина, билирубина, у–глутамил­транс­феразы (ГГТ), щелочной фосфатазы, алани­нами­но­транс­феразы (ALT) и аспартатаминотрансферазы (AST). Ультразвуковое оборудование, используемое для допплеровского исследования – Siemens Sonoline Sienna Ultrasound Imaging (Siemens, Мюнхен, Германия). Эта система работает в нескольких режимах: в двухмерном режиме реального времени, В– и M–режимах, спектральном и цветном допплеровском режимах и в режиме ожидания. Доппле­ров­ское исследование осуществлялось в соответствии со стандартными настройками [10]. Иссле­дование проводилось одним и тем же специалистом после ночного голодания пациентки и отдыха в течение 15 минут в положении лежа на спине во время задержки дыхания в середине выдоха. Обсле­дование включало оценку воротной вены и главных печеночных артерий. Расчет кровотока требует измерения диаметра воротной вены (в см) и максимальной скорости потока (в см/с):
портальный кровоток = 22/7х(d2)/4хVmax/2х60 (мм/мин) [11].
Аналогично, кровоток печеночных артерий измеряли в главной печеночной артерии. Общий печеночный кровоток рассчитывался, как среднее от трех измерений суммы потоков в общей печеночной артерии и воротной вене (общий печеночный кровоток = печеночный артериальный кровоток + кровоток воротной вены). Про­тром­биновое время оценивалось с помощью комплекта DiaPlastin [12] (DiaMed AG, Моrat, Швейцария). Уровень сывороточного альбумина, общего и прямого билирубина, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, алкалинфосфатазы (ALP), UUN измерялись с использованием колориметрического теста на автоматизированном клиническом химическом анализаторе (BM/Hitachi 911; Берингер, Мангейм, Германия).
Microsoft Access (корпорация Microsoft, Редмонд, штат Вашингтон) использовался для сбора данных, которые включали демографические и клинические характеристики пациенток до и после лечения. Дан­ные описывались статистически как среднее ± стандартное отклонение (СО) для непрерывных величин и в виде частоты и процентов для категориальных величин. Пока­затели анализировались с использованием статистического пакета для социальных наук (версия 13:. SPSS Инк Чикаго, Иллинойс). Сравнение количественных переменных выполнялось с использованием t–теста Стью­дента, Вилкоксона и корреляционного анализа Пирсона для изучения индивидуальных корреляций между измерениями, выполненными до и после лечения. Для сравнения категориальных данных выполнялся тест х2. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.
Не выявлено статистически значимых изменений веса или систолического и диастолического артериального давления через 12 месяцев применения Климадинона. Однако отмечено значительное снижение распространенности, ежедневной частоты и тяжести приливов через 12 месяцев (табл. 1). Сущест­венных изменений по результатам доплеровского исследования кровотока печеночной артерии, портальной вены или общего кровотока печени через 12 месяцев использования Климадинона не выявлено (табл. 1), как и изу­ченных показателей функции печени (табл. 1).
Ежегодно в мире миллионы женщин вступают в менопаузальный период. Всемирная Организация Здра­во­охранения указывает, что к 2030 году примерно 1,2 млрд. женщин будет старше 50 лет, что почти в 3 раза превосходит число женщин в этой возрастной группе в 1990 году [13]. Многие женщины воздерживаются от применения ЗГТ для лечения симптомов менопаузы и обращаются к растительным лекарственным средствам. К сожалению, в большинстве стран мира оборот растительных лекарственных средств не столь хорошо регулируется федеральными учреждениями, например, как FDA в США. Это приводит к значительным колебаниям состава, стандартизации, дозировки и качества доступных препаратов [13].
Исследования показали, что более чем 3/4 женщин в пери– и постменопаузе в наиболее богатых странах принимают или принимали в прошлом растительные лекарственные препараты. Более 2/3 женщин описывают их, как полезные для здоровья, естественные, безопасные и более совпадающие с их ценностями, убеждениями и образом жизни [13]. С. racemosa – клопогон кистевидный, травянистое многолетнее растение, характерное для Северной Америки, из семейства лютиковых, содержащее тритерпеновые гликозиды, флавоноиды, ароматические кислоты и другие составляющие [5]. Многие исследования доказали эффективность С. racemosa для контроля вазомоторных симптомов с уменьшением приливов [5,14]. Клопогон, как сообщается, имеет благоприятный профиль безопасности при сроке использования до 6 месяцев. Наиболее частыми побочными эффектами являются незначительные жалобы по поводу желудка, которые, как правило, исчезают через какое–то время. Высокие дозы, однако, могут вызвать головную боль, рвоту и головокружение [14]. Не задокументировано случаев лекарственного взаимодействия с кистевидным клопогонном [15].
В последнее время появилось несколько тревожных сообщений о случаях печеночной недостаточности у женщин, применявших кистевидный клопогон [16–18]. Как уже было сказано выше, в 2006 году Европейское агентство по лекарственным средствам сообщило о гепатотоксических реакциях у 42 женщин, лечившихся С. racemosa, но только в 4–х случаях связь с приемом препарата была достоверной, в 2–х – возможной и в 2–х – вероятной [9]. Амери­кан­ский Наци­о­нальный институт здравоохранения недавно заявил, что не известен потенциальный биологический механизм, который может объяснить гепатотоксический эффект клопогона, и, что миллионы женщин, использующих клопогон, имеют минимальное число побочных эффектов. Тем не менее было предложено мониторировать функцию печени при изучении клопогона кистевидного [19].
В настоящем исследовании С. racemosa был эффективным для купирования вазомоторных симптомов, в частности, приливов, в результате чего достоверно снизилась их распространенность, частота в течение дня и тяжесть после 12 месяцев лечения (p<0,001). Эти положительные результаты согласуются с данными многих других исследований [5,14]. Что касается гепатотоксических реакций, то были протестированы потенциальные механизмы лекарственно–опосредованной гепатотоксичности. Первый – сосудистый механизм, через возможное изменение притока крови к печени, что оценивалось с помощью цветной допплерографии. Второй механизм – прямое токсическое действие на клетки печени оценивался по выбранным показателям функции печени. Учитывая двойное кровоснабжение печени, кровоток измерялся как в портальной вене, так и в общей печеночной артерии.
Это, насколько нам известно, первый доклад о влиянии С. racemosa на печеночную перфузию. Не выявлено достоверных изменений в кровотоке печеночной артерии по результатам допплеровского исследования, портальной вены и общего кровотока через 12 месяцев использования С. racemosa. Кроме того, не отмечено существенных изменений ни одного показателя функции печени через 1 год применения С. racemosa, причем уровень всех маркеров оставался в пределах нормального диапазона значений. Эти результаты согласуются с данными двух недавно завершившихся исследований [9,20]. Однако наши данные не согласуются с результатами недавнего исследования на животных, в котором С. racemosa оказывала гепатотоксический эффект in vivo и in vitro, что проявлялось в апоптотической гибели клеток у крыс [21].
Основываясь на результатах данного исследования и доступной современной литературы, мы считаем, что использование суточной дозы 40 мг сухого экстракта С. racemosa в течение 12 месяцев у здоровых женщин в постменопаузе без заболеваний печени в анамнезе и с нормальной функцией печени является безопасным. Мы также предлагаем контролировать функцию печени во время лечения женщин с нарушениями функции печени. Надеемся, что это исследование будет ценным вкладом в доказательную базу безопасности С. racemosa (клопогон кистевидный) в отношении печени. Тем не менее требуется проведение крупных рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающих справедливость этого утверждения.

Реферат подготовлен Е.А. Климовой
по материалам статьи
A. Nasr, H.Nafeh «Influence of black cohosh
(Cimicifuga racemosa) use by postmenopausal women
on total hepatic perfusion and liver functions,
Fertility and Sterility,Vol. 92, No. 5, November 2009

Таблица 1. Клинические характеристики и изменение параметров по данным доплеровского исследования перфузии печени и функциональных печеночных проб через 12 месяцев использования Климадиона

Литература
1. Heinemann K. Riibig A, Sixothmann A. Nairnm GG. Heinemann LA. Prevalence and opinions of hormone therapy prior to the Women’s Health Initiative: a multinational survey on four continents. .1 Womens Health (Larchmt) 2008;17: I 151–66.
2. van de Weijer PH. Risks of hormone therapy in the 50–59 year age group. Maturitas 2008:60:59–64.
3. Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2001;344:276–85.
4. Huntley A, Ernst E. A systematic review of the safety of black cohosh. Menopause 2003;10:58–64.
5. Nappi RE, Malavasi B. Brondu B, Facchinetti F. Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints: a randomized study versus low–dose transdermal estradiol. Gynecol Endocrinol 2005;20:30–5.
6. Chow EC, Teo M, Ring JA, Chen JW. Liver failure associated with the use of black cohosh for menopausal symptoms. Med J Aust 2008;188:420–2.
7. Joy D, Joy J, Duane P. Black cohosh: a cause of abnormal postmenopausal liver function tests. Climacteric 2008:11:84–8.
8. Mabady GB, Low Dog T, Barrett ML. Chavez ML, Gardiner P, Ко R. el al. United States Pharmacopeia review of the black cohosh case reports of hepatotoxicity. Menopause 2008;15:628–38.
9. Firenzuoli F, Goril L, di Sarsina PR. Black cohosh hepatic safety: follow–up of 107 patients consuming a special cimicifuga racemosa rhizome herbal extract and review of literature. Evid Based Complement Alternal Med. In press.
10. Partiquin H. Lafortune M, Bums PN. Dauzat M. Duplex Doppler examination in portal hypertension: technique and anatomy. AJR Am J Roentgenol 1987:149:71–6.
11. Moriyasu F, Ban N. Nishida O, Nakamura T, Miyake T. Uchino H. et al. Clinical application on an ultrasonic duplex system in the quantitative measurement of portal blood flow. J Clin Ultrasound 1986;14:579–88.
12. Quick AJ. cd. Haemorrhagic diseases and thrombosis. Philadelphia: Lee and Febiger. 1966.
13. Geller SE, Studee L. Contemporary alternatives to plant estrogens for menopause. Maturitas 2006;55(Suppl 1):S3–13.
14. Blumenthal M, ed. Cohosh, the ABC clinical guide to herbs. Austin, TX: American Botanical Council. 2002.
15. Pepping J. Black cohosh: Cimicifuga racemosa. Am Journal Health Syst Pharm 1999:56:1400–2.
16. Whiting PW. Clouston A. Kerlin P. Black cohosh and other herbal remedies associated with acute hepatitis. Med J Aust 2002;177:440–3.
17. Lontos S, Jones RM. Angus PW. Gow PJ. Acute liver failure associated with the use of herbal preparations containing black cohosh. Med J Aust 2003;179:390–1.
18. Cohen SM, O’Connor AM, Hart J, Merel NH, Те HS. Autoimmune hepatitis associated with the use of black cohosh: a case study. Menopause 2004;11:575–7.
19. National Institutes of Health. Workshop on the safety of black cohosh in clinical studies. Washington, DC: National Center for Complementary and Alternative Medicine. National Institutes of Health Office of Dietary Supplements. 2004.
20. Mazzanti G. Di Sotto A. Franchitto A. Mastrangelo S. Pezzella M, Vitalone A. et al. Effects of Cimicifuga racemosa extract on liver morphology and hepatic function indices. Phytomedicine. In press.
21. Lude S, Torok M, Dieterle S. Knapp AC. Kaeufeler R. Jaggi R. et al. Hepatic effects of Cimicifuga racemosa extract in vivo and in vitro. Cell Mol Life Sci 2007;64:2848–57.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak