В настоящее время демографические данные свидетельствуют о все возрастающей доле пожилых людей в популяции и об увеличении средней продолжительности жизни в развитых странах. Таким образом, климактерический период составляет до трети общей длительности жизни женщин. Такие общепопуляционные тенденции поставили перед врачами и учеными всего мира задачу по улучшению качества жизни у женщин пожилого возраста.
Первоначально основной целью ЗГТ была борьба с климактерическим синдромом. Позже было отмечено, что у женщин в постменопаузе при понижении концентрации естественных эстрогенов возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний и прогрессирует остеопороз. Известно, что в возрасте до 50 лет женщины в 2 раза реже страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем мужчины, тогда как к 80 годам этот показатель одинаковый для обоих полов. У женщин с преждевременной менопаузой после билатеральной овариэктомии риск сердечно-сосудистых заболеваний повышается в 2 раза по сравнению с женщинами того же возраста до наступления менопаузы. Эти наблюдения легли в основу гипотезы об эффективности ЗГТ не только для лечения климактерического синдрома, но и для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.
Кардиоваскулярная патология занимает лидирующую позицию в структуре заболеваемости и смертности у женщин. По данным American Heart Association, ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 500 000 женщин. Начиная с 1984 года, обнаруживается более высокая частота смертей от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин по сравнению с мужчинами, причем разрыв между этими показателями постоянно растет.
Таким образом, вопрос о влиянии заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему становится все более актуальным. В связи с таким широким распространением гормональных препаратов даже незначительное повышение риска, связанное с их применением, может нанести существенный вред здоровью очень большой группе населения.
ЗГТ и венозные тромбозы
Исходя из того, что эстроген-содержащие препараты у женщин в постменопаузе положительно влияют на липидный профиль, было выдвинуто предположение, что ЗГТ может значительно снижать риск развития кардиоваскулярных осложнений. На фоне первых весьма обнадеживающих результатов весьма неожиданными для многих исследователей оказались данные о том, что ЗГТ ассоциируется с повышенным риском тромбозов и тромбоэмболических осложнений.Рядом исследований 80-90-х годов прошлого века было выявлено увеличение риска венозных тромбозов в 2-4 раза при применении ЗГТ. Позже эти данные были подтверждены в проспективных рандомизированных испытаниях (табл. 1).
При наличии у женщины факторов, предрасполагающих к развитию венозного тромбоза (ожирение, пожилой возраст, перенесенная травма, хирургическое вмешательство, варикозное расширение вен нижних конечностей, эпизоды ВТЭ в анамнезе, онкологические заболевания), применение ЗГТ может спровоцировать значительное увеличение риска развития тромботических осложнений.
Влияние наследственных тромбофилий на риск развития тромботических осложнений при ЗГТ
Было замечено, что риск тромботических осложнений значительно выше в течение первого года ЗГТ (табл. 2).
Тот факт, что как при гормональной контрацепции, так и при ЗГТ частота тромбозов выше в течение первого года, свидетельствует в значительной степени о существовании дополнительных факторов риска, о предрасположенности к развитию тромботических осложнений. Важнейшим фактором, определяющим риск венозных тромбозов при использовании ЗГТ, является наличие скрытой генетической тромбофилии (мутация FV Leiden, мутация протромбина G20210A и др.) и антифосфолипидный синдром (АФС). В связи с этим весьма интересны результаты рандомизированного исследования ЕVТЕТ [Hoibraaten et al., 2000] по применению ЗГТ у женщин с венозными тромбозами в анамнезе. Исследование прекращено досрочно на основании полученных результатов: частота рецидивов составила 10,7% в группе пациенток с тромбозами в анамнезе на фоне ЗГТ и 2,3% в плацебо-группе. Все случаи тромбозов были отмечены в течение первого года ЗГТ. Большинство женщин с рецидивом венозного тромбоза на фоне приема препаратов имели генетически обусловленные или приобретенные дефекты системы гемостаза.
Риск тромботических осложнений многократно возрастает при наличии мутации FV Leiden (табл. 3).
По данным Lowe et al. (2005), наличие таких дефектов системы гемостаза, как повышение уровня FIX, резистентность к активированному протеину С, низкий уровень антитромбина, протеина С, ассоциируется в среднем с четырехкратным увеличением риска ВТЭ по сравнению со здоровыми женщинами, принимающими препараты ЗГТ.
Таким образом, ЗГТ, также как и комбинированные оральные контрацептивы, обладает синергичным эффектом с генетической и приобретенной тромбофилией в отношении риска развития венозных тромбозов.
Важно отметить, что АФС и генетические формы тромбофилии выявляются у 7-15% женщин и, следовательно, являются одной из ведущих причин развития тромботических осложнений при применении ЗГТ.
Мы обследовали 27 женщин, у которых развились тромботические осложнения на фоне приема ЗГТ. При этом у 75% женщин выявлены акушерские осложнения в анамнезе (синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты). В 100% случаев обнаружены различные генетические формы тромбофилии (гомозиготные формы в 20%, комбинированные – в 80% случаев).
В 49% случаев обнаружены маркеры АФС: циркуляция ВА и антитела к кофакторам. Структура тромбофилий представлена в таблице 4.
Следует отметить, что часто при назначении ЗГТ отягощенный акушерский анамнез игнорируется, не говоря уже о скрининговых исследованиях на предмет генетических тромбофилий и маркеров АФС.
Данные последних исследований свидетельствуют о роли наследственной патологии гемостаза и для возникновения атеротромботических осложнений при приеме ЗГТ. Риск атеротромбоза значительно увеличивается при сочетании тромбофилии с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. По данным Rosendaal et al. (2002), риск инфаркта миокарда у курящих женщин с гетерозиготной формой FV Leiden выше в 30 раз, тогда как при отсутствии курения влияние полиморфизма на риск ИМ было незначительным. При наличии мутации FV Leiden и мутации протромбина G20210А не было выявлено повышения риска ИМ при применении ЗГТ, однако, по данным Psaty et al. (2001), при сочетании мутации протромбина G20201А с артериальной гипертензией этот риск повышался в 11 раз. Риск инсульта при применении ЗГТ у женщин с сочетанной мутацией FV Leiden и протромбина G20210А возрастает в 2 раза.
Влияние ЗГТ на риск развития артериальных тромбозов
До 1996 г. существовала позиция о кардиопротективном эффекте ЗГТ, что подтвердили ряд исследований (табл. 5).
Однако дальнейшие проспективные рандомизированные исследования в большинстве случаев опровергают представления об эффективности ЗГТ как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Ниже приведены данные наиболее крупных проспективных исследований влияния ЗГТ на сердечно-сосудистую систему
Nurses, Health Study (NHS) (1976—1996) – обсервационное исследование по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у 86000 женщин в постменопаузе среднего возраста 34-59 лет с помощью ЗГТ.
Результаты: риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 40% меньше при приеме заместительной гормональной терапии чистыми эстрогенами и на 61% меньше при комбинированной ЗГТ по сравнению с нелеченными женщинами.
Данные исследования свидетельствуют о снижении риска заболевания коронарных артерий на 80% только за счет смены образа жизни (отказ от курения, ИМТ<25 кг/м2, умеренная физическая нагрузка, правильное питание).
Heart and Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) – проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с длительностью применения ЗГТ (1993-1998) для вторичной профилактики повторных инфарктов миокарда у 2763 женщин (средний возраст 66,7 лет) и с ИБС.
Назначали: конъюгированные эстрогены 0,625 мг + 2,5 мг медроксипрогестерон ацетата.
При применении ЗГТ отмечено:
– повышение риска нефатального ИМ и смерти от ИБС в течение первого года терапии;
– снижение риска после трех лет приема ЗГТ;
– отсутствие суммарного влияния ЗГТ на риск ИМ и смерти от ИБС за весь период наблюдения;
– повышение риска венозных тромбозов в 2,7 раза.
ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis).
309 женщин в постменопаузе старше 55 лет с 30% стенозом коронарных артерий были рандомизированы для приема КЭЭ 0,625 мг или КЭЭ 0,625мг+МПА 2,5 мг в течение 3 лет. Результаты исследования свидетельствуют об отсутствии влияния ЗГТ на структуру пораженных артерий.
Women’s Health Initiative (WHI) – двойное параллельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование первичной профилактики заболеваний коронарных сосудов и оценке соотношения риска и положительных эффектов ЗГГ у здоровых женщин в постменопаузе в возрасте 50-79 лет.
Проводили 2 типа ЗГТ. Первый тип – назначали конъюгированные эстрогены 0,625 мг + 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата 16608 женщинам. При планируемой длительности исследования 8,5 года оно приостановлено через 5,2 года в связи с превышением уровня инвазивного рака молочной железы допустимого значения.
Второй тип – монотерапия КЭЭ (0,625 мг). Препарат назначали 10739 женщинам после гистерэктомии. Исследование досрочно завершено в 2004 году из-за выявления повышенного риска инсульта.
Установлено, что при применении ЗГТ частота заболеваний коронарных сосудов увеличилась на 29%; инсультов – на 41%, венозных тромбозов – в 2 раза, инвазивного рака молочный железы – на 26%, частота остеопоретических поражений снизились на 23%.
Таким образом, ЗГТ неэффективна как для первичной, так и для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний; при ее применении риск развития инфаркта миокарда возрастает в 2 раза, инсульта – в 2-4 раза.
На основании результатов крупных многоцентровых исследований (HERS, WHI) Американская кардиологическая ассоциация не рекомендует проведение ЗГТ женщинам в постменопаузе для первичной и вторичной профилактики сердечно-cосудистых заболеваний.
Патогенетические аспекты тромботических осложнений при ЗГТ
Многочисленные, часто противоречивые, данные о влиянии женских половых гормонов на функции сердечно-сосудистой системы поставили в тупик многих врачей и общественность. Последние клинические испытания свидетельствуют о повышении риска венозных и артериальных тромбозов при применении ЗГТ, в то же время в исследованиях in vitro получены обнадеживающие результаты в пользу вазопротективных и антиатерогенных свойств эстрогенов. Так, естественные эстрогены непосредственно регулируют процессы эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток и фибробластов, ангиогенез. Таким образом, они препятствуют развитию эндотелиальной дисфункции и ремоделированию сосудов – процессов, лежащих в основе патогенеза атеросклероза и тромботических осложнений. Влияние эстрогенов на тонус сосудов может быть негеномным или реализовываться за счет изменения транскрипции генов и связано с активацией синтеза NO, простациклина, cGMP, cAMP, EDHF (эндотелиального гиперполяризующего фактора) и со снижением уровня таких вазоконстрикторных агентов, как ангиотензин II, эндотелин-1, активности и содержания катехоламинов. Так, эстрогены, взаимодействуя со специфическими эстрогеновыми рецепторами a (ЭРa), обеспечивают негеномную активацию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), что обусловливает практически моментальную вазодилатацию. Повышенная продукция NO может способствовать не только вазодилатации, но и оказывать противовоспалительное и противотромботическое действие за счет ингибирования агрегации тромбоцитов, процессов пролиферации и миграции гладких миоцитов, связывания свободных радикалов кислорода. Эстрогены блокируют митогенный эффект PDGF, AT II, ET-1, IGF-1 на гладкие миоциты. Активируя экспрессию и активность VEGF, эстрогены препятствуют формированию неоинтимы и развитию окклюзионных повреждений сосудов. Кроме того, они реализуют эндотелий–протективное влияние за счет антиоксидантных свойств. Эстрогены и их основные метаболиты тормозят окисление высокоатерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток и апоптоз эндотелиоцитов, индуцированный под действием холестерина и свободных радикалов.Длительное время ведущей причиной развития атеросклероза и ИБС считалось повышение уровня холестерина и ЛПНП в крови. Гипотеза о кардиопротективных свойствах эстрогенов основывалась на знаниях об их положительном влиянии на липидный спектр. Однако, по данным исследования HERS, риск атеротромботических осложнений при применении ЗГТ возрастает, несмотря на снижение уровня атерогенных липидов на 10-18%.
Такое несоответствие данных экспериментальных исследований о положительном влиянии эстрогенов на сердечно-сосудистую систему и результатов широкомасштабных исследований стало стимулом для изучения патогенетических механизмов действия женских половых гормонов, лежащих в основе их неблагоприятного влияния в отношении тромботических осложнений.
Состав, дозировка и путь введения препаратов ЗГТ могут влиять не только на эффективность, но и на безопасность гормональной терапии. Свойства конъюгированных эстрогенов, наиболее широко применяемых с целью заместительной терапии, значительно отличаются от природных эстрогенов. Так, в состав премарина входят 10 различных эстрогенов (17 b-эстрадиол, эстрон, эквилин), однако только 17 b-эстрадиол является идентичным по химическим и биологическим свойствам эндогенному гормону. Интересно, что эстрон и эстриол не только не ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток, но и блокируют антимитогенный эффект эстрадиола. Учитывая ведущую роль пролиферации и миграции клеток сосудистой стенки в патогенезе атеросклероза, можно сделать очень важный вывод: не все эстрогены обладают вазопротективным эффектом. Однако на сегодняшний день фармакодинамика конъюгированных эстрогенов и их эффекты в клинической практике остаются во многом не ясными.
Натуральные гестагены не оказывают отрицательного влияния на функции эндотелия, тогда как свойства медроксипрогестерона ацетата (МПА), широко используемого в составе препаратов ЗГТ, существенно отличаются от свойств натуральных гестагенов. Этот препарат обладает наибольшей способностью ингибировать экспрессию рецепторов эстрогенов (ЭР), что приобретает особенно важное значение у женщин с уже развившимся атеросклерозом, когда наблюдается значительное уменьшение количества ЭР на эндотелии. Вследствие глюкокортикоидной активности МПА может увеличивать экспрессию рецепторов тромбина на гладких миоцитах и клетках крови и таким образом способствовать развитию тромбозов.
Изучение влияния натуральных эстрогенов, различных форм препаратов (трандермальных, интраназальных, внутриматочных, вагинальных) на риск осложнений при ЗГТ является важнейшей задачей будущих клинических испытаний. Однако стоит отметить, что предположение о том, что отсутствие кардиопротективного эффекта ЗГТ в исследованиях HERS и WHI обусловлено эффектом гестагенного компонента в составе препаратов не подтвердилось в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ESPRIT (Estrogen in the prevention of Reinfarction Trial, 2003), включавшего 1017 женщин в возрасте от 50 до 69, перенесших ИМ. В течение 2 лет не было выявлено различий в частоте повторного ИМ при приеме чистого эстрадиола и комбинированных препаратов ЗГТ.
Роль процессов воспаления патогенезе осложнений ЗГТ
В настоящее время доказано, что в патогенезе артериальных и венозных тромбозов ключевую роль играют процессы воспаления. Воспалению отводится ведущее значение на всех этапах развития атеросклероза, включая начальные фазы эндотелиальной дисфункции, миграцию моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов в субэндотелиальный матрикс, формирование атеросклеротической бляшки, ее дестабилизацию и развитие атеротромбоза. Различные маркеры воспаления, включая С-реактивный белок (СРБ), Р-селектин, ICAM-1, IL-6, TNF-a, используются для определения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, оценки тяжести атеросклеротического процесса и риска его осложнений.Расширение знаний о патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний позволило предположить, что возможной причиной развития тромботических осложнений при применении гормональной терапии является ее влияние на состояние эндотелия и процессы воспаления. Однако результаты многочисленных исследований, посвященных этой проблеме, оказались весьма противоречивыми. Оказалось, что гормональные препараты обладают одновременно про- и противовоспалительной активностью (табл. 6).
Клеточные молекулы адгезии (КМА) обеспечивают привлечение клеток воспаления к сосудистой стенке и их миграцию в субэндотелильный матрикс, играя важнейшую роль в развитии процессов воспаления и эндотелиальной дисфункции. Данные исследования PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Study), а также других рандомизированных испытаний свидетельствуют о снижении уровня КМА при применении различных режимов ЗГТ. При этом эстрогены регулируют уровень КМА за счет различных механизмов: снижения содержания атерогенных липопротеинов, антиоксидантных свойств и непосредственного ингибирующего влияния на фактор транскрипции NF-kB, который является важнейшим регулятором экспрессии медиаторов воспаления.
В то же время эстрогены реализуют провоспалительное действие, активируя продукцию макрофагами матриксных металлопротеиназ, которые способствуют дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитию атеротромбоза. Возможно, увеличение концентрации этих ферментов является одной из причин неэффективности ЗГТ при вторичной профилактике атеросклероза, а порой и ее неблагоприятного влияния в отношении риска атеротромбоза.
Наиболее чувствительными маркерами системного воспалительного ответа являются белки острой фазы, которые синтезируются в печени в ответ на воздействие провоспалительных цитокинов, прежде всего IL-6, а также IL-1b и TNF-a.
В обсервационном исследовании M. Cushman et al. (1999), посвященном влиянию препаратов ЗГТ на маркеры воспалительного ответа, выявлена, с одной стороны, противовоспалительная активность гормональных препаратов, что проявляется в снижении уровня фибриногена и a1-гликопротеина; с другой стороны, повышение уровня СРБ и снижение уровня альбумина свидетельствует о провоспалительном действии препаратов ЗГТ. Альбумин является негативным белком острой фазы воспаления. Он активирует фибринолиз, способствует вазодилатации, обладает антиоксидантными и антиагрегантными свойствами. В различных исследованиях было показано, что низкий уровень альбумина является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и прогностически неблагоприятным признаком их исхода, причем более сильная корреляция обнаружена у женщин.
Важно отметить, что наиболее значимым изменениям по сравнению с другими маркерами воспаления подвергается СРБ, уровень которого на фоне проведения ЗГТ повышается в 2 раза. Его высокое содержание является прогностически неблагоприятным в отношении развития ИМ, является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых людей. Согласно недавнему исследованию Vormittag et al. (2005) повышенный уровень СРБ является также независимым фактором риска венозных тромбозов. Согласно рекомендациям American Heart Assosiation определение концентрации СРБ является важным этапом диагностики риска сердечно-сосудистых заболеваний.
СРБ является не только неспецифическим маркером системного воспаления. Он постоянно обнаруживается в атеросклеротической бляшке, принимает участие в прогрессировании атеросклероза, процессов дестабилизации атеросклеротической бляшки и может послужить триггером для развития атеротромбоза. СРБ активирует продукцию провоспалительных цитокинов IL-1b, IL-6, TNF-a в макрофагах, способствует накоплению клеток воспаления в атеросклеротической бляшке, индуцируя экспрессию КМА (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектина) и моноцитарного хемоаттрактанта МСР-1 на эндотелиальных клетках, способствует развитию тромбоза за счет активации экспрессии TF моноцитами, играет роль в развитии эндотелиальной дисфункции.
Интересно, что несмотря на значительное повышение концентрации СРБ, существенных изменений концентрации IL-6, являющегося важнейшим регулятором белков острой фазы воспаления, при проведении ЗГТ не происходит. Это свидетельствует об участии иных механизмов регуляции синтеза СРБ, в частности, о непосредственном эффекте эстрогенов на синтез белка в печени.
Разные режимы гормональной терапии отличаются по своему влиянию на концентрацию провоспалительных маркеров. Так, по данным Stork et al. (2004), при использовании натурального эстрогена – 17b-эстрадиола выявляется снижение содержания КМА при отсутствии повышения уровня СРБ. Не наблюдается значительных изменений концентрации СРБ и при использовании трансдермальных форм эстрогенов. При их применении риск развития тромбозов меньше.
Влияние сопутствующей патологии на риск осложнений ЗГТ
Влияние ЗГТ на развитие сердечно-сосудистых заболеваний в значительной степени зависит от функционального состояния эндотелия. Более высокий риск артериального тромбоэмболизма связан с такими сопутствующими факторами, как возраст, курение, наличие диабета, артериальной гипертензии, гиперлипидемии, гипергомоцистеинемии, мигрени и семейного анамнеза артериальных тромбозов. Несомненным фактором риска развития артериальных и венозных тромбозов является ожирение. Жирования ткань является источником провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1, IL-6), TF и PAI-1, непосредственно участвуя, таким образом, в процессах воспаления и активации коагуляции и создавая изначально благоприятный фон для развития эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. При ожирении выявляется повышенный уровень СРБ, что объясняется активацией системного острофазового ответа под действием провоспалительных цитокинов.Таким образом, при наличии определенного преморбидного фона, изначально обусловливающего развитие эндотелиальной дисфункции, системного воспалительного ответа и повышенной готовности к свертыванию крови, прием гормональных препаратов может оказаться триггерным фактором для развития тромботических осложнений.
Понятно, что больший риск тромботических осложнений наблюдается при проведении ЗГТ по сравнению с назначением препаратов для гормональной контрацепции, которые используют в основном молодые женщины с минимальными факторами риска. Комплексное влияние различных факторов, включая генетически детерминированные процессы старения, проатерогенные изменения в отсутствии вазопротективного влияния эндогенных эстрогенов, приводит к формированию эндотелиальной дисфункции, которая характерна для всех женщин в менопаузе и повышает риск развития атеросклероза, ИБС, артериальной гипертензии, тромботических осложнений. Возможной причиной неблагоприятного влияния гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему в исследованиях HERS и WHI является включение в эти испытания женщин старшего возраста, которые начали применять препараты ЗГТ только через 10-15 лет после установления менопаузы – у них может быть существенно повышен риск тромботических осложнений.
Таким образом, кардиопротективный и эндотелиопротективный эффекты ЗГТ в настоящее время все больше рассматриваются в связи с так называемой концепцией «здорового» эндотелия. Положительные эффекты ЗГТ отмечаются у относительно молодых женщин в постменопаузе без заболеваний коронарных сосудов, инфаркта миокарда и/или тромбозов в анамнезе. На успех ЗГТ можно рассчитывать только у более молодых пациенток с сохранной функцией эндотелия, тогда как у пожилых женщин с преморбидными состояниями перевешивают отрицательные эффекты ГЗТ.
Влияние генетических факторов на риск развития тромботических осложнений при ЗГТ
Причиной осложнений при ЗГТ может служить наличие генетической предрасположенности, которая не проявляется клинически, но обусловливает повышенную чувствительность к провоспалительным воздействиям. При этом прием гормонов может стать критически фактором развития тромбозов.Полиморфизм гена a–рецептора (ЭРa) эстрогенов существенно влияет на чувствительность тканей к гормональной терапии. Дефицит эффектов эстрогенов может изначально обусловить формирование эндотелиальной дисфункции, и, следовательно, предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям и повышенную чувствительность к протромботическому влиянию ЗГТ. Впервые взаимосвязь между риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и полиморфизмом ЭРa была установлена в 1997 г. Sudhir, который описал развитие атеросклероза у мужчины в возрасте 31 года при наличии нонсенс-мутации ЭРa. На сегодняшний день выявлено несколько вариантов полиморфизма гена ЭРa, которые могут в значительной мере определять риск развития как артериальных, так и венозных тромбозов. Так, по данным D. Нerrington et al. (2002), у женщин с вариантом гена ЭР IVS1-401С/С, выявляемого в 20% случаев, при использовании препаратов ЗГТ снижение уровня провоспалительных маркеров Е-селектина, ЛПНП, уменьшение соотношения ЛПНП/ЛПВП и содержания аЛП выявляется в меньшей степени, чем у женщин с вариантами С/Т или С/С в этом участке гена. Это связано с наличием в С-аллеле (в отличие от аллеля Т) сайта связывания для фактора транскрипции В-myb, который способен активировать транскрипцию ЭРa и, следовательно, увеличивать чувствительность тканей к действию эстрогенов. У женщин с генотипом IVS1 –397 СС снижение уровня Е-селектина при ЗГТ наблюдается в большей мере по сравнению с женщинами с генотипом IVS1 –397 СТ или ТТ, которые детерминируют в 3,2 раза больший риск развития инфаркта миокарда по сравнению с вариантом IVS1 –397 СС. У женщин Pvull аллель Т и Xball аллель А являются независимыми факторами, в 2 раза повышающими риск инфаркта миокарда, обусловливающими более высокий риск развития остеопороза и меньший риск рака эндометрия.
Скрининг вариантов гена ЭР позволит выявить группу женщин с высоким риском развития осложнений при ЗГТ.
Одной из важнейших причин развития венозного тромбоза является резистентность к активированному протеину С. Чаще всего она связана с мутацией FV Leiden, кроме того, выявляется при беременности, при применении эстрогенов, при АФС, повышенном уровне FVIII. Кроме того, на содержание фактора VIII и на чувствительность к АРС может оказывать влияние полиморфизм генов провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6) и хемокинов (МСР-1).
Большой интерес представляет также полиморфизм гена аЛП, который является независимым фактором риска атеросклероза и ИБС. Повышение его уровня выявляется у 40% женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Конкурируя с плазминогеном, аЛП ингибирует фибринолитическую активность и способствует развитию тромбозов. Показано, что при ЗГТ уровень аЛП снижается, однако полиморфизм гена аЛП может обусловливать снижение чувствительности к действию эстрогенов.
Влияние ЗГТ на систему гемостаза
Важнейшим фактором, определяющим развитие сердечно-сосудистых осложнений, является состояние системы гемостаза. Биологические эффекты ЗГТ на систему гемостаза сходны с таковыми ОК, однако следует учесть, что у женщин более старшего возраста риск тромбозов выше, поскольку кроме эффектов ЗГТ, возможных скрытых тромбофилических нарушений, накладываются еще и возрастные особенности функционирования системы гемостаза. Изменение параметров гемостаза является важнейшим фактором, предрасполагающим к развитию сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе. Известно, что высокий уровень фибриногена повышает риск развития ИМ в 2 раза (эффект, сравнимый с таковым холестерина). Повышенные уровни FVIII и vWF являются независимыми факторами риска венозных тромбозов и инфаркта миокарда. PAI-1 в высоких концентрациях обнаруживается в атеросклеротических бляшках, и, по данным Northwick Park Heart Study (1993), является фактором риска развития атеросклероза и ишемических поражений. Уровень PAI-1 достоверно выше у женщин в постменопаузе, перенесших ИМ, по сравнению со здоровыми женщинами. Повышение уровня РАР, F1+2, D-димера, фибриногена у женщин в постменопаузе свидетельствует о состоянии гиперкоагуляции и может служить фактором риска как венозных, так и артериальных тромбозов. Увеличение уровня F1+2 выявляется у здоровых лиц, у которых в последствии разовьется ИМ.Показатели гемостаза при ЗГТ изменяются (обычно в пределах нормы). При этом отмечаются как неблагоприятные эффекты, проявляющиеся в снижении концентрации антикоагулянтных и повышении концентрации прокоагулянтных белков, так и благоприятные эффекты вследствие повышения активности системы фибринолиза (табл. 7)
Снижение уровня фибриногена под влиянием ЗГТ может быть благоприятным для уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний, однако этот эффект может быть сведен к минимуму вследствие снижения содержания естественных антикоагулянтов АТ III, протеина С и протеина S. Наиболее значимым влиянием ЗГТ на систему гемостаза является развитие резистентности к АРС. Показано, что повышенный уровень резистентности к АРС коррелирует с риском венозных тромбозов при ЗГТ. Следует учесть также, что с возрастом резистентность к АРС возрастает и усиливается риск развития тромбозов. И, конечно, вероятность тромбоза значительно увеличивается, если в дополнение к двум указанным выше причинам добавляется еще и скрытая форма тромбофилии.
Однако данные многих исследований о влиянии ЗГТ на систему гемостаза весьма противоречивы. Основные несоответствия выявляются при анализе влияния ЗГТ на продукцию тромбина. В ряде исследований выявлено повышение содержания ТАТ, F1+2, фибринопептида А, что свидетельствует об активации свертывающей системы. Повышение уровня D-димера и комплексов РАР характерно для активации фибринолиза. Однако корреляция между уровнем повышения маркеров тромбинемии и фибринолиза при ЗГТ отсутствует.
По данным Koh et al. (1997), при ЗГТ уровень PAI-1 снижается на 50%. Полиморфизм гена PAI-1 ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний. При наличии 4G аллеля PAI-1 обнаружено повышение риска ИМ. Интересно, что экспрессия 4G аллеля PAI-1 регулируется триглицеридами. Препараты ЗГТ, увеличивая уровень триглицеридов, могут способствовать активация экспрессии PAI-1. Возможно, при наличии аллеля 4G при назначении ЗГТ процессы фибринолиза активируются в меньшей степени.
Трансдермальные препараты в меньшей степени влияют как на прокоагулянтное, так и профибринолитическое звено гемостаза по сравнению с пероральными формами. Это объясняется отсутствием первичного прохождения трансдермальных препаратов через печень и, следовательно, меньшим влиянием на синтез компонентов системы гемостаза. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, при применении трансдермальных препаратов ЗГТ не наблюдается увеличения резистентности к АРС, повышения уровня прокоагулянтных факторов (FVII, FXI) и выявляется меньший риск венозных тромбозов, чем при применении пероральных форм.
Важно, что наибольший вклад в риск развития тромбозов при ЗГТ вносит исходное состояние системы гемостаза. У женщин в постменопаузе при наличии обусловленных возрастом нарушений в системе гемостаза, факторов риска венозных и артериальных тромбозов, наличием субклинического уровня системного воспаления транзиторное состояние гиперкоагуляции, вызванное ЗГТ, является критическим для развития тромботических осложнений.
Возможности профилактики тромботических осложнений ЗГТ
1. ЗГТ эффективна для лечения климактерического синдрома, предотвращает прогрессирование остеопороза и уменьшает атрофические изменения во влагалище. Ведущим показанием к ЗГТ является коррекция климактерического синдрома. Препараты должны применяться в минимально эффективных дозах и в течение как можно более короткого периода времени. Рекомендуемая начальная доза эстрогенов составляет 1-2 мг. Рекомендуемая длительность ЗГТ – 2-3 года. В случае рецидива климактерического синдрома применение ЗГТ может быть возобновлено. При наличии урогенитальных симптомов методом выбора является применение внутриматочных и вагинальных формы ГЗТ.2. ЗГТ неэффективна как в отношении первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и сопровождается повышением риска инсультов (на 40%). Только при условии «здорового эндотелия» у относительно молодых женщин в период перименопаузы возможно благоприятное влияние гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему. В условиях атеросклеротического повреждения ЗГТ способствует прогрессированию процессов воспаления и развитию тромботических осложнений.
3. ЗГТ повышает риск развития венозного тромбоза в 3-4 раза. Следует отдавать предпочтение трансдермальным препаратам, т.к. они не увеличивают риск развития венозных тромбозов у здоровых женщин. Однако вопрос об их влиянии на развитие венозных тромбозов у женщин с генетическими тромбофилиями и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний остается открытым.
4. Влияние ЗГТ на систему гемостаза аналогично таковому комбинированных оральных контрацептивов. Однако, учитывая возраст женщин, у которых применяется ЗГТ, и наличие коморбидных состояний, риск развития тромбозов у них в основном выше, чем у молодых пациенток при приеме ОК
Избежать негативных эффектов ЗГТ возможно лишь при всесторонней оценке факторов риска. Тщательно должен исследоваться как семейный, так и личный тромботический анамнез, а также акушерский анамнез, поскольку до 70% осложненной беременности (синдром потери плода, тяжелые гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) связаны с нарушением системы гемостаза (АФС и наследственными тромбофилиями). Важно учитывать общесоматический анамнез (наличие мигрени, артериальной гипертензии, неврологических проявлений, болезней почек), т.к. клинические симптомы АФС чрезвычайно разнообразны. Сопутствующая патология (ожирение, сахарный диабет), а также определенная генетическая предрасположенность (наследственные тромбофилии, полиморфизм генов рецепторов эстрогенов) может являться фоном для развития атеросклероза, инфарктов, инсультов, венозных тромбозов. Если у женщин перед назначением ОК достаточно трудно судить о возможном наличии генетических дефектов гемостаза, а генетические исследования экономически оправданы только в случае семейного тромботического анамнеза, то у женщин менопаузального возраста патологию свертывающей системы крови можно заподозрить на основании отягощенного акушерского и соматического анамнеза.
С нашей точки зрения, несмотря на высокую стоимость диагностических мероприятий, скрининг на предмет приобретенной и генетической тромбофилии перед назначением гормональной терапии является оправданным. При наличии генетических форм тромбофилии и/или АФС ЗГТ абсолютно противопоказана. При отрицательных результатах скрининг-тестов на тромбофилию возможно проведение ЗГТ с последующим контролем маркеров тромбофилии (ТАТ, D-димер, функция тромбоцитов) каждые 3 мес. При положительных результатах дальнейшая ЗГТ не показана.
Проведение скрининга маркеров воспаления (прежде всего СРБ) и исследование мутаций a-рецепторов эстрогенов до назначения гормональной терапии поможет выявить женщин с повышенным риском тромботических осложнений ЗГТ даже при отсутствии других факторов риска. Контрольная оценка маркеров воспаления позволит решить вопрос о возможности пролонгирования терапии, что особенно важно в первые месяцы после начала гормональной терапии, когда риск венозных и артериальных тромбозов значительно возрастает (табл. 8).
Список сокращений
AT II – ангиотензин II
AT III – антитромбин III
аЛП – липопротеин а
АПФ – ангиотензинпревращающий фермент
АФА – антифосфолипидные антитела
АФС – антифосфолипидный синдром
ВА – волчаночный антикоагулянт
ВТЭ – венозный тромбоэмболизм
ЕТ-1 – эндотелин-1
ЗГТ – заместительная гормональная терапия
ИМ – инфаркт миокарда
КЭЭ – конъюгированные эквин-эстрогены
ЛВП – липопротеины высокой плотности
МПА – медроксипрогестерона ацетат
ОК – оральные контрацептивы
оЛНП – окисленные липопротеины низкой плотности
СРБ – С-реактивный белок
ТАТ – комплекс тромбин-антитромбин
ЭРa – a-рецептор эстогенов
АРС – активированный протеин С
АРС-R – резистентность к активированному протеину С
bFGF – фактор роста фибробластов b
F1+2 – фрагменты 1+2 протромбина
FV Leiden – лейденовская мутация фактора V
GP – гликопротеин
IGF-1 –инсулиноподобный фактор роста
IL – интерлейкин
MTHFR – метилентетрагидрофолатредуктаза
PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена 1
РАР – комплекс плазмин-антиплазмин
PDGF – тромбоцитарный фактор роста
Pt – протромбин
TF – тканевый фактор
TFPI – ингибитор пути тканевого фактора
TNF-a - тумор-некротизирующий фактор a
tPA – тканевый активатор плазминогена
VEGF – эндотелиальный фактор роста
