ВОЗ обратила особое внимание на значительный ущерб, который наносят эпидемии гриппа здоровью населения и экономике во всем мире. С целью снижения заболеваемости и смертности, связанных с ежегодными эпидемиями гриппа, было решено разработать «Всемирную программу действий (Global Agenda) по эпидемиологическому надзору и борьбе с гриппом». Одной из основных задач программы является углубление знаний и оценка ущерба, который заболеваемость гриппом наносит здоровью населения и экономике.
Более 250 различных представителей РНК- и ДНК-содержащих вирусов вызывают ОРВИ, которые всегда сопровождаются воспалением различных отделов респираторного тракта. В структуре ОРВИ герпесвирусные инфекции (ГВИ) составляют от 5–16 до 20% [5]. Таким образом, первое сходство ОРВИ, гриппа и ГВИ состоит в том, что они являются респираторными инфекциями, достаточно контагиозны, т. к. передаются воздушно-капельным путем [5, 6] от больного человека как при острых, так и стертых или бессимптомных формах заболевания.
Респираторные вирусы, включая грипп, ОРВИ-комплекс, герпесвирусы, устойчиво занимают первое и второе место в структуре причин смертности от инфекционных заболеваний [5]. ОРВИ вызываются большим числом возбудителей, среди которых не менее 7 различных групп вирусов (вирусы парагриппа, гриппа, аденовирусы, риновирусы, реовирусы, коронавирусы, герпесвирусы и др.) и более 300 их подтипов. Основные представители ОРЗ, включая ОРВИ, представлены в таблице 1. Имеются данные о том, что ОРВИ легко распространяются и при телесном контакте, например при рукопожатии. В начальный период болезни вирусы реплицируются в воротах инфекции: в носу, носоглотке, гортани, что проявляется в виде рези, насморка, першения, сухого кашля. Температура тела обычно не повышается (за исключением гриппа). Иногда в этот процесс вовлекаются слизистые глаз и ЖКТ [7, 8]. Известно, что репликация ряда вирусов (гриппа, парагриппа, респираторного синцитиального вируса (РСВ), рино-, коронавирусов и др.) происходит в респираторном тракте, а у некоторых адено-, энтеровирусов местом репродукции является не только респираторный, но и желудочно-кишечный тракт и центральная нервная система. В последние годы от пациентов с ОРВИ были выделены и идентифицированы ранее неизвестные вирусы из семейства Parvovirus (бокавирус – HboV), Paramyxovirus (метапневмовирус человека – hMPV) и 3 коронавируса, вызывающие поражение нижних отделов респираторного тракта – пневмонии, а также тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС, SARS) [9].
Ежегодно в осенне-зимний период активизируется циркуляция вирусов гриппа и других респираторных вирусов, которые быстро передаются от человека к человеку, вызывая массовую заболеваемость населения с подъемом ее до эпидемического уровня. Грипп и ОРВИ относятся к числу наиболее массовых инфекционных заболеваний: по данным Роспотребнадзора, на их долю ежегодно приходится до 90–96% в структуре регистрируемой инфекционной заболеваемости. По данным статистических наблюдений, респираторными инфекциями каждый взрослый человек в среднем в год болеет 2 раза, школьник – 3 раза, ребенок дошкольного возраста – 6 раз [8, 10], что объясняется утратой материнского и отсутствием приобретенного иммунитета.
Для практически здорового взрослого человека допустимы 1–2 легких случая ОРВИ в год без развития осложнений и последствий. Наличие частых ОРВИ более 3–4 раз в год, появление клинических проявлений простого герпеса в сочетании с ОРВИ или без ГВИ нередко служит признаком развития иммунной дисфункции и вторичной иммунной недостаточности [12].
Нередко регистрируются вирусно-бактериальные микст-инфекции, результатом чего может явиться угнетение факторов местной и общей защиты с развитием осложнений (бактериальные суперинфекции). В частности, в 10–15% случаев грипп осложняется развитием внебольничной пневмонии, в 8–12% – поражением ЛОР-органов, в 2–3% – миокардитами [13].
Второе сходство ОРВИ, гриппа и ГВИ обусловлено, с одной стороны, отсутствием стойкого иммунного ответа, с другой, отсутствием вакцин от многих респираторных вирусных инфекций (кроме гриппа, простого герпеса (HSV) и VZV-инфекции). Продолжительность иммунитета после заболевания или вакцинации, например при гриппе, составляет 1,5–3 года и только относительно данного вида вируса. Для парагриппозной и РСВ-инфекции иммунитет более продолжительный – 3–5 лет. Относительно стойкий иммунитет вырабатывается к адено- и риновирусам [14].
C другой стороны, характерны мутации, особенно РНК-содержащих вирусов, а также развитие устойчивости к лекарственным препаратам и сложность однозначной этиологической диагностики (так называемый гриппоподобный синдром), особенно в продромальном периоде, когда эффективность назначаемой противовирусной терапии бывает максимальной и, что очень важно, – предотвращает развитие осложнений и гибели пациентов.
Обычно пик заболеваемости гриппом приходится на зимние месяцы, а вспышки ОРВИ и ГВИ наблюдаются круглый год. Клинические проявления ОРВИ во многом схожи: гипертермия, катаральные явления (насморк, кашель), головная боль, гиперемия зева, конъюнктивит, увеличение регионарных лимфатических узлов, боли в животе, рвота, артралгии. Лихорадочный период при гриппе сохраняется 1–2 дня, гипертермия достигает 38–40°С, при парагриппе – 37–38°С (менее 5 сут), при аденовирусной инфекции – в течение 2 нед. держится температура 38–39°С. При риновирусной инфекции температурная реакция выражена незначительно, чаще субфебрильная. Первые симптомы заболевания – болезненные ощущения или першение в горле. Затем возникают позывы к кашлю и насморк, часто сопровождающиеся головной болью и ломотой в конечностях. Затем чаще всего (как следствие) возникает острый бронхит. Возбудители заболевания, как уже упоминалось, передаются воздушно-капельным путем, могут также распространяться при прямых или косвенных контактах с заболевшим или зараженными предметами (инфекция, передаваемая контактным путем). Затем вирус попадает в кровь и вызывает симптомы общей интоксикации: озноб, головную боль, ломоту в спине и конечностях. Активация иммунного ответа приводит к выработке организмом антител к вирусу, вследствие чего кровь постепенно очищается от него, и симптомы интоксикации ослабевают. На финальном этапе при неосложненной ОРВИ происходит очищение дыхательных путей от пораженных вирусом слоев эпителия, что проявляется в виде насморка и влажного кашля.
В многочисленных исследованиях показано, что респираторные инфекции всегда сопровождаются воспалением различных отделов респираторного тракта и синдромально проявляются риносинуситом, фарингитом, ларингитом, трахеобронхитом, тяжелые и осложненные формы гриппа и ОРВИ протекают с развитием транзиторной Т–клеточной иммуносупрессии, снижением функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, наличием интерферонового дефицита, снижением антиоксидантного потенциала сыворотки крови и цереброспинальной жидкости, развитием сенсибилизации лейкоцитов к бактериальным и вирусным антигенам. Типичные клинические проявления представлены в таблице 2.
Нередко отмечаются лейкопения, лимфопения и нейтропения, наиболее выраженные в конце 1-й нед. болезни при тяжелом течении ОРВИ. Это во многом определяет возможность развития обострения хронических сопутствующих заболеваний органов дыхания (бронхиальной астмы (БА) или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)) и сердечно-сосудистой системы, затяжного течения инфекции и персистенции респираторных вирусов или их ассоциаций. После перенесенной инфекции синдром послевирусной астении и повышенной утомляемости регистрируется у 65–80% пациентов и может сохраняться до 2–3 мес. и дольше.
Результатами многих исследований доказано, что респираторные вирусы подавляют функциональную активность различных звеньев иммунной системы и приводят к обострению хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений. Кроме того, ОРВИ – частая причина обращений за неотложной помощью, особенно в случае ранее существовавшего у пациентов заболевания органов дыхания. Необходимо отметить, что в периоды эпидемий гриппа существенно повышается смертность от других заболеваний, в частности сердечно-сосудистых [15].
Ввиду широкой распространенности и разнородности различных ОРВИ часто возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики в целях установления точной причины болезни. Знание принципов дифференциальной диагностики различных ОРВИ необходимо для предупреждения возможных осложнений и коррекции тактики лечения пациентов. Необходимо учитывать группы риска развития гриппа и факторы риска развития осложнений. Наиболее частые проявления ОРВИ – грипп (острое начало, высокая температура тела, возможность развития тяжелых форм болезни), парагрипп (более легкое, чем у гриппа, течение, поражение гортани с риском удушья у детей), аденовирусная инфекция (менее выраженное, чем у гриппа, начало, ангина и лимфаденопатия, поражение конъюнктивы глаз, сильный насморк, возможно поражение печени), инфицирование респираторно-синцитиальным вирусом (поражение бронхов и бронхиол, возможность развития бронхопневмонии, более легкое и длительное, чем у гриппа, течение). Топическая диагностика ОРВИ, гриппа и ГВИ, ряд важных отличий и сходств представлены в таблицах 3 и 4.
Группы высокого риска развития заболевания и летального исхода вследствие гриппа и ОРВИ [7, 9 c доп.]
• Дети в возрасте до 5 лет (младше 2 лет).
• Пациенты учреждений длительного ухода.
• Дети и взрослые с хроническими заболеваниями дыхательной (атопия, ХОБЛ), сердечно-сосудистой, эндокринной (сахарный диабет, ожирение, дисметаболический синдром), выделительной систем или гемоглобинопатиями.
• Пациенты с иммунодефицитами различного генеза.
• Пациенты с алкоголизмом.
• Дети и подростки, длительно принимающие ацетилсалициловую кислоту.
• Беременные.
• Лица в возрасте старше 65 лет.*
• Лица с повышенной массой тела.
Факторы риска развития осложнений гриппа [7, 9 с доп.]
• Позднее обращение.
• Отсутствие стартовой противовирусной терапии и/или сезонной иммунопрофилактики.
• Применение препаратов с низкой эффективностью.
• Применение препаратов не по показаниям (например, антибиотиков).
• Сопутствующие заболевания (см. группы риска).
Даже у практически здоровых людей течение ОРВИ может осложняться присоединением бактериальной инфекции. Но есть категории пациентов с ОРВИ, которые требуют особого внимания терапевтической службы. Это лица, имеющие хронические заболевания верхних и нижних дыхательных путей, сахарный диабет, острые и хронические заболевания печени и почек, перенесшие хирургические вмешательства, травмы и др. [16]. ОРВИ и грипп у больных с бронхолегочными заболеваниями могут приводить к развитию осложнений, а в особо тяжелых случаях – даже к летальным исходам. У пациентов с обострением ХОБЛ наблюдаются увеличение количества нейтрофилов в бронхоальвеолярном секрете и ослабление функции альвеолярных макрофагов, снижение уровня общих Т–лимфоцитов, дефицит содержания иммуноглобулинов (Ig) классов M и A и уменьшение количества В-клеток [17]. При БА существенно снижаются уровень секреторного IgA и содержание Т- и В-лимфоцитов, отмечается недостаточность Т-хелперов 1-го типа (Th1), что характеризуется снижением выработки интерферона (ИФН)-. У пациентов, постоянно принимающих системные стероиды, данные изменения особенно выражены. Известно, что ОРВИ способствуют повышению реактивности дыхательных путей (в частности, бронхиального дерева) даже у соматически здоровых людей. Одной из возможных причин этого считается прямое взаимодействие вирусных агентов с молекулами межклеточной адгезии 1 (intercellular adhesion molecule-1). Эти белковые молекулы располагаются на клеточной мембране фибробластов, эндотелиоцитов, тканевых макрофагов, дендритных клеток и служат для механического взаимодействия клеток между собой [18].
Наибольшие успехи в профилактике инфекционных болезней в прошедшем столетии связаны с вакцинацией, эффективность которой доказана многолетним мировым опытом. Число заболеваний, против которых созданы или создаются вакцины, постоянно растет. Однако только вакцинопрофилактика не может решить проблему предупреждения инфекционных болезней, вызываемых респираторными вирусами [19].
Лечение пациентов с гриппом и другими ОРВИ затруднено из-за полиэтиологичности ОРВИ (вызванных в т. ч. герпесвирусами). Возможны формирование резистентности вирусов к химиопрепаратам (ХП) и развитие вторичной иммунологической недостаточности, отягощающей течение и исход респираторной инфекции. Терапевтический эффект сохраняется на фоне раннего приема ХП только в отношении респираторных вирусов и не воздействует на другие звенья патогенеза, возможны побочные токсические эффекты. Так, после приема ингибиторов нейраминидазы – озельтамивира – возможно появление ряда редких нежелательных явлений (тошнота, рвота, диарея, боль в животе; бессонница, головокружение, проходящие психопатии, слабость, чувство усталости). Назначение занамивира может вызвать развитие бронхоспазма на фоне бронхообструктивных заболеваний (ХОБЛ, БА), что ограничивает использование этих ХП. При этом эффективность лечения гриппа максимальна при назначении ингибиторов нейраминидазы в первые 24 ч от момента появления продромальных симптомов, в отношении герпесвирусных инфекций максимальная эффективность ациклических нуклеозидов – также в первые 6–24 ч от начала обострения. Это крайне важно учитывать, проводя консультирование пациентов и при обучении врачей.
Несмотря на то, что для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ используется широкий и разнообразный круг препаратов, который включает живые и инактивированные вакцины, ХП этиотропного действия, а также средства для иммунокорригирующей и патогенетической терапии, данные инфекции продолжают оставаться малоконтролируемыми. Это связано не только с полиэтиологичностью данных заболеваний, но и, в случае с вирусом гриппа, уникальной изменчивостью вирусов и глобальным характером эпидемий. Распространение ОРВИ в значительной степени определяется экологической и социально-экономической ситуацией, а также наличием аллергических заболеваний и рядом других факторов. Поэтому в целом для данной группы заболеваний вакцинопрофилактика малоперспективна, т. к. вряд ли возможна прививка сотнями разных вакцин. Более перспективными следует считать химиотерапевтические препараты, наряду с повышением неспецифической резистентности с помощью ИФН и других иммуномодуляторов [20].
В современной клинической практике предпочтение отдается препаратам, обладающим поливалентностью фармакологического действия, что позволяет сократить общее число лекарственных средств, назначаемых одновременно пациенту, и избежать полипрагмазии. Перспективной считается разработка новых лекарственных препаратов, которые, обладая противовирусной активностью, способны существенно влиять на различные клинико-патогенетические синдромы инфекционных заболеваний [21].
В этом контексте привлекают внимание некоторые препараты, которые в настоящее время находятся на рынке стран СНГ, обладающие противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа А и В. Одним из таких препаратов является энисамиум йодид, который зарегистрирован и маркетируется под торговым названием Амизон® в России, Украине, Белоруссии, Казахстане и Узбекистане как противовирусное средство в отношении гриппа [22].
Противовирусный препарат Амизон предназначен для системного применения, обладает выраженным противовоспалительным, жаропонижающим, анальгезирующим действием и одновременно является индуктором синтеза эндогенного ИФН. Повышение уровня ИФН вносит существенный вклад в реализацию противовирусного эффекта препарата, способствует нормализации иммунологических показателей, снижает интенсивность перекисного окисления липидов, усиливает действие антибактериальных препаратов. Препарат является оригинальным и не имеет зарубежных аналогов.
Амизон – производное изоникотиновой кислоты (N–метил-4-К-бензиламино-карбонил-1-метилпиридиния йодид), неопиоидный анальгетик с противовоспалительными, жаропонижающими, антиоксидантными, интерфероногенными и вирусостатическими свойствами (частичная блокировка репликации). По противовоспалительной активности Амизон превосходит ибупрофен, по анальгезирующей – не уступает амидопирину и ацетилсалициловой кислоте. В многолетних исследованиях в Украине и России в период с 1997 по 2012 г. убедительно показана высокая активность Амизона как индуктора эндогенного -интерферона, не уступающего в этом плане тилорону и превосходящего мефенамовую кислоту и ибупрофен.
Амизон обладает противовирусным и интерферон-индуцирующим действием. Энисамиум дозозависимо снижает репликацию вирусов гриппа, в т. ч. сезонного H1N1, который имеет мутацию H275Y NA, и таким образом обнаруживает эффективность против осельтамивир-резистентного вируса [22]. Спектр фармакологической активности препарата удачно дополняют противовоспалительные, жаропонижающие, анальгезирующие свойства. Суммирование фармакологических эффектов Амизона позволяет рекомендовать препарат для использования в терапии и профилактике гриппа и ОРВИ у взрослых и детей с 6 лет (в т. ч. часто и длительно болеющих). Безопасность и хорошая переносимость препарата, отсутствие гастротоксичности повышают комплаентность его применения.
По литературным данным, реализация терапевтического действия препарата Амизон опосредуется рядом эффектов: противовирусным, иммуномодулирующим, противовоспалительным. Амизон нормализует уровень простагландинов и циклических нуклеотидов (соотношение цАМФ/цГМФ), а также микрогемоциркуляцию, уменьшает выраженность сладж-синдрома и периваскулярного отека, чем также объясняется его противовоспалительное действие [21]. Прием Амизона вносит вклад в формирование противовирусной защиты посредством стимуляции выработки ИФН, которые обеспечивают широкий спектр противовирусной активности. Очевидно, что противовоспалительная активность Амизона значительно уменьшает длительность лихорадочного периода, выраженность и продолжительность катаральных явлений (ринита и кашля) при гриппе и ОРВИ и, как следствие, приводит к сокращению продолжительности приема дополнительных симптоматических средств. Известно, что регуляция патогенеза воспалительного процесса при ОРВИ с применением нестероидных противовоспалительных препаратов является оправданной в симптоматической терапии ОРВИ [23]. Этот подход реализуется в большом количестве разнообразных комбинированных препаратов.
Применение Амизона способствует более быстрой ликвидации основных симптомов заболевания и снижению степени их выраженности, а также сокращению продолжительности выделения вирусных антигенов из носовых смывов. Изучение иммунологических показателей у пациентов с ОРВИ, получавших Амизон, показало, что препарат обладает интерфероногенными и иммуномодулирующими свойствами. Итак, применение Амизона – это и этиотропная, и патогенетическая, и симптоматическая терапия одновременно, а также профилактика осложнений. Такая комбинация эффектов очень важна при нынешней лекарственной нагрузке на пациентов, когда приходится для терапии гриппа и ОРВИ назначать 2–3 препарата. Исключительно важно, что Амизон можно применять в любой день заболевания, тогда как большинство препаратов необходимо принять в течение первых 36–48 ч. Установлены эффективность и безопасность препарата Амизон в лечении гриппа и ОРВИ, отсутствие канцерогенных, тератогенных, мутагенных, эмбриотоксических и аллергических эффектов [21].
Из противопоказаний к применению Амизона следует отметить только повышенную чувствительность к препаратам йода, детский возраст до 6 лет (для лекарственной формы таблетки; лекарственная форма сироп, рекомендуемая к применению детям с 3 лет, в России не зарегистрирована) и первый триместр беременности.
Амизон выпускается в форме таблеток по 0,25 г (в упаковке 10 шт.). Таблетки следует проглатывать, не разжевывая, препарат применяют после еды, запивая небольшим количеством жидкости. Доза для взрослых – 0,25–0,5 г 2–4 р./сут (до 2 г/сут), курс лечения – до 30 дней.
Схемы приема препарата Амизон
Для профилактики гриппа и ОРВИ:
• детям в возрасте 6–12 лет – по 0,125 г через день в течение 3–4 нед., далее – в той же дозе 2 раза в неделю на протяжении всего периода повышенного риска заболеваемости (2–3 мес.);
• подросткам 13–16 лет – по 0,25 г через день в течение 2–3 нед., далее – по 0,25 г 2 раза в неделю на протяжении 1–2 мес.;
• взрослым – по 0,25 г ежедневно в течение 3–5 дней, далее в той же дозе 1 раз в 2 дня на протяжении 2 нед., затем 2 раза в неделю до окончания периода высокого риска заболеваемости.
При контакте с больным ОРВИ и гриппом:
• детям 6–12 лет – по 0,125 г 2 р./сут в первые 3–5 дней контакта (до изоляции больного и 2–4 последующих дня), в дальнейшем – по 0,125 г ежедневно до ликвидации угрозы заражения;
• подросткам 13–16 лет – по 0,25 г 2 р./сут на протяжении 3–5 дней, в дальнейшем – по 0,25 г ежедневно или через день, в зависимости от степени вероятности заражения;
• взрослым – по 0,25 г 3 р./сут в течение 3–5 дней, затем по 0,25 г ежедневно на протяжении всего периода контактов с заразными больными.
Для лечения гриппа и ОРВИ:
• взрослым и детям от 12 до 16 лет – по 1–2 таблетки 2–4 р./сут (5–7 дней);
• детям от 6 до 12 лет – по 1/2 таблетки 2–3 р./сут (5–7 дней).
Литература
1. Викулов Г.Х. Референс-лаборатория ВОЗ по диагностике гриппа H5. Еженедельный бюллетень по информационному мониторингу проявлений гриппа H1N1 и других генотипов вируса с пандемическим потенциалом за период 23.05.2010–28.05.2010 Выпуск № 9. ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор». C. 24–25.
2. Осидак Л.В., Еропкин М.Ю., Ерофеева М.К. и др. Грипп А (H1N1) 2009 в России // Terra Medica Nova. 2009. № 4–5. С. 6–9.
3. Тишкина И.С. Профилактические программы у часто болеющих детей раннего возраста в учреждениях первичного звена. Диссертация канд. мед. наук. М., 2015. C. 5.
4. Казюкова Т.В. и др. Клиническая эффективность профилактического действия анаферона у детей раннего возраста из различного социального окружения // Педиатрия. 2004. №6. С. 42–46.
5. Викулов Г.Х. Герпесвирусные инфекции человека в новом тысячелетии: классификация, эпидемиология и медико-социальное значение. Эпидемиология и инфекционные болезни // Актуальные вопросы. 2014. № 3. С. 35–40.
6. Львов Н.И., Писарева М.М., Мальцев О.В. и др. Особенности этиологической структуры ОРВИ в отдельных возрастных и профессиональных группах населения Санкт-Петербурга в эпидемический сезон 2013-2014 гг. // Журнал инфектологии. 2014. Т. 6, № 3. C. 62–70.
7. Колобухина Л.В. Вирусные инфекции дыхательных путей // РМЖ. 2000. Т. 8. № 13–14 (114–115). С. 559–564.
8. Княжеская Н.П. Новые эффективные методы лечения ОРВИ у пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы // Поликлиника. 2012. № 3. С. 92–95.
9. Чучалин А.Г. и др. Пульмонология. Национальное руководство: Краткое издание. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013.
10. Кареткина Г.Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций // Лечащий врач. 2009. № 10.
11. Зайцева О.В. Современные возможности профилактики и лечения острых респираторных заболеваний // Лечащий врач. 2012. № 10.
12. Викулов Г.Х. Клинико-иммунологическая характеристика герпес-вирусных инфекций в отдаленном после облучения периоде у лиц, подвергавшихся воздействию радиационного фактора. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2009.
13. Siegel S.J., Roche A.M., Weiser J.N. Influenza promotes pneumococcal growth during coinfection by providing host sialylated substrates as a nutrient source // Cell. Host. Microbe. 2014. Vol. 16 (1). Р. 55–67. Doi: 10.1016/j.chom.2014. 06.005.
14. Барычева Л.Ю., Голубева М.В., Погорелова Л.В. Острые респираторные инфекции у детей: клиника и лечение. Ростов-на-Дону: Феникс, 2012.
15. Чешик С.Г. Грипп // Детские инфекции. 2005. Т. 4, № 4. С. 56–63.
16. Богомолов Б.П., Девяткин A.B. Микроциркуляторные и гемостазиологические нарушения у больных гриппом и респираторными инфекциями, отягощенных сопутствующими заболеваниями // Клин. мед. 2000. Т. 78. № 8. С. 52–56.
17. Шмелев Е.И. Бактериальная иммунокоррекция при хроническом бронхите, хронической обструктивной болезни легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2005. № 1. С. 35–38.
18. Trigg C.J., Nicholson K.G., Wang J.H. et al. Bronchial inflammation and the common cold: a comparison of atopic and non-atopic individuals // Clin. Exp. Allergy. 1996. Vol. 26 (6). Р. 665–676.
19. Учайкин В.Ф. Диагностика инфекционных болезней на современном этапе // Детские инфекции. 2005. Т. 4, № 4. С. 3–6.
20. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 368 с.
21. Исаков В.А., Охапкина Е.А., Евграфов В.Д. Эффективность амизона в терапии и профилактике гриппа и ОРВИ // Медицинский форум. 2015. № 1 (2).
22. Больц Д., Пен С., Муззио М. и др. Противовирусная активность энисамиума (Амизона®) в отношении вирусов гриппа в дифференцированных нормальных клетках эпителия бронхов человека // РМЖ . 2015. № 2. С. 72–74.
23. Киселев О.И. Химиопрепараты и химиотерапия гриппа. СПб.: Росток, 2012. 272 с.
