Поскольку в климактерии большинство заболеваний возникает в результате снижения и “выключения” функции яичников, логичным представляется использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Цель ЗГТ – фармакологически заменить гормональную функцию яичников у женщин, испытывающих дефицит половых гормонов. Важно достичь таких минимально–оптимальных уровней гормонов в крови, при которых реально обеспечивался бы лечебный и профилактический эффект при климактерических расстройствах с минимальными побочными эффектами эстрогенов, особенно в эндометрии и в молочных железах.
Перед решением вопроса о типе ЗГТ врач должен предоставить женщине максимум информации о системном влиянии половых гормонов и их дефицита, а также об эффективности ЗГТ. Это позволяет получить информированное согласие женщины на применение ЗГТ.
В последние годы отмечается тенденция к раннему назначению ЗГТ (в перименопаузе) в следующих случаях:
• ранняя или преждевременная менопауза (38–45 лет)
• длительные периоды вторичной аменореи в репродуктивном возрасте
• первичная аменорея (кроме синдрома Рокитанского–Кюстнера)
• искусственная менопауза (хирургическая, рентген–радиотерапия)
• ранние вазомоторные симптомы климактерического синдрома в перименопаузе
• урогенитальные расстройства
• наличие факторов риска остеопороза и сердечно–сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера.
В постменопаузе принято выделять кратковременные и долговременные показания для ЗГТ (схема 1).
1. Использование лишь “натуральных” эстрогенов и их аналогов, которые значительно слабее синтетических, оказывают минимум побочных эффектов, метаболизируются в организме подобно эндогенным эстрогенам.
1. Использование лишь “натуральных” эстрогенов и их аналогов, которые значительно слабее синтетических, оказывают минимум побочных эффектов, метаболизируются в организме подобно эндогенным эстрогенам.2. Эстрогены назначаются только в низких дозах, соответствующих уровню эстрогенов в ранней фазе пролиферации менструального цикла молодых здоровых женщин, то есть назначаются минимально оптимальные дозы.
3. Обязательное сочетание эстрогенов с прогестагенами (прогестерон и его аналоги) для защиты эндометрия от гиперпластических процесов.
4. Женщинам с удаленной маткой применяется монотерапия эстрогенными препаратами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме.
5. Для обеспечения профилактики поздних метаболических расстройств (остеопороза, ИБС, атеросклероза, болезни Альцгеймера и др.) и лечебного эффекта при мочеполовых расстройствах продолжительность ЗГТ должна составлять минимум 5–7 и более лет.
Существуют следующие основные типы ЗГТ:
• Эстрогены – монотерапия
• Комбинация эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (Климонорм и т.д.)
• Комбинация эстрогенов с андрогенами
• Реже монотерапия прогестагенами или андрогенами.
“Натуральные” эстрогены – это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны эстрадиолу, синтезируемому в организме женщин. Благодаря современным технологиям создан синтетический эстрадиол, но по своей химической структуре он идентичен натуральному.
В клинической практике используются следующие препараты эстрогенов:
1. Синтетический “натуральный” эстрадиол–17b.
2. Эстрадиола валерат, который подвергается биотрансформации в печени в эстрадиол.
3. Конъюгированные эстрогены представляют собой так называемые натуральные эстрогены. Они не содержат эстрогенов человека, так как их получают из мочи жеребых кобыл. Поэтому более правильно употреблять термин конъюгированные эквин–эстрогены (КЭЭ).
В течение последних 20–25 лет в Европе доминируют препараты для ЗГТ, содержащие эстрадиол–17b, и эстрадиола валерат. Установлены оптимальные дозы эстрогенных препаратов для лечения типичного климактерического синдрома, для профилактики атеросклероза, остеопороза (табл. 1). Эти же дозы эстрогенов целесообразно назначать и при других показаниях.
• простота и удобство в применении
• простота и удобство в применении• положительное влияние на некоторые показатели липидного спектра крови (снижение общего холестерина; снижение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); повышение липопротеинов высокой плотности (ЛПВП); снижение уровня окисления ЛПНП)
• положительное влияние на обмен в эндотелии сосудов (синтез оксида азота, простациклина и др.), что способствует снижению резистентности сосудов
• возможно неполное всасывание оральных эстрогенов в желудочно–кишечном тракте, особенно при заболеваниях его
• активный метаболизм при прохождении через печень
• повышение концентрации эстрогенов в печени может стимулировать синтез различных биологически активных веществ: факторов свертывания, ангиотензина, глобулина,связывающего половые стероиды, и тироксин–связывающего глобулина
• пациентки иногда не отвечают на оральную ЗГТ, что может быть связано с измененной чувствительностью к незначительным колебаниям уровня эстрадиола или с активным “связыванием” его белками, а также нарушением всасывания его в желудочно–кишечном тракте.
Изложенные факторы могут влиять на фармакокинетику гормональных препаратов, вызывать колебания их уровней в крови. При заболеваниях печени и желудочно–кишечного тракта нарушается всасывание и метаболизм оральных гормональных препаратов. И все же следует отметить, что таблетки – более традиционная форма лекарств для пациентов. Они удобны в применении, дешевле, чем другие формы. И наконец накоплен достаточно длительный опыт их применения.
Парентеральный путь введения преследует основную цель – без потерь доставить лекарственные вещества во внутренние среды организма или непосредственно в патологический очаг. Эстрогены, обладающие липофильностью, могут проникать через кожу, всасываться в кровь и оказывать системное воздействие. Разработаны специальные терапевтические системы для обеспечения чрезкожного поступления лекарственных веществ в системный кровоток.
Показания для парентерального введения эстрогенов для ЗГТ:
• нечувствительность к оральной ЗГТ
• заболевания печения, поджелудочной железы, желудочно–кишечная мальабсорбция
• расстройства коагуляции, тромбоэмболии в анамнезе
• гипертриглицеридемия до– и на фоне оральных, и, особенно, конъюгированных эквинэстрогенов
• гипертензия
• гиперинсулинемия
• повышенный риск холелитиаза
• курение
• мигренозные головные боли
• для снижения инсулин–резистентности и улучшения толерантности к глюкозе
• для повышения приемлемости ЗГТ.
Трансдермальное введение эстрогенов позволяет избежать их прохождения через печень и, соответственно, избежать метаболизма в ней. Кроме того, поддерживается сравнительно стабильный уровень эстрадиола в крови без раннего пика, наблюдаемого при оральном приеме.
Пластырь наклеивается, а гель наносится на кожу бедер, живота или ягодиц, поочередно. Степень всасываемости геля зависит от области его нанесения. Установлено, что область бедер более проницаема для геля с эстрадиолом, чем другие области, например, плечо.
Местное вагинальное применение эстрогенов показано при мочеполовых расстройствах. В нашей стране накоплен большой клинический опыт применения препаратов эстриола в виде свечей и мазей. Эстриол обладает выраженным местным кольпотропным эффектом при незначительном системном влиянии на эндометрий.
Для женщин с интактной маткой назначение эстрогенов сочетается с прогестагенами во избежание развития гиперпластических процессов и рака эндометрия.
Термины “прогестагены”, “прогестины”, “гестагены” – синонимы и употребляются для всех стероидов, которые используются в клинической практике с целью замещения эндогенного прогестерона.
Прогестагены добавляются к эстрогенам в циклическом (10–12–14 дней) или в непрерывном режиме. Они могут оказывать побочные метаболические эффекты на липопротеины и углеводный обмен и таким образом частично нивелировать благоприятное влияние эстрогенов на риск сердечно–сосудистых заболеваний.
Прогестагены делятся на 2 основные группы (табл. 2):
II – производные 19–нортестостерона.
Биологические эффекты прогестагенов
Общее основное свойство прогестагенов состоит в способности вызывать секреторную трансформацию пролиферирующего под влиянием эстрогенов эндометрия. Кроме того, прогестагены могут обладать другими эффектами: эстрогенным, антиэстрогенным, андрогенным, антиандрогенным, антигонадотропным, глюкокортикоидоподобным и АКТГ–подобным (табл. 3).
Влияние прогестагенов на эндометрий зависит также от типа, дозы и продолжительности влияния эстрогенов в составе ЗГТ. В таблице 4 представлены оптимальные дозы прогестагенов и длительность их применения для реальной защиты эндометрия.
Эпидемиологические исследования показали, что эстрогены снижают риск инфаркта миокарда на 25–40%. Добавление прогестагенов к эстрогенам, в основном в циклическом режиме, способствует улучшению результатов – снижению риска инфаркта миокарда на 40–50%.
Режимы заместительной гормонотерапии с использованием прогестагенов
Эта терапия назначается женщинам с интактной маткой. Существует два основных режима сочетанной (эстрогены с прогестагенами) ЗГТ:
I – комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме, показана женщинам в перименопаузе (Климонорм, Климен, Цикло–Прогинова)
II – комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в монофазном непрерывном режиме.
Основные противопоказания для ЗГТ:
• нелеченый рак молочной железы и эндометрия, опухоли яичников
• почечная и печеночная недостаточность
• острый тромбоз, тромбоэмболия
• менингиома (противопоказаны гестагены)
• маточное кровотечение неясного генеза
• тяжелые формы сахарного диабета.
Обследование перед назначением ЗГТ:
• изучение анамнеза (с учетом вышеперечисленных противопоказаний)
• гинекологическое обследование с онкоцитологией
• УЗИ эндометрия с оценкой толщины эндометрия
• пальпация молочных желез и маммография
• липиды крови, АД; по показаниям: исследование ТТГ, Т3, Т4 , ЭКГ, гемостазиограмма
• остеоденситометрия в перименопаузе, если имеются факторы риска. Желательно проводить всем женщинам в постменопаузе.
Первый контроль следует назначать через 3 месяца, в последующем – каждые 6 месяцев. Обязательная ежегодная маммография, УЗИ гетиналий, онкоцитология и остеоденситометрия при остеопении и/или остеопорозе.
Следует отметить, что в течение последних 10 лет число противопоказаний уменьшается, а бывшие абсолютные противопоказания к ЗГТ становятся относительными. В значительной степени этому способствовало создание новых форм (парентеральных) препаратов для ЗГТ.
Побочные эффекты ЗГТ: нагрубание молочных желез, снижение или повышение массы тела (у 4–5%), тошнота, пастозность, задержка жидкости, головные боли, обильное выделение цервикальной слизи, холестаз, снижение или повышение либидо. При нагрубании молочных желез лечение не отменяется, а назначается мастодинон или кламин.
Эффективность ЗГТ можно рассмотреть на примере двухфазного препарата Климонорм, т.к. он стал одним из первых препаратов в России, которые применяются для ЗГТ. У большинства отечественных гинекологов уже имеется опыт его применения.
Климонорм – препарат для ЗГТ, который может долгосрочно использоваться там, где не только отдается предпочтение лечению острых климактерических расстройств, но и есть необходимость учесть его благотворное профилактическое действие. Климонорм является подходящим лечебным средством для женщин в перименопаузе, когда еще важно сохранение регулярного менструального цикла. Он может быть также рекомендован женщинам с синдромом истощения яичников, перенесшим операцию овариоэктомии.
Климонорм можно включить в число первоочередных лекарств, которые обеспечат женщине многолетнюю профилактику в климактерии. В результате клинических исследований, проведенных сотрудниками Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, было показано, что Климонорм эффективно снижает частоту и тяжесть климактерического синдрома у женщин в перименопаузе; заместительная гормонотерапия Климонормом не способствует увеличению массы тела и повышению артериального давления; обеспечивает регулярность и стабильность менструального цикла у женщин в перименопаузе, что является реальной профилактикой развития гиперпластических процессов в эндометрии и подтверждено данными ультразвукового мониторинга и гистологическим исследованием эндометрия.
Климонорм не имеет серьезных побочных эффектов и не оказывает негативного влияния на биохимические показатели крови. На фоне терапии отмечается увеличение минеральной плотнотности костей на 2,6% за год.
Профилактическое применение ЗГТ показано при желании женщины получать ЗГТ для улучшения качества жизни, профилактики сердечно–сосудистых заболеваний и остеопороза при отсутствии противопоказаний.
Эстрадиола валерат + левоноргестрел –
Климонорм (торговое название)
(Shering AG)
