Арбидол – препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ: эффективность Арбидола против вируса гриппа Н5N1

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 07.03.2007 стр. 392
Рубрика: Инфекция

Для цитирования: Ленева И.А. Арбидол – препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ: эффективность Арбидола против вируса гриппа Н5N1 // РМЖ. 2007. №5. С. 392

Грипп является острым респираторным заболеванием, наносящим вред здоровью людей и приводящим к огромным экономическим потерям. Борьба с этим заболеванием является одной из приоритетных задач здравоохранения многих стран мира и имеет важное медико–социальное значение. В России на грипп и ОРВИ ежегодно приходится до 90% от всех регистрируемых инфекционных заболеваний. Это до 30 млн. больных, из которых 45–60% составляют дети. Кроме того, после каждой эпидемии возрастает число летальных исходов от наиболее частых осложнений гриппозной инфекции – сердечно–сосудистых и легочных заболеваний [1,2,3].

Всемирной организацией здравоохранения в качестве основной стратегии борьбы с гриппом рекомендована вакцинация [4,5]. Однако, учитывая, что вероятность выпуска достаточного количества вакцины для защиты населения в первую пандемическую волну невелика, ключевую роль в профилактике и лечении гриппа до начала использования специфической вакцины будут играть официальные этиотропные химиопрепараты. Cледует отметить, что арсенал средств, используемых для облегчения течения гриппозной инфекции, охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс и включает в себя средства иммунокоррегирующей, патогенетической, симптоматической терапии, вирулицидные препараты. Однако ведущее место принадлежит химиопрепаратам этиотропного действия, оказывающим непосредственное прямое воздействие на репродукцию вируса и направленным на определенную вирусспецифическую мишень в ее цикле [5,6]. К настоящему времени в мире и в России для лечения и профилактики гриппа широко применение получили несколько групп таких препаратов. К препаратам первого поколения относятся амантадин и римантадин. В России амантадин используется только для лечения болезни Паркинсона, для лечения и профилактики гриппа вместо амантадина применяется его аналог римантадин. В педиатрической практике в России также используется римантадин в виде сиропа со специальным матричным носителем, усиливающим противовоспалительное действие римантадина и снижающим его токсичность. Показано, что мишенью для применяемых в химиотерапии вируса гриппа амантадина и римантадина является М2 белок вируса гриппа, который формирует ионные каналы в вирусной мембране и помогает созданию локальных изменений градиента рН, необходимых для освобождения нуклеокапсида и начала транскрипции на ранних стадиях репродукции вируса гриппа и конформационных изменений НА вируса гриппа на поздних стадиях вирусной репродукции [7]. Известным фактом является отсутствие активности препаратов адамантанового ряда в отношении вирусов гриппа В, что несколько ограничивает применение препарата в период эпидемической активности этого вируса. К недостаткам амантадина и римантадина, ограничивающими их применение, относятся также наличие побочных эффектов и быстрое формирование устойчивости к препарату [5,6,7]. Исследования клинических изолятов показали, что процент штаммов вируса гриппа гриппа А, резистентным к адамантанам, чрезвычайно возрос в мире за последние 2–3 года и в некоторых странах достигает 60% [8]. В настоящее время в России среди циркулирующих эпидемических штаммов вирусов гриппа обнаруживается около 38% резистентных к римантадину [9]. Ожидается, что процент таких штаммов по крайней мере в ближайшее время будет увеличиваться во всем мире, и это обстоятельство не позволяет полагаться на амантадин и римантадин, как на препараты для лечения и профилактики гриппа.
К препаратам второго поколения являются ингибиторы нейраминидазы: занамивир – применяемый в виде носовых капель или аэрозольного спрея и осельтамивир – применяемый в виде капсул или суспензии для детей. Занамивир и осельтамивир, созданные сравнительно недавно путем «drug design», ингибируют функцию вирусного фермента нейраминидазы, затрудняя высвобождение новых вирусных частиц из клеток и дальнейшее распространение вируса в организме [5,10]. В России из ингибиторов нейраминидазы используется только осельтамивир, который рекомендован для лечения гриппа А и В взрослым и детям в возрасте старше 12 лет. До последнего времени считалось, что частота резистентности к осельтамивиру среди клинических изолятов вируса гриппа не превышает 2% и не является клинической проблемой. Однако последние работы дают возможность предполагать, что в условиях пандемии при приеме осельтамивира возникновение резистентности к этому препарату также может играть существенное значение, так как определение нуклеотидной последовательности вирусов, выделенных от принимавших осельтамивир детей, выявило мутации, ответственные за резистентность к нему, у 18% пациентов [11]. Резистентные к осельтамивиру вирусы были выделены у двух детей, заболевших птичьим гриппом (Н5N1) и принимавших препарат [12].
В России широкое распространение получил отечественный препарат Арбидол [13,14]. Он является оригинальным препаратом с химической точки зрения представляющим 1–метил–2–фенилметил–3–карбоэтокси–4–(диметиламинометил)–5–окси–6–броминдол гидрохлорид моногидрат. Арбидол рекомендован Фармакологическим Комитетом Минздрава России в качестве профилактического и лечебного средства при гриппе А и В, а также при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) негриппозной этиологии для взрослых и детей. В настоящее время препарат производится в виде таблеток и капсул по 100 мг, также таблеток для детей по 50 мг. В педиатрической практике Арбидол разрешен к применению детям в возрасте от 2–х лет и используется в виде таблеток, покрытых оболочкой по 50 мг и 100 мг.
Исследования показали, что наряду с вирусспецифическим действием Арбидол обладает иммуномодулирующим, интерферониндуцирующим и антиоксидантным действиями [13,14].
Изучение механизма вирусспецифического действия Арбидола в отношении вируса гриппа показало, что препарат действует на ранние стадии вирусной репродукции. Арбидол взаимодействует с поверхностным белком гемагглютинином НА вируса гриппа, увеличивая его стабильность к конформационным изменениям, индуцированным низким рН, и, как следствие, ингибирует процесс слияния липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, приводящий к освобождению вирусного нуклеокапсида и началу транскрипции вирусного генома [15,16]. Мутанты, резистентные к Арбидолу получены только in vitro в культуре клеток путем многократных пассажей в присутствии увеличивающихся концентраций препарата. При определении нуклеотидной последовательности генов Арбидол–резистентных мутантов были найдены мутации только в участке гена, кодирующем гемагглютинин НА2. Арбидол–резистентные мутанты имели по одной аминокислотной замене в положениях 27, 42, 51,87 и 117 НА2, и только один из полученных мутантов имел две аминокислотные замены [16]. Несмотря на широкое использование препарата в России, к настоящему моменту резистентных к нему эпидемических штаммов вируса гриппа, выделяемых в последние несколько лет, не обнаружено [17]. Также пока не удалось выделить резистентные к Арбидолу штаммы от пациентов, принимающих препарат. Трудность формирования Арбидол–резиситентных мутантов in vitro дает возможность полагать, что даже в случае их существования, они не будут широко распространены.
Наряду со специфическим противовирусным действием Арбидол стимулирует защитные силы организма путем воздействия на клеточное и гуморальное звенья иммунитета. Еще одним важным свойством Арбидола является его способность индуцировать выработку эндогенного интерферона. Под влиянием Арбидола стимулируется также фагоцитарное звено иммунитета, обеспечивающее повышение устойчивости макроорганизма к инфекции. Препарат обладает антиоксидантной активностью, что способствует нейтрализации токсинов, образующихся в организме больного [13,14,18–20].
Совокупность перечисленных свойств Арбидола лежат в основе механизма профилактического и лечебного действия препарата при гриппе и других ОРВИ.
Клинические испытания Арбидола показали, что применение Арбидола для лечения гриппозной инфекции приводит к сокращению средней продолжительности заболевания в среднем на 1,7–2,65 дня, а проявление таких симптомов как головная боль, кашель, озноб, насморк, слабость сокращается на 1,4–2,3 дня. Очень важно, что Арбидол предотвращает развитие постгриппозных осложнений и снижает частоту возникновения хронических заболеваний у пациентов, перенесших гриппозную инфекцию. При профилактике гриппозной инфекции применение Арбидола в период эпидемической вспышки гриппа позволяет сократить число заболевших на 86,3% [13,14,19]. Сходные результаты были получены и в клинических испытаниях по изучению терапевтического и профилактического эффекта Арбидола среди детей [21–23]. Препарат всасывается в клетках пищеварительного тракта, его биодоступность составляет около 40% и не зависит от приема пищи [13,14].
Важнейшим преимуществом Арбидола является то, что данный препарат обладает широким спектром действия. Было показано, что Арбидол ингибирует репродукцию различных антигенных подтипов и римантадинрезистентных вирусов гриппа А человека, а также вирусов гриппа В [24,25]. Он эффективен также в отношении целого ряда возбудителей ОРВИ (респираторно–синцитиального вируса, парагриппа, риновируса ротавирусов, аденовируса коронавируса) [26–28]. Это подтверждено как в изучении действии Арбидола на репродукцию этих вирусов в культуре клеток и в экспериментах на животных, так и в клинических испытаниях [14,21–23,29]. В настоящее время не существует эффективных вакцин для профилактики ОРВИ за исключением вакцин против гриппа А и В, поэтому применение противовирусных препаратов для лечения ОРВИ приобретает первостепенное значение. Симптомы острых респираторных вирусных заболеваний сходны, а лабораторная диагностика их на практике еще не получила широкого распространения. Однако применяемые в настоящее время для лечения этих инфекций противовирусные препараты обладают довольно узким спектром действия. Широкий спектр действия Арбидола в отношении возбудителей инфекций, имеющих одинаковые симптомы, позволяют рассматривать его как препарат, лечение которым можно начинать без проведения предварительной диагностики.
Арбидол относится к малотоксичным препаратам. Отмечено отсутствие у препарата аллергизирующего, тератогенного, мутагенного, канцерогенного и эмбриотоксического эффектов [13,14]. Все клинические испытания Арбидола, проводившиеся в течение нескольких лет, а также опыт его применения в медицинской практике, свидетельствуют о том, что Арбидол в рекомендованных дозах хорошо переносится больными. На настоящий момент у Арбидола побочных эффектов не выявлено, наблюдалось только несколько случаев индивидуальное непереносимости [13,14].
В последние годы эпидемическая ситуация по гриппу осложнилась случаями инфицирования людей вирусами гриппа птиц, которые могут играть существенную роль в формировании нового пандемического штамма вируса гриппа А. В 1997 в Гонконге вирус гриппа птиц А H5N1 впервые преодолел межвидовой барьер и вызвал заболевания гриппом у 18 людей, 6 из которых умерли [30,31]. Через год другой птичий вирус H9N2 также вызвал несколько случаев заболевания у людей. С 2000 г. в странах Южной и Юго–Восточной Азии наблюдались эпизоотии среди кур, сопровождавшиеся заболеванием людей, подчас с высокой смертностью. Всего к марту 2007 г. зарегистрировано 163 случая заболеваний «птичьим гриппом», закончившихся смертельными исходами. В конце 2005 г.– в начале 2006 г. в 6 странах Евросоюза, а также в России и сопредельных с ней государствах наблюдалось распространение гриппа среди птиц, вызванного патогенным вирусом H5N1. Продолжающееся выявление случаев инфекции у птиц вызывает оправданные опасения о возможности возникновения нового подтипа вируса гриппа, способного легко распространяться среди людей, дав начало пандемии гриппа.
Вызванное вирусом гриппа А H5N1 заболевание у людей, как правило, протекает в крайне тяжелой форме. Длительность инкубационного периода при этом гриппе обычно составляет 2–3 дня с колебаниями до 1 до 7 дней. Заболевание начинается остро с озноба, миалгии, возможны боли в горле, ринорея. В странах Юго–Восточной Азии более чем у половины больных отмечалась диарея, в четверти случаев повторная рвота. Уже в первые часы болезни температура превышает 38°С и часто достигает высоких и гиперпиретических значений. В разгар заболевания (на 2–3 день болезни) характерно поражение нижнего отдела дыхательных путей с возможным развитием первичной вирусной пневмонии: кашель, одышка и дисфония. У 30% больных развивается острая почечная недостаточность. У детей младшего возраста к основным синдромам возможно присоединение энцефалита. В этом случае симптоматика дополняется сильной головной болью, рвотой, нарушением сознания и тошнотой. Как правило, прогноз заболевания неблагоприятный. Смертность от заболевания достигает 50–80%, и летальный исход наблюдается на второй неделе болезни [31].
С первых случаев регистрации птичьего гриппа наряду с созданием вакцины чрезвычайно актуальным являлось изучение уже существующих противогриппозных препаратов в аспекте эффективности их применения против этого заболевания. При исследовании Арбидола большое внимание было уделено изучению его активности в отношении птичьих вирусов гриппа. Арбидол в культуре клеток ингибировал репродукцию двух вирусов гриппа А/Гонконг/156/97 (Н5N1) и А/ Цесарка /Гонконг/G1/97 (H9N2), вызвавших заболевания у людей в Гонконге (ингибирующая концентрация ИК50 30 и 15 мкг/мл соответственно), однако Арбидол менее активен в отношении этих вирусов, чем в отношении антигенных серотипов вируса гриппа А H1N1, H2N2, H3N2, циркулирующих в человеческой популяции [25]. Арбидол в культуре клеток также оказывал селективное ингибирующее действие на репродукцию вирусов гриппа А подтипа Н5, изолированных от диких птиц Восточной Сибири, антигенная и первичная структура НА которых была сходна с таковой у вирусов, обусловивших вспышки заболевания среди людей и кур в странах Юго–Восточной Азии. Арбидол в концентрации 10 мкг/мл подавлял инфекционный титр вирусов в культуре клеток в среднем на 2–3 lg и эффективно ингибировал экспрессию вирусных антигенов. Активность Арбидола в отношении этих вирусов (ИК50 от 4,5 до 7,5 мкг/мл) была сходна с активностью Арбидола в отношении антигенных серотипов вируса гриппа А человека [32]. Арбидол также ингибировал репродукцию патогенного вируса гриппа птиц, выделенного во время вспышки гриппа у домашних кур в Новосибирске (ИК50 от 7,0 до 9,0 мкг/мл) [33]. Данные об активности Арбидола в отношении вирусов гриппа подтипа Н5 в культуре клеток получили подтверждение в экспериментах на мышах. Лечение Арбидолом перорально (10 и 30 мг/кг/сут.) в течение 5 дней полностью защищало от смертности мышей, зараженных патогенным вирусом гриппа птиц А/Курица/Курган/2005 ((H5N1), выделенным во время вспышки гриппа у кур в России (персональное сообщение).
На сегодняшний день угроза возникновения нового варианта вируса гриппа А с пандемическим потенциалом, в формировании которого могут играть существенную роль вирусы гриппа птиц, приобрела актуальное значение. Примеры высокой частоты резистентных к римантадину/амантадину штаммов A(H5N1), выделенных от инфицированных людей, не позволяют полагаться на них, как на препараты для лечения и профилактики птичьего гриппа. В настоящее время за рубежом для лечения и профилактики так называемого птичьего гриппа у людей в основном рекомендуется осельтамивир. Однако в России отсутствуют отечественные аналоги этого препарата, а стоимость осельтамивира импортного производства довольно высока. Кроме того, весь опыт, накопленный в химиотерапии инфекционных заболеваний, свидетельствует об опасности использования в борьбе с ним только одного единственного препарата. В связи с эти данные об эффективности Арбидола в отношении вируса гриппа Н5 имеют важное значение и являются основанием рассматривать возможность применения Арбидола для лечения и профилактики птичьего гриппа.

Литература
1. Онищенко Г.Г. Ситуация по заболеваемости гриппом птиц в мире и в Российской Федерации. Совершенствование надзора и контроля за гриппом при подготовке к возможной пандемии. Документы Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика /Научно–практическая программа Союза педиатров России.–М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. 2002.–69с.
3. L.Kaiser, R.Couch, G.Galasso et al.. First International Symposium on influenza
and other respiratory viruses: summary and overview. Kapalua, Maui, Hawaii, December 4–6, 1998. Antiviral Research.– 1999.– 42.– 149–176.
4. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention and Control of Influenza: recommendations of the Advisolry Committee on Immunization Practices (ACIP).MMWR.–2006.–55 (RR–10).–1–42.
5. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5–Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2–4 October, 2002.
6. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. Гэотар Медицина, Москва. 2006.–312 с.
7. Hay, A. Amantadine and Rimantadine–Mechanisms. In book: Antiviral Drug Resistance, D.Richman (ed), John Willey and Sons Ltd, UK(1996), 44–58.
8. Вright R., Medina M., Xu X., еt al. Incidence of adamantine resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause fro concern.// Lancet.–2005.–
9. Шевченко Е.С., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Спектр чувствительности к ремантадину вирусов гриппа А, циркулировавших в эпидемических сезонах 2002–2004 гг.// Вопр. вирусол.–2005.–N.5.–С.32–35.
10. Laver, W.G, Bischofberger, N., Webster, R.G.. Disarming Flu Viruses.// Scientific
American.– 1999.– 280:– 78–87
11. Kiso M., Mitamura K., Sakai–Tagawa Y.et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study// Lancet.–2004.– 364:– 759–765.
12. Le Q., Kiso M., Someya K., еt al. Avian flu: isolation of drug–resistant H5N1 virus // Nature.–2005.–438.–P.754.
13. Glushkov R.G. Arbidol. Antiviral, Immunostimulant, Interferon inducer. //Drug of the Future.– 1992.–№. 17–P.1079–1081.
14. Гуськова Т.А.и Глушков Р.Г. Арбидол–иммуномодулятор, индуктоp интерферона, антиоксидант. Москва(1999).
15. Глушков Р.Г., Фадеева Н.И., Ленева И.А. и др. Молекулярно–биологические особенности действия арбидола–нового противовирусного препарата.// Химико.–фармацевтический журнал.– 1992.– 2.– 8–15
16. Leneva, I., Hay, A. The mechanism of action of arbidol against influenza virus–selection and characterization of arbidol–resistant mutants 2002 12th International Congress of Virology,Paris, Abs.1077
17. Бурцева Е.И., Шевченко Е.С., Ленева И.А., Шустер А.М., Меркулова Л.Н., Заплатников А.Л., Слепушкин А.Н. Чувствительность к ремантадину и арбидолу вирусов гриппа А и В, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в России в сезоне 2004–2005 гг..// Вoпросы вирусологии.– 2007– 2. ( В печати).
18. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крылова Л.Ю., Николаева И.С. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола.// Вестник РАМН.–1999.–3.–36–40.
19. Nikolaeva, I.S., Guskova, T.A. Arbidol–a new antiviral drug. 1993 18th International Congress of Chemotherapy, Stockholm, Sweden Abs.190
20. Stebaeva, L.F., Padeyskaya, E.N., Golovanova, E.A. Effect of arbi dol on the development of the influenzal virus the cellular immunity factor. 1993 18th International Congress of Chemotherapy, Stockholm, Sweden.
21. Дриневский В.П. Осидак Л.В. Нацина В.К. и др. Химиопрепараты в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций //. Антибиотики и химиотерапия.– 1998.– 9.– 29–34.
22. Беляев А.Л., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Арбидол–новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей//. Вестник РАМН.– 1996.– 3.– 34–37.
23. Учайкин В.Ф., Харламова С.Г., Чешик С.Г. и др. Применение арбидола и амиксина в качестве этиотропной терапии гриппа и ОРВИ у детей // Педиатрия.–2004.–5.– 73–77.
24. Ленева И.А., Фадеева Н.И., Федякина И.Т. и др..Применение иммуноферментной индикации вирусспецифических антигенов в изучении нового противогриппозного препарата арбидол.// Химико–фармацевтический журнал.– 1994.– 9:– 4–8.
25. Ленева И.А., Федякина И.Т., Гуськова Т.А., Глушков Р.Г. Чувствительность различных штаммов вируса гриппа к арбидолу. Изучение эффекта арбидола на репродукцию вируса гриппа А в комбинации с различными противовирусными препаратами // Терапевтический архив, 2005, № 8. C. 84–88.
26. Лeнeвa И.A., Фeдякинa И.T., Сoкoлoвa M.В., Гуськова T.A. Использование иммуноферментного анализа для изучения действия противовирусного препарата арбидол на репродукцию респираторно–синцитиального вируса.// Вoпросы вирусологии.– 2002– 2.– 42–45.
27. Brooks М. Studies with the antiviral drug Arbidol. Материалы кандидатской диссертации. 2003–Австралия, Мельбурн.140с.
28.Хамитов Р.А., Шустер А.М., Логинова С.Я. и др. Экспериментальные данные по эффективности арбидола в отношении возбудителя атипичной пневмонии ( SARS) in vitro и in vivo. В сборнике: Арбидол–новые данные, с.43–46. М., 2004.
29. Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А., Тихонова О.Н. и др. Противовирусный препарат арбидол как перспектива этиотропной терапии ротавирусной инфекции у детей.// Детские инфекции.– 2004.– 8.– 34–39.
30. De Jong J.C., Claas E.C., Osterhaus A.D.M.E., еt al. A pandemic warning? //Nature.– 1997.–V. 389–P. 554.
31. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. The writing Committee of the WHO Consultation on human influenza A/H5.// N. Engl. J. Med.– 2005.– V. 353.–P.1374–1385.
32. Федякина И.Т., Ленёва И.А., Шустер А.М., Ямникова С.С., Львов Д.К., Глушков Р.Г. Чувствительность вирусов гриппа А /Н5, изолированных от диких птиц на территории России, к арбидолу в культуре клеток MDCK// Вопросы вирусологии, 2005, №6. С.22–25
33. Д.К. Львов, И.Т. Федякина, М.Ю. Щелканов, А.Г. Прилипов, П.Г. Дерябин, Г.А. Галегов. Действие in vitro противовирусных препаратов на репродукцию высокопатогенных штаммов вируса гриппа А/Н5N1, вызвавших эпизоотию среди домашних птиц летом 2005 года.// Вопр. вирусол. – 2006.–Т.51.–№2.– С. 20–22.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak