Является ли синдром поликистозных яичников фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний?

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,603*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 28.05.2006 стр. 824
Рубрика: Гинекология

Для цитирования: Райкова M., Гласс M., Разерфорд A., Мичелмор K., Бален A. Является ли синдром поликистозных яичников фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний? // РМЖ. 2006. №11. С. 824

Введение Синдром поликистозных яичников (СПЯ) – часто диагностируемая женская эндокринопатия, особенно среди молодых пациенток [1]. Распространенность этого заболевания точно не установлена, т.к. нет его общепринятого единого определения. Клинические и биохимические симптомы СПЯ не стойкие, морфология яичников может изменяться. Этиология этого заболевания до сих пор не известна, как и то, преходяще оно или постоянно. Еще одно препятствие на пути определения СПЯ – предубеждение исследователей относительно этого заболевания.

Введение
Синдром поликистозных яичников (СПЯ) – часто диагностируемая женская эндокринопатия, особенно среди молодых пациенток [1]. Распространенность этого заболевания точно не установлена, т.к. нет его общепринятого единого определения. Клинические и биохимические симптомы СПЯ не стойкие, морфология яичников может изменяться. Этиология этого заболевания до сих пор не известна, как и то, преходяще оно или постоянно. Еще одно препятствие на пути определения СПЯ – предубеждение исследователей относительно этого заболевания.
В настоящее время в литературе существует множество вариантов диагностических критериев для СПЯ. Некоторые авторы настаивают на наличии олигоменореи и гирсутизма для постановки диагноза [2], другие – на гиперандрогенемии и поликистозных изменениях яичников при УЗИ [3], третьи – только на гиперандрогенемии [4] или сочетании клинических и биохимических симптомов [5]. Требуется стандартизировать классификацию и диагностические критерии для унификации проводимых исследований.
Для ускорения появления общих диагностических критериев Zawadzki и Dunaif [6] раздали 58 экспертам письменный опросник. За каждый критерий проголосовало «за» не более 2–3 человек. Однако все согласились с тем, что точно должен описываться фенотип, чтобы исследователи могли сравнивать результаты. Также согласие было достигнуто относительно главных диагностических критериев СПЯ, которые включили (в порядке важности):
• гиперандрогенизм
• олигоовуляцию
• исключение известных причин поликистоза яичников, таких как позднее начало конгенитальной гиперплазии или андроген–продуцирующее новообразование
• обнаружение поликистозно–измененных яичников при УЗИ
Наличие поликистозно–измененных яичников при УЗИ без клинических симптомов или повышения сывороточных андрогенов недостаточно для постановки диагноза СПЯ. Хорошо известно, что ультразвуковые признаки поликистоза яичников могут обнаруживаться при других состояниях гиперандрогенной ановуляции, таких как андроген–продуцирующие опухоли, позднее начало конгенитальной адреналовой гиперплазии, синдром Кушинга, которые должны быть исключены перед постановкой диагноза СПЯ.
В Соединенном королевстве СПЯ обычно определяют, как наличие поликистозно–измененных яичников (обычно обнаруживается при УЗИ) плюс любой классический симптом или признак, включающие олиго/аменорею, ожирение и гиперандрогенизм (например, акне, гирсутизм и алопеция), и/или биохимические изменения, такие как повышенный уровень сывороточного тестостерона, лютеинизирующего гормона и инсулина [7].
Приблизительно у 20% женщин репродуктивного возраста будут обнаружены поликистозные изменения яичников при УЗИ [8,9], в то время как симптомы СПЯ будут у 10% [10]. Долго устанавливали наличие отдаленного риска развития эндометриальной гиперплазии и карциномы эндометрия из–за хронического отсутствия овуляции и недостатка эстрогена. С увеличением знаний о метаболических нарушениях при СПЯ появляется обеспокоенность относительно кардиоваскулярного риска и других отдаленных последствий для здоровья у таких женщин [11,12]. Ожирение и метаболические расстройства – признанные факторы риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) в общей популяции, а также это признанные симптомы СПЯ. Вопрос заключается в том, являются ли женщины с СПЯ группой повышенного риска по развитию ИБС и развивается ли это заболевание у них раньше, чем у женщин с нормальными яичниками.
Мы провели поиск в Medline, используя ключевые слова: инсулиновая резистентность, поликистозные яичники, кардиоваскулярный риск и липидный профиль. Затем осуществлялся ручной поиск среди отобранной литературы. Предметом этого обзора является оценка того, находятся ли женщины с СПЯ в группе повышенного риска развития кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) и факторов, которые могут привести к нему. Основанием для такого предположения стали следующие данные:
1) женщины с СПЯ обладают большей инсулинорезистентностью, чем контрольная группа;
2) известно, что метаболические нарушения, связанные с инсулинорезистентностью, повышают кардиоваскулярный риск в других группах.
Инсулинорезистентность
Инсулинорезистентность определяется как снижение биологического ответа на определенную концентрацию инсулина [13]. При наличии адекватного панкреатического резерва нормальная концентрация циркулирующей глюкозы поддерживается более высокой концентрацией инсулина плазмы крови. Поэтому клинические проявления обусловлены либо недостаточным действием инсулина, либо его повышенной активностью вследствие компенсаторной гиперинсулинемии. Следовательно, при состоянии инсулинорезистентности инсулин все еще может сохранять или даже обладать увеличенным эффектом на функции, которые не зависят от гомеостаза глюкозы.
В общей популяции к факторам риска КВЗ относятся инсулинорезистентность, ожирение, непереносимость глюкозы, гипертензия и дислипидемия [14–16]. Проспективное популяционное исследование 1462 женщин в возрасте от 38 до 60 лет проведено с целью оценки факторов риска КВЗ у женщин (г. Гофенберг) [17]. После 12–летнего периода было сообщено о 4 объективных факторах риска ИМ у женщин: увеличенное соотношение талия/бедра, повышенная концентрация триглицеридов в плазме, диабет и гипертензия. Bengtsson и др. [18] проследили за той же когортой женщин в течение 20 лет и выявили, что 2 наиболее важных фактора риска смертности от КВЗ – это центральное ожирение и повышенная концентрация триглицеридов плазмы, причем центральное ожирение – более важный фактор риска.
Два больших американских эпидемиологических исследования по заболеваниям сердца среди женщин (Framingham и клинические работы по изучению липидов с анализом отдаленных результатов) показали, что смертность от КВЗ тесно связана с фракциями липидов, а именно с повышением концентрации триглицеридов и уменьшением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Blass и др. [19], анализируя эту информацию, в дальнейшем показали, что риск смертности (среди женщин со сходным повышенным уровнем триглицеридов плазмы крови) был выше, если у них, кроме того, был снижен уровень холестерина ЛПВП.
Reaven [20] описал синдром Х или синдром инсулинорезистентности. Он характеризуется наличием компенсаторной гиперинсулинемии, развившейся вторично вследствие резистентности к инсулин–опосредованному усвоению глюкозы, в результате чего возникают изменения степени непереносимости глюкозы, дислипидемии, центрального ожирения и гипертензии. Предложено, что метаболические и гемодинамичесике нарушения,ассоциированные с синдромом Х, играют большую роль в этиологии/факторах риска, приводящих к заболеваниям сердца, обусловленных патологией коронарных сосудов [21].
Инсулинорезистентность при СПЯ
В 1980 году Burghen и др. [22] впервые высказали мысль о связи гиперандрогении при СПЯ с гиперинсулинемией. Они выявили, что уровень инсулина во время глюкозотолерантного теста при пероральном приеме глюкозы (ГТТ) был повышен у 8 женщин с ожирением и СПЯ по сравнению с контролем. Кроме того, наблюдалась значительная корреляция между базальными измерениями инсулина с концентрациями тестостерона и андростенедиона плазмы крови и между выработкой инсулина во время ГТТ и концентрацией тестостерона. Впоследствии Chang и др. [2] указали на наличие гиперинсулинемии у женщин без ожирения и со СПЯ. Доказано, что эта черта более специфична для СПЯ, чем для вторичных изменений при ожирении. С того времени проведено большое количество исследований, указывающих на наличие инсулинорезистентности и соответствующей гиперинсулинемии у женщин с СПЯ как с ожирением, так и без него [2,22–24], в то время как в других работах не удалось доказать инсулинорезистентность у женщин без ожирения [25–29]. Показано, что женщины с ожирением и СПЯ инсулинорезистентны в большей степени, чем контроль со сходной массой тела. Ожирение и СПЯ оказывают синергическое влияние на степень и тяжесть инсулинорезистентности и последующей гиперинсулинемии в этой группе женщин. Robinson и др. [30] выявили, что чувствительность к инсулину различается в зависимости от менструальной функции. У женщин без ожирения, с СПЯ и олигоменореей более часто развивалась инсулинорезистентность, чем у женщин с регулярным циклом. Conway и др. [31] сообщили, что у 30% женщин без ожирения и СПЯ инсулинорезистентность протекает мягко, в то время как Falcone и др. [32] утверждают, что 63% наблюдаемых ими объектов исследования без ожирения были инсулинорезистентны.
В литературе существуют различные данные о взаимодействии инсулинорезистентности и гиперандрогенемии. Некоторые авторы указывают, что в результате гиперинсулинемии повышается уровень андрогенов яичников [31], другим же исследователям не удалось выявить такой прямой взаимосвязи [2,27,33,34]. Однако считается, что гиперинсулинемия ассоциирована со снижением уровня глобулинов, связывающих половые гормоны, посредством этого увеличивая циркуляцию свободного тестостерона у этих пациенток [35]. После опытов in vitro Barbieri и др. [36] выдвинута гипотеза о том, что выраженная гиперинсулинемия в синергизме с лютеинизирующим гормоном стимулирует продукцию андрогенов яичниками. Получается, что действие инсулина на стероидогенез яичников становится больше нормального физиологического уровня, что приводит к привлечению различных сигнальных путей трансдукции из глюкозного транспорта, а следовательно, яичник не становится инсулинорезистентным.
Другие факторы риска
ИБС у женщин с СПЯ
Центральное ожирение
Обычное ожирение связано с большей степенью отложения жира в ягодично–бедренной области, в то время как центральное ожирение вовлекает больше абдоминальную часть туловища. Ожирение наблюдается у 35–60% женщин с СПЯ [7,37]. Гиперандрогенизм связан с преобладанием отложения жира на животе [38]. У женщин с СПЯ выявляется такая же особенность распределения жира, что подтверждается увеличенным соотношением талия/живот [26,38–40].
Отложение жира по центральному типу в этих работах не зависело от индекса массы тела (ИМТ) и было связано с увеличением концентрации инсулина и триглицеридов в плазме крови и сокращением концентрации холестерина ЛПВП [40].
Снижение толерантности к глюкозе и диабет
Оба являются факторами риска КВЗ. Известно, что у 18–20% женщин с ожирением и СПЯ снижена толерантность к глюкозе. В ретроспективном исследовании Dahlgren и др. [41] выявлено преобладание диабета 2 типа у женщин с СПЯ по сравнению с контролем (15% против 2%). Dunaif [42] указывает на то, что вплоть до 20% женщин с ожирением и СПЯ имеют сниженную толерантность к глюкозе или сахарный диабет к третьей декаде жизни. Таким образом, СПЯ является фактором риска инсулиннезависимого диабета. По сообщению Gjonnaess [43], гестационный диабет развился у 8% из 36 женщин с СПЯ, забеременевших после диатермии яичников, по сравнению с 0,25% среди женщин в популяции Норвегии, забеременевших без применения каких–либо средств. Инсулинорезистентность в сочетании с абдоминальным ожирением объясняется за счет большей распространенности инсулиннезависимого диабета при СПЯ. Это, возможно, обусловлено генетическими и факторами окружающей среды, поскольку не у всех женщин с СПЯ развивается диабет. Waterworth и др. [44] описали восприимчивость пациенток с СПЯ к изменению числа тандемных повторов гена инсулина. Это означает, что СПЯ может быть связан с наследственными изменениями продукции инсулина, и предполагает наличие связи между ановуляторным СПЯ и вторым типом диабета.
Гипертензия
В работе Gothenberg [41] распространенность леченой гипертензии была в 3 раза больше у женщин с СПЯ в возрасте 40–59 лет по сравнению с контролем. Gjonnaess [43] сообщил о развитии преэклампсии у женщин с ожирением и СПЯ, забеременивших после овариальной электрокоагуляции в 12,9% случаев против 3,8% в обычной популяции беременных.
Дислипидемия
Wild и др. [45] сообщили о нарушениях в метаболизме липидов при СПЯ. У женщин с СПЯ в 2 раза большая концентрация триглицеридов в плазме и средний уровень ЛПВП на 26% ниже, чем в контроле. Conway и др. [46] и Tablott и др. [40] показали, что у худых женщин с СПЯ также понижено содержание субфракции ЛВП2 по сравнению с группой контроля, сходной по весу. Другим ученым не удалось выявить различия между пациентками с СПЯ и контролем. Таким образом эти изменения содержания триглицеридов и холестерина ЛПВП были вторичными вследствие ожирения [47,48].
ЛВП играют большую роль в метаболизме липидов и, по мнению Blass и др. [19], является наиболее важным прогностическим параметром для оцени кардиоваскулярного риска у женщин. Задача ЛВП состоит в «обратном транспорте холестерина». Они переносят избыток липидов из циркуляции и тканей в печень для экскреции или переводят их в липопротеины другой структуры. Холестерин – единственный компонент ЛПВП, часть с постоянно меняющейся структурой, формирующей ЛВП3, затем ЛВП2, так как неэстерифицированный холестерин выделяется из тканей, эстерифицируется и обменивается на триглицериды с другим липопротеиновым профилем. В результате измерение единственной составляющей структуры, вовлеченной в динамический процесс, не дает завершенной картины.
Ражковой и др. [49] выполнено детализированное исследование структуры ЛПВП для объяснения процессов, ведущих к сокращению их концентрации при СПЯ, о чем упоминалось ранее. В данной работе производилось измерение холестерина ЛПВП, триглицеридов ЛПВП, фосфолипидов ЛПВП, аполипопротеина А1 во всех субфракциях (таких как ЛПВП, ЛВП3 и ЛВП2). Ожирение было самым главным фактором, связанным с повышением содержания общих триглицеридов, холестерина и фосфолипидов как в группе контроля, так и у пациенток с СПЯ. Кроме того, у женщин с СПЯ и ожирением выявлена более низкая концентрация холестерина и фосфолипидов ЛПВП во всех субфракциях по сравнению с контрольной группой с ожирением.
Это наблюдалось при нормальном количестве белкового компонента ЛПВП–аполипопротеина А1. Эти данные подтверждают, что количество составных частей ЛПВП было одинаковым у пациенток с СПЯ и ожирением и контрольной группы женщин с ожирением, но структура ЛПВП была истощена липидами, а следовательно, менее эффективно функционировала. Единственный фактор, показывающий объективное влияние на структуру ЛПВП – присутствие СПЯ в большей степени, чем ожирение, или повышение содержания андрогенов в плазме или концентрация инсулина.
Содержание ингибитора активатора плазминогена–1 (ИАП–1), мощный ингибитор фибринолизиса, повышено у женщин с ожирением [50] и без него [51] при СПЯ. Уровень ИАП–1 прямо пропорционален концентрации инсулина плазмы и является важным предиктором ИМ.
В итоге изучения факторов риска сделан вывод о точном доказательстве того, что инсулинорезистентность, центральное ожирение и гиперандрогенемия – типичные свойства группы женщин с ожирением и СПЯ, неблагоприятно влияющие на метаболизм липидов. У этих женщин наблюдается дислипидемия, сопровождаемая повышением холестерина ЛПВП и уровня триглицеридов наряду с повышением ИАП–1. Доказано, что у некоторых женщин с СПЯ увеличен риск развития КВЗ и диабета в дальнейшем, что имеет важное значение в управлении здоровьем этих пациенток в ближайший и отсроченный период жизни.
СПЯ у молодых женщин
На каком этапе факторы риска КВЗ становятся очевидными у женщин с СПЯ? В большинстве работ, выявивших у пациенток с СПЯ в качестве факторов риска ожирение и инсулинорезистентность, проводилось обследование взрослых женщин, как обычно, пришедших на прием в эндокринологическую или клинику репродуктивного здоровья. Однако СПЯ наблюдается и в гораздо более молодой популяции. Dramusic и др. [52] обследовали 150 девушек в возрасте 12–22 лет с нарушением менструальной функции и выявленными на УЗИ признаками поликистозных яичников. У 25 (17%) был повышен вес, а у 16 (11%) поставлен диагноз ожирения. Биохимическое исследование подтвердило гиперандрогенизм и повышение содержания лютеинизирующего гормона у большинства пациенток (60%). Оценка инсулинрезистентности не производилась.
В работе Michelmore и др. [53] оценвали преобладание тех или иных факторов риска развития ПЯ и их взаимосвязь у 230 молодых женщин 18–25 лет. В этой группе СПЯ диагносцирован у 30% и у большой части женщин (80%) был один дополнительный признак, связанный с СПЯ. У 32% выявлен повышенный вес, в то время как гиперинсулинемия, инсулинрезистентность и повышенное артериальное давление не наблюдались. Полученные данные подтверждают необходимость длительного проспективного обследования молодых женщин с СПЯ для внесения ясности в данную патологию и определения, у каких женщин в будущем существует риск развития диабета и КВЗ.
Отсроченные результаты при СПЯ
В 1992г. Dahlgren и др. [54] применили результаты работы Gothenberg [17] для установления относительного риска ИБС в группе 33 женщин, у которых клинически и гистологически был поставлен диагноз СПЯ в 1956–1965 гг. При анализе модели риска подсчитано, что у женщин с СПЯ риск инфаркта миокарда (ИМ) был больше в 7,4 раза, чем в контрольной группе того же возраста. По сравнению с контролем у пациенток с СПЯ в возрасте 40 лет и более выявлены увеличение распространенности центрального ожирения, более высокий уровень инсулина плазмы, а также в 7 раз чаще встречается диабет и в 3 раза – гипертензия.
Pierpoint и др. [55] оценили уровень смертности среди 1028 женщин с диагнозом СПЯ, поставленным в 1930–1979 гг. Целью работы явилось определение связи между СПЯ у молодых женщин со смертностью от КВЗ в будущем. Возраст всех пациенток – более 45 лет. У 770 была выполнена клиновидная резекция яичников. 786 женщин отметились в Центральной регистратуре службы национального здоровья. Средний возраст постановки диагноза составил 26,4 года, а продолжительность наблюдения – 30 лет. Из 59 смертей 15 приходились на циркуляторные заболевания (13– ИБС). 6 смертей наступило от диабета, как основного или сопутствующего заболевания, в то время как на эту патологию ожидали лишь 1,7 смертей. Стандартный уровень смертности для всех заболеваний (в том числе и КВЗ) не был выше у женщин с СПЯ по сравнению с национальным уровнем смертности, хотя выявленное соотношение женщин с диабетом в качестве основного или способствующего фактора, приведшего к смерти, оказался выше ожидаемого. Таким образом, в данной работе не наблюдалось повышения уровня смертности от ИБС у женщин с СПЯ. Хотя в обеих работах действительно повышена частота диабета и гипертензии у пациенток с СПЯ, уровень смертности от этих причин не увеличился [55]. Это можно оценить путем включения всех женщин с СПЯ, особенно тех, кого относили к наибольшему риску либо по биохимическим, либо по антропометрическим критериям.
ИБС у женщин с СПЯ
В настоящее время существует несколько работ, изучающих риск ассоциации ИБС и СПЯ. Однако эти исследования несовершенны, так как в них не использовались строгие или единые диагностические критерии. Wild и др. [56] сообщили, что среди 102 женщин, прошедших коронарную ангиографию, такие показатели, как боль в груди, гирсутизм и акне, встречались в 2 раза чаще у тех, кто страдал заболеваниями коронарных артерий (ЗКА). Кроме того, увеличенное соотношение талия/бедра было связано как с гирсутизмом, так и с ЗКА. Сделан вывод, что изменение распределения жира (андроидный тип), ассоциированное с классической манифестацией при избытке андрогенов (гирсутизм и/или акне), может быть индикатором большего риска развития ИБС. Birdsall и др. [57] установили связь между ПЯ и ЗКА у 143 женщин в возрасте 60 лет и моложе, у которых проводилась катетеризация сердца. ПЯ выявлены у 42% пациенток с помощью трансабдоминального или трансвагинального сканирования. У женщин с СПЯ было большее количество участков коронарных артерий со стенозом более 50% и выявлена тенденция к более тяжелому течению ИБС, чем у женщин с неизмененными яичниками.
Путем мультивариабельного регрессивного анализа выявлено, что протяженность ЗКА объективно связано с СПЯ (p=0,032), так как выявлен семейный анамнез заболевания сердца (p=0,022). В итоге у женщин с более обширной патологией сосудов (число участков со стенозом >50%) при ультразвуковом исследовании чаще выявлялись ПЯ.
Возникновение заболеваний коронарных артерий (КА) тесно связано с их атеросклеротическим поражением [58]. Ранний атеросклероз КА, подтвержденный при ультрасонографии, связан с факторами риска кардиоваскулярных заболеваний, особенно с нарушенным липидным профилем, средним и постменопаузальным возрастом женщины. Guzick и др. [59] измерили толщину стенки от интимы до медии общих и внутренних сонных артерий и луковицы для оценки субклинических признаков атеросклероза. Измерения, выполненные у 16 женщин 40 лет и более, сравнивались с таковыми в контрольной группе. У женщин с СПЯ чаще выявлялся субклинический атеросклероз сонных артерий. Хотя на сегодняшний день недостаточно доказательств прогрессирования повреждения каротид путем увеличения толщины интима–медиа с последующим формированием бляшки и клиническими проявлениями, однако увеличение толщины интима–медиа рассматривается как ранний субклинический атеросклероз перед появлением грубых атеросклеротичесикх бляшек и нарушением кровяного потока [60]. В данном исследовании наличие СПЯ повышает риск атеросклероза каротид, хотя из–за малого размера выборки информацию следует интерпретировать с осторожностью.
По результатам неопубликованного сравнительного исследования 244 женщин с СПЯ и 244 пациенток группы контроля (Talbott и др., Международная конференция по СПЯ, Афины 1998 г.) при одинаковом индексе массы тела (ИМТ) у женщин с СПЯ был худший липидный профиль и повышенный риск КВЗ с самого раннего возраста – с 19 лет. Однако с годами значительная разница между группами исчезла, а гиперинсулинемия с увеличенным ИМТ были предикторами повышения кровяного давления у женщин в более старшем возрасте. Возникает вопрос, исчезает ли влияние СПЯ или результаты в контрольной группе с возрастом становятся такими же, как при СПЯ? По результатам работы Elting и др. [61], у женщин с СПЯ с возрастом менструальный цикл становится более регулярным. Поэтому мы до сих пор не знаем, влияет ли неблагоприятный биохимический профиль у женщин с СПЯ на здоровье в отсроченном периоде.
Выбор лечения
Ожирение и инсулинорезистентность вместе с инсоляцией играют большую роль в повышении риска КВЗ у женщин. Упражнения и снижение веса до сегодняшнего дня считаются наиболее физиологичным путем для повышения чувствительности к инсулину и коррекции метаболических нарушений, связанных с этим синдромом. У женщин с СПЯ даже частичное снижение веса улучшает гормональный профиль [62] и репродуктивную функцию при лечении всех форм бесплодия [63]. Поскольку связь между инсулинорезистентностью и ИМТ сильнее у женщин с ожирением и СПЯ, чем в группе контроля, сходной по весу, положительный эффект от снижения веса должен быть даже больше именно у этих женщин, чем у пациенток без СПЯ.
В литературе есть данные о благоприятном эффекте при использовании у женщин с СПЯ инсулин–чувствительных препаратов, таких как метформин и троглитазон [64,65], для снижения инсулинорезистентности и улучшения метаболического профиля. В то время как троглитазон исключен из клинической практики в связи с гепатотоксичным действием, метформин снижает концентрацию инсулина и улучшает ситуацию с инсулинорезистентностью. Velazquez и др. [66] сообщили об улучшении цикличности менструации и фертильности у 21 женщины с СПЯ, получавшей метформин (500 мг 3 раза в день) в течение 6 месяцев. Также наблюдалось значительное снижение ИМТ, хотя изменения в соотношении талия/бедра не было. Выявлено сокращение на 49,5% концентрации инсулина и на 40,5% – ответа инсулина на нагрузочный тест с глюкозой после 6 месяцев лечения. Также показано сокращение РАI–1, липопротеина (а), и предполагается снижение риска развития атеросклероза после лечения метформином. Morin–Papunen и др. [67] подтвердили улучшение цикличности менструаций после 6 месяцев лечения метформином. У 70% пациенток менструации стали более регулярными. Наблюдалось снижение ответа инсулина на ГТТ у этих больных, но отсутствовали изменения в остальных гормональных параметрах. В другой работе по поддержанию веса с помощью диеты во время приема метформина у 16 женщин с ожирением и СПЯ наблюдалось улучшение чувствительности к инсулину, снижение уровня свободного тестостерона без изменения массы тела [68]. У 7 женщин установилась нормальная менструация, самостоятельно наступило 2 беременности. Jacubowicz и Nestler [69] отметили (по результатам своей работы по изучению влияния 8–недельной терапии метформином на 24 пациентки с СПЯ и ожирением) снижение ответа инсулина на нагрузочный тест с глюкозой, наряду с сокращением в сыворотке концентрации 17–ОН прогестерона.
Однако Ehrmann и др. [70] не удалось получить такой же результат в исследовании по влиянию метформина на гиперинсулинемию и продукцию андрогенов у женщин с СПЯ и ожирением, но без диабета. В данной группе женщин с ожирением (средний ИМТ=39,9 кг/м2) метформин назначался в течение 12 недель наряду со строгим контролем диеты для поддержания массы тела. Улучшений не наблюдалось. Подобным образом улучшения в чувствительности к инсулину и липидном профиле не выявлено и Acbay и Gundogsu [71]. Положительный эффект от лечения метформином нуждается в дальнейшем подтверждении, поскольку пока не известно, является ли наблюдаемое улучшение гормонального профиля и клинической картины результатом применения метформина или же оно вторично вследствие снижения массы тела. Также неизвестно, уменьшит ли метформин риск развития отсроченных осложнений. Сейчас выполняется большое мультицентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование для ответа на некоторые из этих вопросов. Снижение массы тела все еще остается первой линией терапии женщин с ожирением и СПЯ [72].
Заключение
Женщины с СПЯ и характерными для них инсулинорезистентностью, центральным ожирением, дислипидемией обладают наибольшим риском развития диабета и КВЗ. Это справедливо и для части женщин без ожирения. Ретроспективные исследования с анализом отдаленных результатов подтвердили бoльшую частоту развития диабета и не выявили повышенный риск смертности от ИБС. Данные работы могут отражать тенденцию выбора критериев включения. Также исследования продемонстрировали значительную связь между СПЯ и риском ИБС. Существует достаточно биохимических доказательств относительно потенциальных факторов риска КВЗ в отсроченном периоде и диабета у некоторых женщин с СПЯ, выявленных путем определения инсулинорезистентности, на которую необходимо обращать внимание при консультировании таких женщин. Терапевтическое вмешательство с помощью метформина и других инсулин–чувствительных препаратов представляется потенциально эффективным методом для преодоления инсулинорезистентности, улучшения гормональных, клинических параметров и возможного снижения кардиоваскулярного риска. Но необходимо дальнейшее развитие данного направления и применение этих препаратов пока только в клинических исследованиях. Поддержание надлежащей массы тела остается наиболее эффективной терапией первой линии у этих женщин. Необходимо проведение дальнейших исследований с использованием определенных диагностических критериев для изучения этиологии СПЯ, причем в расчет должны приниматься весь спектр нарушений и его последствия для здоровья женщины.

Реферат подготовлен Э.Р. Великовой
по материалам статьи
M. Rajkhova, M.R. Glass,
A.J. Rutherford, K. Michelmore, A.H. Balen
Polycystic ovary syndrome:
a risk factor for cardiovascular disease?
British Journal of Obstetrics and Gynaecology
2000, 107(1), pp.11–18

Литература


1. Batrinos ML. Diagnostic dilemmas in polycystic ovary syndrome. Ann NYAcadSci 1993; 687: 230–234.
2. Chang RJ, Nakamura RM, Judd HL, Kaplan SA. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 356–359.
3. Adams J, Poison DW, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism. BMJ 1986; 293: 355–359.
4. Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral insulin resistance independent of obesity in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38: 1165–1174.
5. Franks S. Polycystic ovary syndromeЧa changing perspective. Clin Endocrinol 1989; 31: 87–120.
6. Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine FP, Merriam GR, editors. Current Issues in Endocrinology and Metabolism. Polycystic Ovary Syndrome. Oxford: Black–well Scientific Publications, 1992: 377–384.
7. Balen AH, Conway GS, Kaltas G et al. Polycystic ovary syndrome: the spectrum of the disorder in 1741 patients. Hum Reprod 1995; 10:2107–2111.
8. Clayton RN, Ogden V, Hodgkinson V et al. How common are polycystic ovaries in normal women and what is their significance for the fertility of the population? Clin Endocrinol 1992; 37: 127–134.
9. Poison DW, Adams J, Wadsworth J, Franks S. Polycystic ovariesЧ a common finding in normal women. Lancet 1988; I: 870–872.
10. Futterweit W, Mechanick JI. Polycystic ovarian disease: etiology, diagnosis, and treatment. Compr Ther 1988; 14: 12–20.
11. Hopkinson ZEC, Sattar N, Fleming R Greer IA. Polycystic ovarian syndrome: the metabolic syndrome comes to gynaecology. BMJ 1998; 317: 329–332.
12. McKeigue P. Cardiovascular disease and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Balliere’s Clin Endocrinol Metab 1996;10:311–318.
13. Moller DE, Flier JS. Insulin resistanceЧmechanisms, syndromes, and implications. N Engl J Med 1991; 325: 938–949.
14. Pyorola K. Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of coronary heart disease: Results from two population studies in Finland. Diabetes Care 1979; 2: 131–141.
15. Ducimetiere P, Eschwege E, Papoz L, Richard JL, Clauda JR, Rosselin G. Relationship of plasma insulin levels to the incidence of myocardial and coronary heart disease mortality in a middle aged population. Diabetologica 1980; 19: 205–210.
16. Zavaroni I, Bonora E, Pagliara M et al. Risk factors for coronary artery disease in healthy persons with hyperinsulinaemia and normal glucose tolerance. N Engl J Med 1989; 320: 702–706.
17. Lapidus L. Ischaemic heart disease, Stroke and Total mortality in women; results from a prospective population study in Gothenberg, Sweden. Acta Med Scand Suppl 1986; 705: l^2.
18. Bengtsson C, Bjorkelund C, Lapidus L, Lissner L. Association of serum lipid concentration and obesity with mortality in women. 20 year follow up of participants in prospective population study in Gothenberg, Sweden. BMJ 1993; 307: 1385–1388.
19. Blass KM, Newschaffer CJ, Klag MJ, Bush TL. Plasma lipoprotein levels as predictor of cardiovascular death in women. Arch Intern Med 1993; 153: 2209–2216.
20. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595–1607.
21. Laws A, Reaven GM. Insulin resistance and risk factors for coronary heart disease. Bailliere’s Clin Endocrinol Metabol 1993; 7: 1063–1078.
22. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyoerandro–genism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Med 1980; 50: 113–116.
23. Conway GS, Jacobs HS, Holly JM, Wass JA. Effects of luteinizing hormone, insulin, insulin like growth factor and insulin like growth factor small binding protein in polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1990; 33: 593–603.
24. Jialal I, Naiker P, Reddi K, Moodley J, Joubert SM. Evidence for insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. J Clin Endocrin Metabol 1987; 64: 1066–1069.
25. Ovesen P, Moller J, Ingerslev HJ et al. Normal basal and insulin stimulated fuel metabolism in lean women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 1993; 77: 1636–1640.
26. Holte J, Bergh T, Berne C, Berglund L, Lithell H. Enhanced early insulin response to glucose in relation to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metabol 1994; 78: 1052–1058.
27. Rajkhowa M, Bicknell J, Jones M, Clayton RN. Insulin sensitivity in obese and nonobese women with polycystic ovary syndromeЧ relationship to hyperandrogenaemia. Fertil Steril 1994; 61: 605–611.
28. Dale PO, Tomb T, Vaolir S, Abyholm T. Body weight, hyperinsuli–naemia and gonadotrophin levels in the polycystic ovary syndrome: evidence of two distinct populations. Fertil Steril 1992; 58: 487–491.
29. Antilla I, Ding Yq, Ruuitiaianen K, Erkkola R, Irjalal K, Huh–taniemi I. Clinical Features and circulating gonadotrophin, androgen, and insulin interactions in women with features of polycysatic ovary syndrome. Fertil Steril 1991; 55: 1057–1061.
30. Robinson S, Kiddy D, Gelding SV et al. The relation of insulin sensitivity to menstrual pattern in women with hyperandrogenism and polycystic ovaries. Clin Endocrinol 1993; 39: 351–355.
31. Conway GS, Honour JW, Jacobs HS. Heterogeneity of the polycystic ovary syndromeЧclinical, endocrine and ultrasound features in 556 patients. Clin Endocrinol 1989; 30: 459–470.
32. Falcone T, Finegood Dt, Fantus G, Morris D. Androgenous response to endogenous insulin secretion during frequently sampled intravenous glucose tolerance test in normal and hyperandro–genic women. J Clin Endocrinol Metabol 1990; 71: 1653–1657.
33. Toscano V, Bianchi P, Balducci R et al. Lack of linear relationship between hyperinsulinaemia and hyperandrogenaemia in polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1992; 36: 197–202.
34. Weber RFA, Pache TD, Jacobs ML et al. The relationship between clinical manifestations of polycystic ovary syndrome and beta cell function. Clin Endocrinol 1993; 38; 295–300.
35. Nestler JE, Powers LP, Matt DW et al. A direct effect of hyperinsulinaemia on serum sex hormone binding globulin levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 1991; 72: 83–89.
36. Barbieri RL. Polycystic ovarian disease. Ann Rev Med 1991; 42: 199–204
37. Jacobs HS. Polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome. Gynaecol Endocrinol 1987; 1: 113–131.
38. Evans DJ, Hoffman DG, Kalkhoff RK, Kissebah AH. Relationship of androgenic activity to body fat topography, fat cell morphology and metabolic aberrations in premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 304–310.
39. Rebuffe–Scrive M, Culberg G, Lundberg PA et al. Anthropometric variables and metabolism in polycystic ovarian disease. Horm Metab Res 1989; 21: 391–397.
40. Talbott E, Guzick D, Clerici A et al. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995; 15: 821–826.
41. Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G et al. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long term follow up focusing on natural history and circulating hormones. Fertil Steril 1992; 57: 505–513.
42. Dunaif A. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome. Ann NY AcadSci 1993; 687; 60–64.
43. Gjonnaess H. The course and outcome of pregnancy after ovarian electrocautery in women with polycystic ovarian syndrome: the influence of body weight. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: 714–719.
44. Waterworth DM, Bennett ST, Gharani N et al. Linkage and association of insulin gene VNTR regulatory polymorphism with polycystic ovary syndrome. Lancet 1997; 349: 986–990.
45. Wild RA, Painter PC, Coulson PB et al. Lipoprotein lipid concentrations and cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 1985; 61: 946–951.
46. Conway GS, Agrawal R, Betterridge DJ et al. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1992; 37: 119–125.
47. Graf M, Richards CJ, Brown V et al. The independent effects of hyperandrogenaemia, hyperinsulinaemia and obesity on lipid and lipoprotein profiles in women. Clin Endocrinol 1990; 33: 119–131.
48. Holte J, Bergh T, Berne C, Lithell H. Serum lipoprotein lipid profile in women with the polycystic ovary syndrome: relation to anthropometric, endocrine and metabolic variables. Clin Endocrinol 1994;41:463^171.
49. Rajkhowa M, Neary RH, Knmptala P et al. Altered composition of high density lipoproteins in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3389–3394.
50. Atiomo WU, Bates SA, Condon JE, Shaw S, West JH, Prentice AG. The plasminogen activator system in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1998; 69: 236–241.
51. Sampson M, Kong C, Patel A, Unwin R, Jacobs HS. Ambulatory blood pressure profiles and plasminogen activator inhibitor (PAI–1) in lean women with and without polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1996; 45: 623–629.
52. Dramusic V, Goh VH, Rajan U, Wong YC, Ratnam SS. Clinical, endocrinologic, and ultrasonographic features of polycystic ovary syndrome in Singaporean adolescents. J Pediatr Adolesc Gynecol 1997; 10: 125–132.
53. Michelmore K, Balen AH, Dunger D, Vessey M. Prevalence and clinical features of polycystic ovary syndrome in 224 young female volunteers. Fertil Steril 1998; 70: 250.
54. Dahlgren E, Janson PO, Johansson S, Lapidus L, Oden A. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Evaluated from a risk factor model based on a prospective population study of women. Acta Obstet Gynaecol Scand 1992; 71: 599–604.
55. Pierpoint T, McKeigue PM, Issacs AJ, Wild SJ, Jacobs HS. Mortality in women with polycystic ovary syndrome at long term follow up. J Clin Epidemiol 1998; 51: 581–586.
56. Wild RA, Aplebaum–Bowden D, Demers LM. Lipoprotein lipids in women with androgen excess: independent associations with increased insulin and androgen. Clin Chem 1990; 36: 283–289.
57. Birdsall MA, Farquhar CM, White HD. Association between polycystic ovaries and extent of coronary artery disease in women having cardiac catheterisation. Ann Intern Med 1997; 126: 32–35.
58. Handa N, Matsumoto M, Meade H et al. Ultrasonic evaluation of early carotid atherosclerosis. Stroke 1990; 21: 1567–1572.
59. Guzick DS, Talbott EO, Sutton–Tyrell K, Herzog HC, Kuller LH, Wolfson SK Jr. Carotid atherosclerosis in women with polycystic ovary syndrome: initial results from case control study. Am J Obstet Gynaecol 1996; 174: 1224–1229.
60. O’Leary DH, Polka JF, Wolfson SK et al. Use of sonography to evaluate carotid atherosclerosis in the elderly. Stroke 1991; 22: 115–1163.
61. Elting MW, Korsen TJM, Rekers–Mombarg LTM, Schoemaker J. Women with polycystic ovary syndrome gain regular menstrual cycles when ageing. Hum Reprod 2000. In press.
62. Kiddy DS, Hamilton–Fairley D, Bush A et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietery treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 1992; 36: 105–111.
63. Clark AM et al. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum Reprod 1998; 13: 1502–1505.
64. Dunaif A, Scott D, Finegood D, Quintana B, Whitcomb R. The insulin–sensitizing agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 1996; 81: 3299–3306.
65. Ehrmann DA, Schneider DJ, Burton E et al. Troglitazone improves defects in insulin action, insulin secretion, ovarian steroidogenesis, and fibrinolysis in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Med 1997; 82: 2108–2116.
66. Velazquez EM, Mendoza SG, Wang P, Glueck CJ. Metormin therapy is associated with decrease plasma plasminogen activator inhibitor–I, lipoprotein(a), and immnuoreactive insulin levels in patients with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1997; 46: 454–^57.
67. Morin–Papunen LC, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen HK. Metformin therapy improves menstrual pattern with minimal endocrine and metabolic effects in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1998; 69: 691–696.
68. Diamanti–Kandarakis E, Kouli C, Tsiantelli T, Bergieli A. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 1998; 138: 269–274.
69. Nestler JE, Jacobowicz DJ. Decreases in ovarian cytochrome p450 c 17 activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1996; 335: 617–623.
70. Ehrmann DA, Cavaghan M, Imperial J, Sturis J, Rosenfield RA, Polonsky KS. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Med 1997; 82; 524–530.
71. Acbay O, Gundogu S. Can Metformin reduce insulin resistance in polycystic ovary syndrome? Fertil Steril 1996; 65: 946–949.
72. Pasquali R, Casimirri F, Vicennati V. Weight control and its beneficial effect on fertility in women with obesity and polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1997; 12 (Suppl): 82–87.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
РМЖ - независимое издание для практикующих врачей
Если вы не являетесь медицинским работником, рекомендуем вам посетить сайт журнала DASIGNA.RU ориентированного на более широкую аудиторию.
Я - НЕ СПЕЦИАЛИСТ Перейти на dasigna.ru
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?