Опыт применения Арбидола в клинической практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №21 от 23.10.2006 стр. 1565
Рубрика: Инфекция

Для цитирования: Жаркова Н.Е. Опыт применения Арбидола в клинической практике // РМЖ. 2006. №21. С. 1565

Профилактика и лечение гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) на сегодняшний день является весьма актуальной проблемой здравоохранения всех стран мира. Данные заболевания являются самыми массовыми (на их долю приходится около 90% всей инфекционной патологии), охватывают за 9–10 месяцев треть населения земного шара. Кроме того, из–за гриппа нередко возникают осложнения и повышается смертность, особенно среди маленьких детей и престарелых.

В России ежегодно регистрируется около 30 млн. случаев ОРВИ, а суммарный экономический ущерб достигает 40 млрд. рублей. При этом каждый заболевший тратит на необходимые медикаменты 450–3000 рублей. Очевидна не только медицинская, но и социально–экономическая значимость данного вопроса.
Такая высокая заболеваемость и неэффективность методов борьбы обусловлены полиэтиологичностью и смешанным характером инфекций (существует более 300 вирусов 7 семейств), скоростью и легкостью передачи возбудителей (воздушно–капельный путь), высокими контагиозностью вирусов и чувствительностью макроорганизма к инфицированию, круглогодичным высоким фоном ОРВИ, изменчивостью антигенных свойств вирусов (особенно вирусов гриппа А, приводящей к частичному или полному изменению групповых и штаммовых детерминант), узкой специфичностью действия большинства препаратов.
Существует огромное количество средств для патогенетической и симптоматической терапии ОРВИ (жаропонижающие, противокашлевые, отхаркивающие, противовоспалительные, антигистаминные, антибиотики широкого спектра действия при постгриппозных бактериальных осложнениях, а также гомеопатические и иммуномодулирующие и др.).
Сохраняется роль иммунопрофилактики при гриппе. В России накоплен большой опыт применения как живых, так и инактивированных гриппозных вакцин. Однако эффективность вакцинопрофилактики зависит от большого количества факторов, а охват всего эпидемически значимого процента населения профилактическими прививками невозможен. В связи с этим Министерство здравоохранения РФ пересмотрело тактику вакцинопрофилактики гриппа (Приказы МЗ РФ № 101/46 от 9.04.1995 г. и № 25 от 27.01.1998 г.). Вакцинация против гриппа в первую очередь рекомендована лицам группы «повышенного риска инфицирования»: (дети, медицинский персонал, военнослужащие, работники сферы бытового обслуживания, транспорта, учебных заведений и др.), а также группам «повышенного риска развития неблагоприятных последствий перенесенной гриппозной инфекции» (лица старше 60–65 лет, страдающие некоторыми хроническими заболеваниями, часто болеющие дети дошкольного возраста и школьного возраста). Необходимо помнить, что специфическая иммунопрофилактика обладает некоторыми недостатками. Так, вакцины, воздействуя на гуморальный иммунитет, эффективны лишь против определенного штамма вируса гриппа. Выработка специфических антител начинается через 2 недели после вакцинации, а следовательно, использование вакцин целесообразно только для профилактики гриппа и только до начала эпидемии. Защитный титр антител сохраняется до 3 месяцев, в связи с чем требуется проведение ревакцинации каждый год. При специфической иммунопрофилактике наблюдается иммунодепрессивный период (от 10 до 15 дней), для нее имеются противопоказания, и в 40% случаев возникают аллергические реакции.
 Кроме того, несмотря на рост за последнее десятилетие заболеваемости ОРВИ, отсутствует рост заболеваемости гриппом, вследствие чего последний в структуре ОРВИ занимает около 10%. Основной же процент приходится на респираторные инфекции негриппозной этиологии.
В настоящее время для профилактики и лечения ОРВИ приоритет отдается этиотропным химиопрепаратам, воздействующим непосредственно на возбудителя инфекции.
Химиотерапевтические средства представлены блокаторами М2–каналов (амантадин, ремантадин) и ингибиторами нейроминидазы (занамивир, озельтамивир), а также синтетическим препаратом класса аномальных нуклеозидов рибавирином. Но эти группы препаратов имеют свои недостатки. Так, блокаторы М2–каналов не активны в отношении вируса гриппа В, их применение сопровождается серьезными побочными эффектами и быстрым возникновением и распространением резистентных к ним штаммов; ингибиторы нейроминидазы отличаются высокой стоимостью и также вызывают побочные эффекты; рибавирин же активен лишь против респираторно–синцитиального вируса.
Была очевидна необходимость разработки новых средств, лишенных перечисленных недостатков. В Центре по химии лекарственных средств – Всероссийском научно–исследовательском химико–фармацевтическом институте создан новый препарат – Арбидол, снижающий риск заболевания гриппом и другими ОРВИ во время эпидемии в 7,5 раза. Применение Арбидола разрешено в качестве профилактического и лечебного средства у детей и взрослых при гриппе (в том числе «птичьем») и ОРВИ, в том числе осложненных бронхитами и пневмонией; в комплексном лечении пневмонии, хронического бронхита, рецидивирующей герпетической инфекции; для профилактики послеоперационных осложнений и нормализации иммунного статуса у больных, перенесших хирургические вмешательства; для лечения острых ротавирусных кишечных инфекций у детей старше 2–х лет и тяжелого острого респираторного синдрома.
Арбидол по химической структуре представляет собой этилового эфира 6 – бром – 5 – гидрокси – 1 – метил – 4 – диметиламинометил – 2 – фенилтиометил – индол – 3 – карбоновой кислоты гидрохлорид. Механизм действия Арбидола складывается из подавления репродукции вируса гриппа, влияния на синтез интерферона (ИФН), повышения количества Т–лимфоцитов и функциональной активности макрофагов, а также антиоксидантного эффекта. Рассмотрим данные механизмы подробнее.
С целью идентификации стадии вирусной репродукции, которая ингибируется Арбидолом, было проведено специальное исследование [1]. В ходе изучения действия на эндоцитоз вируса гриппа выявлено, что данный препарат ингибирует процесс слияния липидной вирусной оболочки с мембранами эндосом при рН 7,4, приводящий к высвобождению вирусного генома и началу транскрипции. Таким образом, Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции.
Для определения механизма ингибирования и доказательства вирусспецифического действия Арбидола был применен подход получения и изучения мутантов, резистентных к этому препарату. В отличие от амантадина и ремантадина, к которым резистентные штаммы формируются после 1–2, максимум 3 пассажей вируса, мутанты, резистентные к Арбидолу, получены только после 15 пассажей (у последних мутации локализовались в гене, кодирующем гемагглютинин). [2] По результатам исследования мутантов сделан вывод о том, что Арбидол взаимодействует с НА вируса гриппа, увеличивая его стабильность к конформационным изменениям, индуцируемым низким рН и именно поэтому ингибирует процесс слияния оболочки вируса с мембранами эндосом. Вирусспецифические свойства Арбидола были подтверждены в Национальном институте медицинских исследований (Лондон, Великобритания) в 2004 году.
Преимуществом Арбидола является отсутствие штаммовой специфичности. В культурах клеток он подавляет репродукцию вируса гриппа А на 80%, вируса гриппа В – на 60% и вируса гриппа С – на 20%. В отличие от ремантандина данный препарат подавляет репродукцию ремантандинчувствительного и ремантандинрезистентного штаммов вируса. Арбидол воздействует и на вирус птичьего гриппа (что было изучено на вирусе А/Гонконг в культуре клеток в отделе вирусологии детского госпиталя Св. Иуды, США), однако слабее, чем на репродукцию человеческих штаммов вируса гриппа.
Влияние Арбидола на синтез ИФН показано in vitro в культуре клеток и при приеме препарата добровольцами. Синтез ИФН нарастал, начиная с приема 1 таблетки (40–80 МЕ/мл у 61,5% добровольцев) до 3–х таблеток (1600 МЕ/мл у 100%). Однако дальнейшего увеличения уровня ИФН при приеме Арбидола не наблюдалось – наоборот, он снижался. Быстрое нарастание синтеза ИФН может оказывать профилактическое действие при приеме Арбидола до начала заболевания гриппом [3,4].
Иммуномодулирующая активность препарата, а также оценка эффективности его применения были изучены в клинических испытаниях, проведенных в 13 учреждениях Санкт–Петербурга, Москвы и Московской области. Актуальность и важность этих исследований определяется также спецификой выбранных контингентов, а именно контингентов риска, к которым относятся медицинские работники, военнослужащие и дети.
Изучение влияния Арбидола на иммунный статус проводили на ограниченном контингенте медицинских работников (ЦКБ №1 г. Зеленограда), являющихся не только наиболее подверженной риску инфицирования группой, но и источником заражения для пациентов. Арбидол в виде таблеток по 0,2 г применяли с профилактической целью per os 2 раза в неделю в течение трех недель. Методом случайной выборки были сформированы 2 равноценных во всех отношениях группы по 38 человек в каждой: опытная группа получала Арбидол, а контрольная – плацебо по той же схеме. Исследования проводились в динамике: до начала терапии, через 7 и 21 день от начала применения препарата. Пациенты обеих групп были обследованы по единой схеме, включавшей определение параметров, отражающих функционирование основных звеньев иммунной системы (клеточного, гуморального и фагоцитарного).
С целью оценки влияния Арбидола на показатели специфического иммунитета проведено серологическое исследование образцов сывороток крови. Рандомизированным методом было сформировано 2 группы: опытная (96 человек) получала Арбидол; контрольная (107 человек) получала плацебо. Сыворотки крови исследовали методом иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие специфических антител к вирусам гриппа А (H1N1 и H3N2) и В, респираторно–синцитиальному (РС) вирусу, аденовирусу и вирусам парагриппа 1 и 3 типов.
По результатам исследований выявлено, что Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т–лимфоцитов и Т–хелперов (определено с помощью моноклональных антител к антигенам лимфоцитов). Причем нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3 и CD4 клеток, а у медицинских работников с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т–лимфоцитов и Т–хелперов.
Применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т–супрессорных лимфоцитов, а значит, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Важным свойством Арбидола является его положительное влияние на фагоцитоз (увеличивается общее число макрофагов с поглощенными бактериями и фагоцитарное число). Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, интерферон, продукция которого усиливается под воздействием Арбидола. Отмечено также увеличение содержания NK–клеток у лиц опытной группы, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров.
В процессе проведения исследований не удалось установить существенного влияния Арбидола на содержание В–лимфоцитов и уровни иммуноглобулинов основных классов. Отсутствие иммуносупрессвного эффекта препарата на выработку специфических антител к респираторным вирусам было подтверждено результатами ИФА.
Изучение эпидемиологической эффективности Арбидола проводили в осенне–зимний период 2001–2002 гг. на контингенте численностью 2055 человек. С профилактической целью препарат получали 940 человек (опытная группа), 1115 человек получали плацебо (контрольная группа). По результатам серологических исследований был выявлен широкий спектр циркулировавших в это время возбудителей. Наибольший удельный вес заболеваемости ОРВИ в обеих группах был обусловлен аденовирусом (22,3±3,3% в опытной и 19,5±1,8% в контрольной группах) и РС–вирусом (15,0±2,1% и 15,8±2,2% соответственно). А по результатам исследования на наличие антител (характеризующих инфицированность исследуемых), показано, что в 43,7±5,1% (в опытной группе) и 52,2±5,4% случаев (в контрольной группе) определялись титры антител к двум и более инфекционным агентам. Удельный вес отдельных возбудителей, вступающих в ассоциацию, был неодинаков и зависел от интенсивности их циркуляции в период обследования. Наиболее частыми «партнерами» при формировании смешанных инфекций в обеих группах были вирусы парагриппа 1 типа и аденовирусы.
Проведенные эпидемиологические испытания показали, что применение Арбидола привело к выраженному снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ у лиц опытной группы по сравнению с контрольной. Так, в опытной группе заболело 77 человек (что составило 8,2±0,7%) по сравнению с 292 контрольной группы (26,2±1,3%). Высокую профилактическую активность Арбидола в отношении вирусов, вызывающих ОРВИ, подтверждает индекс эффективности, составивший 3,2 при соответствующем показателе защищенности – 68,7%.
По данным НИИ гриппа РАМН, профилактический эффект Арбидола может быть еще выше: применение препарата среди рабочих промышленного предприятия г. Северодвинска во время эпидемии гриппа типа А привело к снижению заболеваемости в 3,8 раза. Среди лиц, контактировавших с больными гриппом в период эпидемических вспышек гриппа А и В, индекс эффективности Арбидола составил 6,7 по отношению к плацебо и 4,5 по отношению к ремантадину при соответствующих показателях защищенности 85,1 и 77,8%.
Несомненно, важны результаты исследований эффективности Арбидола в профилактике и лечении гриппа и ОРВИ в группах «повышенного риска инфицирования».
Так, в воинских коллективах, особенно во вновь формируемых частях, учебных центрах, частях из миротворческих сил и т.д., пусковым механизмом активизации эпидемического процесса служит их обновление. Уже обсуждался вопрос о недостаточной эффективности вакцинации. Очевидна и необходимость экономического анализа, в первую очередь для выявления целесообразности финансирования тех или иных профилактических мероприятий в широком масштабе.
Во время сезонного подъема заболеваемости гриппом и другими ОРВИ специалистами 736 Центра санитарно–эпидемиологического надзора Министерства обороны РФ проведено исследование в учебном центре войск с целью соизмерения результатов и затрат при применении Арибидола у военнослужащих в период формирования воинских коллективов. По данным Центра экологии и эпидемиологии гриппа НИИ вирусологии АМН РФ, заболеваемость была связана с циркуляцией вирусов типа А2 (Н3N2) и преимущественно В. В исследование включены 800 военнослужащих (400 в исследуемой группе, получавших Арбидол с профилактической целью, и 400 – группа сравнения без медикаментозной профилактики). В профилактических целях Арбидол назначался по 0,2 г два раза в неделю в течение трех недель. Анализировалась заболеваемость военнослужащих с первичным диагнозом ОРВИ, как с осложнениями (острый бронхит, острая пневмония), так и без осложнений. Уровень заболеваемости среди лиц, принимавших Арбидол, составил 270±22, а в контрольной группе – 360±24 (р<0,05). Применение Арбидола способствовало снижению уровня заболеваемости в 1,33 раза по сравнению с контрольной группой. Профилактическое применение Арбидола уменьшало количество осложненных случаев по отношению к контролю в 1,66 раза. Установлено, что число латентных форм ОРВИ также было в 1,3 раза меньше. Для изучения действия препарата в лечебных целях при возникновении неосложненных форм гриппа и других ОРВИ назначался препарат по 0,2 г 3 раза в сутки в течение 3 дней. В результате продолжительность лихорадки и других проявлений интоксикационного синдрома (недомогание, озноб, головная боль и др.) у военнослужащих группы, получавших для лечения ОРВИ Арбидол, сокращалась в 1,3–1,8 раза по сравнению с лицами, не получавшими Арбидол ни для профилактики, ни для лечения; сроки пребывания в медицинском пункте сократились в 1,4 раза. У испытуемых, получивших Арбидол, не было выявлено неблагоприятных и побочных реакций. Проведенный анализ показал экономическую целесообразность применения Арбидола за счет снижения затрат на лечение как не осложненных, так и осложненных форм респираторных инфекций.
Другой группой «повышенного риска инфицирования» являются дети. Доля ОРВИ совместно с гриппом составляет не менее 70% в структуре всей патологии у детей. В большинстве эпидемий наиболее высокий уровень заболеваемости отмечается у дошкольников 3–6 лет и школьников 7–14 лет. Необходимо особое внимание уделять группе «часто болеющих детей», поскольку частые респираторные заболевания могут вызвать срыв основных адаптационных механизмов, привести к значительным нарушениям функционального состояния организма и способствовать развитию хронической патологии. Группа «часто болеющие дети» весьма неоднородна по составу больных. По данным Альбинского В.М., Баранова А.А. (1986), в данной группе болезни верхних дыхательных путей составляют 82%, при этом частота респираторных инфекций особенно высока. Было проведено исследование по оценке эффективности Арбидола в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом и другими ОРВИ (ноябрь 2001 – февраль 2002 гг.) среди детей в возрасте старше 6 лет. В результате анализа основного показателя профилактической эффективности препарата (число эпизодов респираторных инфекций за 3 месяца наблюдения в расчете на одного ребенка) установлено, что наиболее выраженный эффект получен у детей, болеющих не осложненными формами ОРВИ менее или более 5 раз в год, либо осложненными формами менее 3 раз в год (индекс эффективности по сравнению с контролем в этих группах составил около 2). Среди детей с хронической патологией респираторного тракта отмечено достоверное снижение частоты эпизодов острых респираторных заболеваний (0,25±0,08 в опытной группе и 0,42±0,03 в контрольной, p<0,05). Расходы в среднем на одного ребенка могут быть уменьшены в 1,2 раза из–за оптимизации затрат: повышения расходов на профилактику за счет применения Арбидола и снижения общих расходов за счет других компонентов (оказание амбулаторно–поликлинической помощи, госпитализации, медикаменты, применяемые для лечения ОРВИ и т.д.).
Таким образом, данные исследования клинически обосновывают целесообразность и преимущества использования Арбидола с лечебно–профилактической целью и с точки зрения фармакоэкономики.

 

 

 

 


Литература
1. Leneva I., Hay A. The mechanism of action оf arbidol against influenza virus–selection and characterisation of arbidol–resistant mutants. 2002, 12th Intern. Congress of Virology, Paris, abst. 1077.
2. Belshe, B.Burk, F.Newman et al. Drug resistance and mechanism of action amantadine on influenza A viruses. J. Inf. Dis., 1989, 159, 430–435.
3. Guskova T.A., Nikolaeva I.S., Zacharova N.G. Experimental and clinical study of arbidol, an antiviral drug. 9th Mediterranean Congress of Chemotherapy, 1994, abs. 82.
4. Глушков Р.Г., Гуськова Т.А., Крылова Л.Ю., Николаева И.С. Механизмы иммуномодулирующего действия арбидола. Вестник РАМН, 1999, № 3, С. 36–40.
5. Чувиров Г.Н.; Маркова Т.П., «Противовирусный препарат – арбидол».
6. Глушков Р.Г., Фадеева Н.И., Ленева И.А. и др. Молекулярно–биологические особенности действия арбидола – нового противовирусного препарата. Химико–фармацевтический журнал, 1994, № 2, с.5–8.
7. Hayden F. WHO Guidelines on the use of vaccines and antivirals during Influenza. Annex 5–Considerations for the use of antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2–4 October, 2002.
8. Шумилов В.И., Шустер А.М., Лобастов С.П. и др. Эффективность арбидола в профилактике и лечении острых респираторных вирусных инфекций у военнослужащих. Военный Медицинский Журнал, 2001, т. 323, № 3, С.51–53.
9. Беляев А.Л., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Арбидол – новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных инфекций у детей. Вестник РАМН, 1996, № 6, С. 34–37.
10. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико–социальные аспекты: Пути оздоровления. – Саратов, 1986.
11. Коровина Н.А., Чебуркин А.В., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Иммунокорригирующая терапия часто и длительно болеющих детей. М.,1998.–44 с.
12. Приказ Министра Здравоохранения РФ от 22.12.1998 г. Приложение №1.–Отраслевой классификатор. – «Простые медицинские услуги».
13. L.Kaiser, R.Couch, G.Galasso et al.. First International Symposium on influenza and other respiratory viruses: summary and overview. Kapalua, Maui, Hawaii, December 4–6, 1998. Antiviral Research, 1999, 42, 149–176.
14. Бектимиров Т.А. Рекомендации ВОЗ и международных форумов по тактике борьбы с гриппом в связи с возможной пандемией. Бюллетень “Вакцинация”, 2003, 3 (27), 1–5.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak