Возможности лечения HPV–ассоциированного предрака и рака шейки матки препаратом «Гроприносин»

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 19.01.2012 стр. 11
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Чернышова А.Л., Коломиец Л.А. Возможности лечения HPV–ассоциированного предрака и рака шейки матки препаратом «Гроприносин» // РМЖ. 2012. №1. С. 11

Рак шейки матки (РШМ) остается одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у женщин, занимая 7–е место (9,8%) в структуре женской онкологической заболеваемости и 3–е место среди новообразований органов репродуктивной системы после рака молочной железы и эндометрия [18,21,31]. Проведенный эпидемиологический анализ позволил выделить ряд факторов риска для рака шейки матки. К ним относятся: раннее начало половой жизни, высокая сексуальная активность, частая смена половых партнеров, несоблюдение половой гигиены, инфекции, передающиеся половым путем, в том числе вирусные, курение табака, иммунодефицитные состояния, дефицит витаминов А и С в пище, использование оральных контрацептивов. Следует отметить, что большинство из перечисленных выше факторов имеют опосредованное влияние на развитие опухолевого процесса, являются социально–зависимыми и могут быть реализованы в основном в условиях низкого уровня социальной культуры, недостаточной медико–просветительской работы, отсутствия должной информации о мерах профилактики венерических инфекций [3,16,17,30].

В настоящее время наиболее значимым фактором риска признана папилломавирусная инфекция, возбудителем которой является ДНК–содержащий вирус, относящийся к роду Alphapapillomavirus семейства Papillomaviridae и поражающий базальные клетки эпидермиса и базальные мембраны слизистых оболочек. Современные исследования доказали, что в 72–90% случаев основной причиной развития рака шейки матки является именно ВПЧ [1,4,20,29].
Эпидемиологические и молекулярно–биологические данные указывают на важную роль вируса папилломы человека в возникновении цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки [2,7,8,28]. В настоящее время идентифицировано более сотни разновидностей этого вируса, большинство из которых передаются половым путем. В мировом масштабе около 630 млн человек инфицировано HPV–инфекцией [11,13,27]. Так, например, до 82% женщин считаются инфицированными уже через два года после сексуального дебюта, при этом, даже имея одного полового партнера, около 20% женщин заражены [41,47]. В Европе ВПЧ выявляется у 60–80% сексуально активных молодых женщин до 30 лет. При этом инфицированность популяции увеличивается с возрастом, достигая пика в 20–29 лет (40%) и постепенно снижается к 50 годам, после которых не превышает 5% [15,16,26,35]. После заражения вирусом возможна самостоятельная элиминация его из организма с течением времени, но у части женщин отмечается его персистирующее носительство.
Особенностью HPV–инфекции является тот факт, что в силу эпителиофильности вируса он не обнаруживается в крови, а выработка антител иммунной системой отмечается далеко не у всех инфицированных [42,46]. При этом уровень антител очень низок и не способен обеспечить длительный и надежный иммунитет. Таким образом, ДНК ВПЧ сохраняется в эпителии шейки матки длительное время, что в конечном итоге приводит к атипической трансформации эпителиальных клеток. На фоне персистирующей папилломавирусной инфекции зависимость вероятности развития злокачественной опухоли сгруппирована следующим образом: вирусы низкого онкологического риска: 6, 11, 40, 42–44, 61; среднего риска: 30, 35, 39, 45, 52, 53, 56, 58; высокого риска: 16, 18, 31, 33. На долю ВПЧ высокого риска приходится около 70% случаев рака шейки матки, ануса и наружных половых органов [26,32,34,36].
Полимеразная цепная реакция и метод Hybrid Capture II выявляют ДНК высокоонкогенных вирусов у 70–78% женщин с дисплазией шейки матки I степени, у 83–89% – с дисплазией III степени и внутриэпителиальным раком и у 95–100% больных с инвазивными формами рака. При этом отмечается зависимость вирусной инфекции и гистотипа опухоли: при плоскоклеточном раке чаще выявляется 16 тип ВПЧ, а при аденокарциноме и низкодифференцированном раке шейки матки – ВПЧ 18 типа [43,45]. В настоящее время доказано, что вирусная инфекция может оставаться латентной в течение нескольких лет, при этом ее наличие повышает риск развития рака шейки матки в среднем в 300 раз. По данным эпидемиологических исследований, в Российской Федерации наиболее распространены 16, 18, 31, 45 типы HPV [19,24,33].
Таким образом, очевидно, что, имея четкую вирусную основу, рак шейки матки является потенциально предотвратимым при своевременном адекватном лечении на этапе предраковой патологии.
Местом внедрения HPV и зоной развития предраковых состояний является область контакта многослойного плоского и призматического эпителия шейки матки. До 94% папиллом располагаются в этой так называемой «зоне трансформации» или дистальнее нее [2,4,44]. Повреждения шейки матки, вызванные HPV, в виде цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) могут быть легкой, умеренной и тяжелой степени. Женщины с CIN легкой степени подвержены риску перехода в CIN тяжелой степени и заболевания раком шейки матки. Однако CIN 1 не всегда прогрессирует в CIN 2–3. Имеет значение возраст. Возраст женщин с CIN 2–3 обычно на 5–10 лет старше, чем с CIN 1, что свидетельствует о прогрессии изменений эпителия шейки матки с возрастом [5,10]. Именно онкогенные типы HPV–инфекции, поражающие шейку матки, вероятно, и определяют риск развития у женщин CIN тяжелой степени [9,12].
Внимание исследователей привлекает изучение возможного синергизма разных вирусов в инициации неопластических изменений в эпителии шейки матки: вируса простого герпеса, цитомегаловируса и HPV. Показано, что цервикальная дисплазия чаще обнаруживается у женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. При этом дисплазия прогрессирует быстрее. Это указывает на то, что присутствие нескольких генитальных инфекций действительно ускоряет развитие цервикальной дисплазии.
HPV внедряется в незрелые клетки базального слоя эпителия кожи и слизистых оболочек [6,8,14]. Это усиливает пролиферацию клеток, но продукции вирусных частиц при этом не происходит, так как пролиферирующие клетки эпителия не способны поддержать полный жизненный цикл вирусов. Репликация папилломавируса происходит только в высокоспециализированных клетках многослойного плоского эпителия – зернистых, шиповатых клетках кожи, поверхностных эпителиоцитах слизистой шейки матки.
Канцерогенез шейки матки, инициируемый вирусами папиллом, можно условно разделить на не-сколько этапов [23,25]:
1) первичная инфекция вирусом;
2) персистенция генома вируса папиллом в эписомальной форме и возможность продукции вирусных частиц с последующей вторичной инфекцией;
3) интеграция вирусной ДНК в клеточный геном без видимой специфичности сайта интеграции; на стадиях 2 и 3 начинают проявляться функции онкобелков Е6 и Е7, нарушающих контроль деления клеток;
4) индукция мутаций в клеточной ДНК, вызывающая нестабильность клеточного генома;
5) селекция клона клеток с мутантной ДНК, содержащих интегрированную ДНК вирусов папилломы;
6) активное размножение данного клона клеток и рост опухоли. Такой механизм объясняет тот факт, что от момента вирусной инфекции до появления опухоли проходит длительный срок – 5–10 лет.
Одним из перспективных направлений в создании новых подходов к лечению вирус–ассоциированного предрака и рака шейки матки является применение в комплексной терапии препаратов иммуномодулирующего действия. В связи со сложностью и длительностью лечения папилломавирусной инфекции человека необходимо воздействие как на микро–, так и на макроорганизм.
Современные способы терапии включают локальное лечение папиллом в сочетании с применением различных методов системной иммуномодулирующей терапии.
Целью настоящего исследования было изучение клинической эффективности иммуномодулирующего препарата Гроприносин в комплексном лечении вирус–ассоциированного предрака и рака шейки матки.
Материал и методы
В исследование включены 75 больных в возрасте от 16 до 40 лет, которые были разделены на 2 группы: в 1 группу вошли 35 вирус–ассоциированных больных с предраком и раком шейки матки, из них у 16 пациенток был верифицирован рак шейки матки стадий различной степени дифференцировки, у 19 больных имелась тяжелая дисплазия шейки матки (CIN 3). Вторую группу составили 40 больных также с вирус–ассоциированной патологией шейки матки. Всем больным было проведены общеклиническое обследование, цитологическое исследование мазков, расширенная кольпоскопия, биопсия шейки матки, морфологическое исследование биоптатов, а также забор поверхностного эпителия с шейки матки для проведения ПЦР–диагностики.
Определение ДНК папилломавирусной инфекции проводили путем исследования цервикальных соскобов до начала лечения. Генотипирование проводилось на 12 онкотропных типов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) с определением вирусной нагрузки методом ПЦР–диагностики в режиме реального времени с применением диагностических наборов «RoterGeen 6 000» фирмы «CorbetResearch» (Австралия). Определяли клинически значимую концентрацию ДНК в ткани шейки, которая служит прогностическим критерием развития рака шейки матки и определяет тактику врача.
Все больные получали лечение в отделении онкогинекологии НИИ онкологии СО РАМН (Томск). Больным с CIN III проводилось лечение в объеме широкой конусовидной резекции шейки матки. Все больные раком шейки матки получали комбинированное лечение: хирургическое в объеме расширенной экстирпации матки с придатками (с транспозицией яичников в репродуктивном возрасте) с последующим курсом сочетанной лучевой терапии по радикальной программе, либо курс химиолучевого лечения по радикальной программе в объеме: 2–х курсов неоадъювантной полихимиотерапии по схеме гемцитабин + цисплатин и курса сочетанной лучевой терапии – дистанционной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе (СОД) 46 Гр., внутриполостной лучевой терапии в СОД 50 Гр.
Всем пациенткам 1–й группы было проведено лечение препаратом Гроприносин в предоперационном периоде либо перед началом курса сочетанной лучевой терапии. Проводили лечение препаратом Гроприносин по следующей схеме: 2 таблетки 3 раза в сутки перорально в течение 5 дней с интервалом 28 дней, 3 курса.
В группе сравнения (n=40) иммуномодулирующую терапию не проводили.
Результаты и обсуждение
В ходе исследования было выявлено достаточно разнообразное клиническое течение папилломавирусной инфекции. Среди обследованных пациенток наиболее часто выявлялось латентное течение инфекции – 72,5%, реже всего встречалась клинически выраженная форма – 5,8%. Клинически выраженная форма инфекции обнаружена у 18,4% пациенток с предопухолевой патологией шейки матки. Среди больных раком шейки матки клинически выраженная форма обнаружена у 12,6% больных. Выявленные папилломатозные образования представляли собой наиболее распространенные классические остроконечные кондиломы. У некоторых больных расположенные на слизистой оболочке шейки матки папилломы были одиночными, в виде бледно–розовых сосочков на широком основании, возвышающиеся над слизистой оболочкой, полиморфные (лепестковые, округлые). Поверхность папиллом была покрыта многослойным плоским эпителием, при этом кондиломатозные образования были множественными, округлой формы, с гладкой или шершавой поверхностью.
Всем больным проводилась кольпоскопия, которая оценивалась по четырем основным признакам: контуры и поверхность эпителия, цвет, сосудистый рисунок, реакция на окраску йодом. Необходимо отметить, что кольпоскопическая картина цервикальной HPV–инфекции онкогенных типов отличалась значительной вариабельностью (рис. 2б). Наиболее выраженные кольпоскопические признаки злокачественности эпителия шейки матки наблюдались в группе больных раком шейки матки (89%), чаще всего кольпоскопические картины были представлены атипичным эпителием (мозаикой и пунктацией), атипической зоной превращения с правильными четкими отчетливыми краями, зоной атипичных сосудов, ацетобелым эпителием. При проведении пробы с уксусом эпителий покрывался плотным уксусно–белым налетом, который быстро появлялся и медленно исчезал. При окраске йодом наблюдались негативные зоны горчично–желтого цвета вследствие полного отсутствия гликогена. Кроме того, чаще всего наблюдались сложные сочетанные кольпоскопические картины (72%).
В группе больных с тяжелой дисплазией шейки матки (CIN 3) эндоскопические признаки чаще всего (87%) характеризовались значительным разнообразием, атипичностью эпителия разной степени выражен-ности, сложными полиморфными картинами (рис. 1б). Что касается цитологического метода исследования, ВПЧ–поражение выявлено только у 51,9% больных (рис. 1а, 2а). Из них койлоцитоз выявлен у 76%, гиперкератоз у 6%, паракератоз у 11%, акантоз у 3%, папилломатоз у 4% пациенток.
Таким образом, как цитологическая, так и кольпоскопическая картина папилломавирусной инфекции имела широкий спектр проявлений, которые взаимосвязаны с морфологическими изменениями эпителия шейки матки.
При проведении кольпоскопии после лечения ВПЧ–инфекции Гроприносином выявлено, что у 16 больных наблюдалось полное выздоровление (исчезновение атипического эпителия), у 11 – положительная клиническая динамика в виде уменьшения площади поражения и степени выраженности рельефа патологического процесса, состояние эпителия остальных 8 больных осталось без изменения. По данным морфологического исследования, у 15 пациенток, получавших Гроприносин, отмечена абсолютная эффективность лечения (исчезновение койлоцитоза), у 8 – регрессия койлоцитоза от выраженного до легкого, у 7 – регрессия койлоцитоза от умеренного до легкого, у 1 – регрессия от дисплазии до легкого койлоцитоза, у 4 больных динамики не наблюдалось. Положительные клинические изменения у больных, получавших Гроприносин, по сравнению с больными, не получавшими иммуномодулирующую терапию, были достоверными (р=0,01).
Оценка эффективности лечения рака и предрака шейки матки выявила, что у больных с тяжелой дисплазией шейки матки в группе исследования прогрессирования процесса не наблюдалось, тогда как у 4 больных с CIN 3 из группы контроля в течение 2–х лет при динамическом наблюдении был выявлен инвазивный рак шейки матки. Что касается больных раком шейки матки, то при проведении оценки общей безрецидивной и безметастатической выживаемости были выявлены достоверные различия результатов: в группе исследования трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 82%, безметастатическая – 78%. При этом в контрольной группе эти показатели составили 71 и 69% соответственно (р<0,05). Показатели общей выживаемости в сравниваемых группах достоверно не различались, но имелась тенденция к улучшению показателей у больных на фоне лечения Гроприносином.
Таким образом, комплексное лечение вирус–позитивных больных с предраковой и раковой патологией шейки матки позволяет добиться выраженного противовирусного и иммуномодулирующего эффекта. На основании результатов настоящего исследования можно рекомендовать проведение курса комплексного лечения препаратом Гроприносин всем больным с вирус–ассоциированным предраком и раком шейки матки, что позволит значительно повысить эффективность и улучшить отдаленные результаты лечения. При этом своевременное применение иммуномодулирующей терапии является важным фактором для снижения заболеваемости новообразованиями шейки матки, оно открывает большие перспективы в сохранении здоровья женщин.

Рис.1(а,б). Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (High-grade squamous intraepithelial lesion(HSIL): цервикальная внутриэпителиальная неоплазия и внутри-эпителиальный рак (CIN 2 , CIN 3 и c-r in situ): а – цитологическая картина, б – кольпоскопическая картина

Рис.2(а,б). Клетки плоского эпителия с атипией неясного значения, не исключающие HSIL (atypical squamous cells of undetermined significance cannot exclude HSIL (ASC-H): а - цитологическая картина, б – кольпоскопическая картина

Литература
1. Вишневский А.С., Сафронникова Н.Р. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки. //Практическая Онкология.–2002.–Т.3(3).–С.166–172.
2. Глик Б., Пастернак Дж. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение. – М., 2002. – С. 349–368.
3. Дубинский В.В. Урогенитальная папилломавирусная инфекция (обзор литературы) // Российский журнал кожных и венерических болезней.– 2000.–№ 5.– С. 50–55.
4. Евстигнеева Н.П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза: Автореф. дис…д–ра мед. Наук / Н.П. Евстигнеева.– Москва, 2007.– 42 с.
5. Киселев В. И., Дмитриев Г. А., Латыпова М. Ф. Полимеразная цепная реакция в диагностике урогенитальных инфекций: Пособие для врачей. – М. 2000.
6. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки / В.И. Киселев // М.; 2004.– с.184.
7. Киселев Ф.Л. Генетические и эпигенетические факторы прогрессии опухолей шейки матки / Ф.Л. Киселев // Вестн. Росс. АМН.– 2007.– №11.–С.25–32.
8. Киселев Ф.Л. Молекулярные маркеры рака шейки матки / Ф.Л.Киселев, Н.Н.Мазуренко, Н.Ф.Киселева и др. // Вестник РАМН.– 2002.–№1.– С.8–14.
9. Киселев Ф.Л. Статус ДНК вируса папиллом человека в карциномах шейки матки / Ф.Л.Киселев, Н.Ф.Киселева, О.Кобзева и др. // Мол. биол.– 2002.–№35.–С.470–476.
10. Киселев Ф.Л., Киселева Н.Ф. Эпигенетические изменения в опухолевых клетках. В кн.: Канцерогенез. М.: Научный мир; 2001.–С.93–106.
11. Кулаков В.И. и др. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга рака шейки матки// Гинекология.– 2000.–№2.–С. 4–8.
12. Лолор Г.– младший, Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология (перевод с английского).– М.: «Практика», 2000.– 806
13. М.А.Башмакова, А.М.Савичева. Папилломавирусная инфекция (Пособие для врачей) Москва, 2003.
14. Мазуренко Н.Н. Потеря гетерозиготности на хромосоме 6 как маркер ранних генетических нарушений в интраэпителиальных неоплазиях шейки матки и микроинвазивных карциномах / Н.Н.Мазуренко, Ю.Блиев, Б.Биджиева и др. // Мол. Биол.– 2006.– 40.– 436–447.
15. Мазуренко Н.Н. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки / Н.Н.Мазуренко // Соврем. онкология.– 2003.– Т.05.– №1.– С.
16. Молчанов Д. Вирус папилломы человека и рак шейки матки: уникальная взаимосвязь и вызов современной медицине / Д. Молчанов // Здоровье Украины. – 2007.– №1.– С.3.
17. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практ.онкология. – 2002. – Т. 3., № 3. – С. 156 – 162.
18. Прилепская В.Н. Патология шейки матки и генитальные инфекции / М., «Медпресс–информ», 2008.
19. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического скрининга// Акуш. и гин.– 1999.–№ 3.–С.45–50
20. Роговская СИ. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий, клиника, диагностика, лечение. Дис. ... д–ра мед. наук. М., 2003.
21. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н., Петрова Г.В. Эпидемиология гормонозависимых новообразований в России и результаты научных исследований по их диагностике и лечению / // Сибирский онкологический журнал – 2002.– №3 – 4. – C. 109 – 114.
23. Antonsson A, Karanfilovska S, Lindqvist PG, Hansson BG. General acquisition of human papillomavirus infections of skin occurs in early infancy //J Clin Microbiol.– 2003.–№41.–Р.2509–2514.
24. Auborn K.J. Treatment of HPV–infection.// Clinics in Lab.Med.–2000.–v.20(2).–P.407–421/
25. Braga E. Critical Tumor suppressor gene regions on chromosom 3p in majior humanepithelial malignancies: allelotyping and quatitative real–time PCR / Е.Braga, V.Chernenko, I. Bazov et al. // Cancer.– 2002.– 100.– P.534–551.
26. Castellsague X, Munoz N. Cofactors in human papillomavirus carcinogenesis–role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking// J Natl Cancer Inst Monogr.– 2003.–№31.–Р. 20–28.
27. Chernenko V. Deletion mapping using quatitative real–time PCRidentifies two distinct 3p21.3 regions affected in most cervical cfrcinomas / V.Chernenko, N.Mazurenko et al. // Oncogene.–2003.– 22.– P.2984–2992.
28. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer / N. Munoz, F.X. Bosch, S. de Sanjose, R. Herrero, X. Castellsague, K.V. Shah et al. // N Engl. J. Med.– 2003.–Vol.348.–P.518–52.
29. GLOBOCAN database. – http: // www–dep.iarc.fr/ last access 25.01.2007.
30. Globocan. Cancer incidence, mortality and prevalence world wide. Last access 25.01.2007.IARC WHU Press Release 151 IARC confirms efficacy of cervix cancer screening for women 25–65 in reducing mortality, 03 May 2004.
32. Kaufman R.N., Adam E., Vonka N. HPV–infection and cervical carcinoma. // Clin. Obstet. Gynecol. – 2000.–v.43(2).–P.363–380.
33. Koutsky L., Ault K., Wheeler C. Et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine // N Engl J Med .–2002.–№ 347.–Р.1645–1651
34. Moberg M., Gustavsson I, Wilander E. Et al.High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma // Br J Cancer.– 2005.–№92.–Р.891–894
35. Munoz N., Bosch F., Sanjos S. Et al. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associatedwith cervical cancer // N Engl J Med. .–2003.–V6, №348.–Р. 518–527.
36. Parkin DM, Bray F. The burden of HPV–related cancers// Vaccine.– 2006.–24 (Suppl 3).–Р.11–25.
37. Pat. EP0406542 A Method for detecting precancerous and cancerous cervical intraepithelium. Patent EP0523391 Use of HPV–16 E6 and E7–gene derivated peptides for the diagnostic purpose.
38. Perez L.A. GenitalHPV: Links to Cervical Cancer, Treatment and Prevention.//Clinical Lab.Sci.–2001.–v.14(3).–P.183–186.
39. Rintala MA, Grenman SE, Jarvenkyla ME, Syrjanen KJ, Syrjanen SM. High–risk types of human papillomavirus (HPV) DNA in oral and genital mucosa of infants during their first 3 years of life: experience from the Finnish HPV Family Study// Clin Infect Dis.– 2005.–№41.–Р.1728–1733.
40. Rintala MA, Grenman SE, Puranen MH, Isolauri E, Ekblad U, Kero PO et al. Transmission of high–risk human papillomavirus (HPV) between parents and infant: a prospective study of HPV in families in Finland. J Clin Microbiol // 2005.–№43.–Р.376–381.
41. Smith J.S., Lindsay L., Hoots B. Et al. Human papillomavirus type distribution in invasivе cancer and high–grade cervical lesions: A meta–analysis update // Int J Cancer.– 2007.–№ 121.–Р. 621–632.
42. Tindle T. W. Immune evasion in human papillomavirus–associ–ated cervical cancer // Nature Rev. –2002. –Vol. 2. –P. 1–7.
43. Tjiong M. / M.Tjiong, T.Out, J.Ter Schegget et al. // Int.Gynecol.Cancer.–2001.– 11.– P.9–17.
44. Woodman C. The natural history of cervical HPV infection unresolved issuis / C.Woodman, S.Collins, L.Young // Nat.Rev.Cancer.–2007.–7.–P/11–22.
45. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Geneva: WHO 2006.
46. zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host–cell control in early events in carcinogenesis.//J.Natl. Cancer Inst.–2000.–v.92(9).–p.690–698.
47. zur Hauzen H. Papillomavirus and cancer: from basic stadies to clinical application / H. zur Hauzen // Nar.Rev.Cancer.– 2002.–2.–P.342–350.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak