Несмотря на то, что эндометриоз был описан еще в XIX в., полностью причины его появления и распространения не изучены. Также многие вопросы относительно методов лечения остаются далекими от решения. В связи с хроническим и часто рецидивирующим характером течения заболевания Комитет врачебной практики Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) заключил следующее: «эндометриоз должен рассматриваться как хроническое заболевание, требующее пожизненного плана ведения, приоритетом которого является медикаментозное лечение и профилактика повторных хирургических процедур» [3].

План лечения должен быть индивидуальным в зависимости от симптомов эндометриоза, распространенности патологического процесса, желания иметь детей, возраста, опыта хирурга, побочных эффектов препаратов и хирургического лечения и т. д. Возможные методы лечения следующие:

• симптоматическое лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• гормональное лечение (комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в циклическом или пролонгированном режиме, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ), даназол, ингибиторы ароматазы);
• хирургическое лечение, которое разделяют на консервативное (органосохраняющее), т. е. с сохранением матки и ткани яичников, и радикальное: с удалением матки и, возможно, яичников;
• комплексное лечение: сочетание медикаментозного лечения до и/или после хирургии.

Лапароскопия, бесспорно, является «золотым стандартом» в диагностике и лечении эндометриоза, позволяет коагулировать или иссекать гетеротопии и спайки, и таким образом если не предотвратить, то, как минимум, значительно отсрочить рецидив болезни. Также полное удаление очагов позволяет снизить расходы и побочные реакции медикаментозной терапии. В то же время нередки интраоперационные осложнения, связанные с повреждением нижних отделов кишечника и мочеполового тракта, инфекционные осложнения и формирование послеоперационных спаек, иногда более выраженных, чем до операции. Преимущества и недостатки медикаментозной терапии приведены в таблице 1.

НПВП часто применяются женщинами для купирования болевого синдрома, однако клинические исследования крайне скудны. Главным сдерживающим фактором длительного использования НПВП являются побочные эффекты, такие как язва желудка и ановуляторный эффект при применении в середине менструального цикла [4, 5].

Наиболее часто в клинической практике для лечения эндометриоза используются агонисты ГнРГ, даназол и некоторые прогестины. Эти препараты и КОК имеют общее воздействие на эндометриоз. По сравнению с эутопическим эндометрием эндометрий в имплантатах синтезирует больше простагландинов, эстрогенов и провоспалительных цитокинов, это приводит к пролиферации и инфильтративному росту, обусловливая боль. Более того, повышенная активность ароматазы потенцирует синтез циклооксигеназы 2-го типа и выработки простагландина Е2, который усиливает синтез эстрогенов. Таким образом, любой препарат, снижающий синтез эстрогенов в яичниках, негативно влияет на этот патогенетический механизм и снижает эндометриоз-ассоциированную боль.

КОК широко применяются для лечения симптомов эндометриоза, однако, судя по данным исследований, эффект незначительный. P. Verchellini et al. полагают, что действие препаратов заключается в подавлении имплантации гетеротопий, но имеется и протективный эффект против их некроза [6]. В состав большинства КОК входит этинилэстрадиол, значительно более активный, чем эстрадиол. В настоящее время высказываются опасения, что этинилэстрадиол может поддерживать локальную гиперэстрогению в гетеротопиях, таким образом «подстегивая» эндометрий. Хотя КОК не входят в протоколы лечения эндометриоза во многих странах, тем не менее, их используют долгое время при необходимости в контрацепции у таких больных. Главная проблема — прорывные кровотечения, которые могут прекратиться при отмене препарата, и через несколько дней можно возобновить лечение. Также КОК не имеют зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза, хотя и указаны во многих национальных руководствах и стандартах лечения.

Возможно применение непероральных эстрогенпрогестероновых контрацептивов, однако этот вопрос изучен недостаточно.

Даназол — это андрогенный стероидный препарат, достаточно эффективный при лечении эндометриоза. По данным исследований, более 80% пациенток отмечают исчезновение или значительное ослабление боли [7–9], но его применение ограничено частыми побочными эффектами: влиянием на липидный профиль, прибавкой массы тела, отечностью, усилением секреции сальных желез и акне, сухостью во влагалище, приливами, гирсутизмом, гепатотоксичностью и атрофией молочных желез.

Пероральные, парентеральные, внутриматочные контрацептивы или прогестины в виде имплантатов используются в течение десятилетий с различной доказательной базой. Однако для достижения терапевтического эффекта зачастую необходимо переходить на более высокие дозировки по сравнению с другими показаниями для их применения, что, конечно, увеличивает частоту побочных реакций (прибавка массы тела, андрогенные эффекты и сердечно-сосудистые осложнения) [7,10].

Отдельного внимания заслуживает препарат диеногест (Визанна, Bayer, Германия), который рекомендован в качестве монотерапии эндометриоза в Европе, Японии и др. Он представляет собой синтетический пероральный прогестин с выраженным прогестагенным и умеренным антигонадотропным эффектами, но без андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Механизм действия на эндометриоидные гетеротопии многофакторный. Диеногест снижает секрецию гонадотропинов, что приводит к значительному снижению синтеза эстрадиола. При продолжительном применении вызывает гипоэстрогению, повышение уровня прогестерона, что приводит к децидуализации, а затем атрофии эндометриальной ткани [11]. В эксперименте на животных также показано, что диеногест вызывает апоптоз гранулезных клеток яичников [12]. В исследованиях на животных показано следующее влияние диеногеста: подавление пролиферации, ангиогенеза и противовоспалительный эффект диеногеста [13, 14].

Рандомизированное клиническое исследование показало, что перорально принимаемый диеногест более эффективен по сравнению с плацебо, уменьшая боль при подтвержденном эндометриозе [15]. В исследованиях, сравнивающих прием диеногеста длительностью 16 и 24 нед. вместе с агонистами ГнРГ у пациентов с эндометриозом, и прием агонистов ГнРГ, получены сопоставимые результаты по уменьшению боли по баллам и по классификации эндометриоза rAFS при повторной лапароскопии [16]. Другое рандомизированное исследование, сравнивающее агонисты ГнРГ и диеногест, предлагают последний как сопоставимый по эффективности, но более безопасный и лучше переносимый, что связано с меньшей гипоэстрогенией, меньшими изменениями минеральной плотности костной ткани и маркеров костной резорбции [17].

Общеизвестно, что самые эффективные методы снижения продукции эстрогенов — это двухсторонняя овариоэктомия и применение агонистов ГнРГ. По понятным причинам удаление яичников в репродуктивном возрасте выполняется крайне редко. Однако частое и длительное применение агонистов ГнРГ ограничено в связи с высокой ценой и побочными эффектами, обусловленными гипоэстрогенией (аменорея, вазомоторные симптомы (80%), нарушение сна, приливы, урогенитальная атрофия (30%), головные боли (30%) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ); доказано, что применение ГнРГ увеличивает риск переломов спустя годы после приема препаратов. В 48-недельном рандомизированном исследовании показано, что при лечении агонистами ГнРГ в длительном режиме в сочетании с другими препаратами (add-back-терапия) качество жизни и эффективность сопоставимы с таковыми при применении КОК в непрерывном режиме [18].

Для выяснения оптимального длительного режима add-back-терапии проведено одно большое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Пациентки с эндометриоз-ассоциированной болью распределены на 4 группы:

Всем пациенткам назначался кальций 1000 мг/сут на весь срок лечения [19]. В результате данного исследования выяснилось, что женщины без add-back-терапии или с прогестином с добавлением 0,625 мг эстрогена или без него имели одинаковые показатели снижения тазовой боли. Добавление низких доз эстрогенов было более эффективно, чем высоких (1,25 мг). В группе с высокой дозой эстрогенов пациентки чаще прекращали лечение из-за боли, вероятно, в связи с тем, что это достаточная доза для поддержания роста и функционирования гетеротопий, что подтверждается и другими исследованиями [20]. МПКТ значимо снижается только в группе без add-back-терапии, в остальных группах различий в минеральной плотности костной ткани до и после лечения выявлено не было. Вазомоторные симптомы были значительно снижены во всех группах с add-back-терапией. При отслеживании этих пациентов через 12 и 24 мес. после окончания лечения во всех группах симптомы были менее выраженные, чем через 8 мес. после начала активной терапии [21]. В случае, когда невозможно проводить add-back-терапию стероидными препаратами, разработаны схемы снижения доз агонистов ГнРГ или увеличения интервала приема.

Следует отметить, что на момент написания статьи препарат диеногест еще не зарегистрирован в США, что связано с правилами регистрации в стране. Первой линией терапии являются агонисты ГнРГ и прогестины (уровень доказательности IА). При непереносимости побочных эффектов применения высоких доз некоторых прогестинов предполагается использовать агонисты ГнРГ и низкие дозы эстрогенов и прогестина (уровень доказательности IIА).

Конечно, оптимальный режим add-back-терапии еще предстоит выяснить, более того, нет сравнительных исследований препарата диеногест с агонистами ГнРГ в сочетании с поддерживающей терапией. Однако, возможно, в будущем в схемах лечения эндометриоза будет сочетание диеногеста и агонистов ГнРГ или их последовательное применение. В пользу этого говорит одно нерандомизированное исследование из Японии, сравнивающее применение диеногеста в дозе 2 мг/сут 12 мес. с последовательным лечением агонистами ГнРГ 4–6 мес., после чего назначался диеногест 1 мг/сут [22]. Были получены обнадеживающие результаты; авторы заключают, что длительное применение диеногеста у женщин после лечения агонистами ГнРГ является обоснованным.

Необходимо признать, что в выборе терапии немаловажным фактором является стоимость, т. к. все расходы фактически ложатся на плечи женщины. Любая длительная схема, включающая в себя агонисты ГнРГ, очень затратна и должна быть обоснована с позиции эффективности и безопасности. В этом плане выгодно отличается диеногест, побочные эффекты которого предсказуемы. Однако выраженный клинический эффект не позволяет пациенткам отказываться от лечения в подавляющем большинстве случаев. Тем не менее необходимы более масштабные исследования, направленные на оценку экономической целесообразности применения диеногеста.

Применение ингибиторов ароматазы — это новый многообещающий метод лечения эндометриоза. Эти препараты снижают локальный синтез эстрогенов в эндометриоидных гетеротопиях, к тому же ингибируют образование эстрогенов в яичниках, головном мозге и жировой ткани [23]. В эндометриоидных очагах простагландин E2 стимулирует гиперпродукцию ароматазы, что приводит к локальному синтезу эстрогенов из андрогенов. Эстрогены в свою очередь увеличивают синтез простагландина E2, обеспечивая положительную обратную связь. В нескольких описательных работах и одном рандомизированном исследовании ингибиторы ароматазы использовались для лечения тяжелых форм эндометриоза [24–31]. При систематическом обзоре этих исследований выяснилось, что ингибиторы ароматазы статистически значимо более выраженно снижают боль в сравнении с агонистами ГнРГ [32]. Важно знать, что ингибиторы ароматазы вызывают значительную потерю костной плотности при длительном применении и не могут назначаться в виде монотерапии у пременопаузальных женщин, т. к. вызывают мультифолликулярные изменения в яичниках за счет стимуляции ФСГ. В этом случае целесообразно сочетание с агонистами ГнРГ или эстроген-прогестиновыми контрацептивами [28].

Еще одним перспективным направлением в лечении эндометриоза является попытка минимизировать воспалительный компонент в гетеротопиях. Важная роль в генезе симптомов эндометриоза отводится провоспалительным цитокинам и активации оксидативного стресса, при этом происходит активация внутриядерного воспалительного медиатора NF-B (ядерный фактор каппа-энхансер легких цепей активированных B-клеток), который может поддерживать воспалительный ответ и стимулировать ангиогенез. Однако систематические обзоры не доказали целесообразность применения антагонистов TNF-α [33] или пентоксифиллина [34] для лечения симптомного эндометриоза.

В качестве заключения хочется отметить общую мысль, проходящую через многие обзорные статьи. В частности, в статье P. Vercellini из Миланского университета с символическим названием «В ожидании Годо» [35] авторы достаточно скептически и пессимистично относятся к современным фармакологическим методам лечения эндометриоза. Делается вывод о том, что многие женщины за свою жизнь, несмотря на применение современных и дорогостоящих препаратов, не избегут повторных операций, таким образом, «должны ли мы все еще ждать Годо»?