В России ежегодно болеют гриппом около 30 млн человек, в том числе в Москве – около 2 млн [1]. Профилактика гриппа остается серьезной медицинской и социальной проблемой. Ежегодно эпидемии гриппа охватывают 10–20% населения земного шара, значительно повышая смертность, особенно в группах высокого риска. Вследствие эпидемий гриппа снижается производительность труда, увеличиваются расходы на лечение не только самого заболевания, но и связанных с ним последствий, оплату по листкам нетрудоспособности. Ежегодные расходы в США в связи с эпидемиями гриппа, например, достигают 71–167 млрд долларов США.
В нашей стране ежегодный экономический ущерб от гриппа и ОРВИ (по данным Минздрава России) раньше оценивался в 10–18 млрд рублей, а за 2002 г. превысил 51 млрд рублей и составил в среднем 2130 рублей на один случай гриппа или ОРВИ [2]. Эпидемия гриппа наблюдается, приблизительно раз в 3–5 лет, а пандемии – раз в 15–20 лет.
Грипп, являясь воздушно–капельной инфекцией, распространяется молниеносно. Смертность от гриппа во всем мире составляет не более 6%.
Возбудитель заболевания – вирус гриппа был открыт в начале XX века, в дальнейшем были изучены особенности репродукции, изменчивости, патогенез вируса гриппа и реакции естественного и адаптивного иммунитета. Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов, имеет сферическую форму диаметром 80–120 нм, РНК вируса заключена в липопротеидную оболочку, покрытую «шипиками», образованными двумя гликопротеидами: нейраминидазой – энзимом, способствующим проникновению вируса в клетку хозяина, и гемагглютинином – белком, вызывающим агглютинацию эритроцитов некоторых животных [3]. Различают три антигенно самостоятельных типа вирусов – серотипы А, В и С. Каждый серотип имеет свою антигенную характеристику, которая определяется нуклеопротеинами (NP) и матричными (M) белковыми антигенами.
Отличительной особенностью вируса гриппа А является частое изменение антигенной структуры этих поверхностных белков (H–, N–гликопротеидов). Про­цесс изменчивости гемагглютинина и нейраминидазы протекают независимо друг от друга [4]. Смена одного антигена (чаще гемагглютинина) происходит практически каждые два–три года, тогда как смена двух антигенов – явление весьма редкое (каждые 10–30 лет). В этом случае заболевание вызывается новыми серотипами вируса гриппа, от которых у населения нет иммунитета. Поэтому вирус распространяется с очень высокой скоростью, вызывает заболевание в очень тяжелой форме и поражает одновременно большое количество людей в разных странах – возникает пандемия. Вирус гриппа В подвержен меньшей изменчивости и редко вызывает эпидемии. Вирус гриппа С характеризуется постоянной антигенной структурой и вызывает лишь спорадические заболевания [5].
Путь передачи инфекции – воздушно–ка­пельный – при кашле, разговоре, чихании, в более редком случае возможен бытовой путь передачи – например, заражение через предметы обихода. Входными воротами инфекции являются клетки мерцательного эпителия носа, трахеи, бронхов. Попадая на слизистые вирус преодолевает барьер благодаря своей нейраминидазной активности, при помощи гемагглютинина прикрепляется к клетке, разрушает клеточную мембрану слизистой и проникает внутрь клетки хозяина. Вирусы гриппа являются облигатными внутриклеточными паразитами. Вирусная РНК проникает в клеточное ядро, начинается репликация вирусной РНК и сборка вирусных частиц. Новые вирусы накапливаются в цитоплазме, пораженные клетки подвергаются дегенерации, некрозу и отторжению. Вирионы высвобождаются, что сопровождается лизисом клетки. В дальнейшем вирус гриппа вместе с продуктами лизированных клеток попадает в кровь, оказывая общетоксическое и аллергизирующее воздействия, токсическое действие на нервную и сосудистую системы. В то же время происходит активация всей системы протеолиза, а повреждение клеток эндотелия капилляров приводит к замедлению кровотока, повышению проницаемости сосудистой стенки, вызывает развитие стазов. Возникают гемодинамические расстройства, обусловленные нарушением микроциркуляции, в различных органах и системах – явления энцефалопатии, сегментарный или распространенный отек легких, циркуляторные нарушения в сосудах брыжейки, вызывающие абдоминальный синдром.
После инфицирования вирусом гриппа резко возрастает синтез интерферона и секреторного иммуноглобулина класса А, которые избирательно адсорбируются на поверхность клеток мерцательного эпителия [1,3,5.]. Тем не менее скорость репликации вируса опережает эффективную концентрацию интерферона. Через 5–7 суток после инфицирования в крови появляются вируснейтрализующие, комплементсвязывающие и другие антитела к гемагглютинину и нейраминидазе, титр этих антител быстро нарастает, достигая максимума через 2–3 недели от начала заболевания; затем напряженность гуморального иммунитета постепенно снижается. После перенесенного гриппа формируется стойкий специфический иммунитет. Повторные заболевания обусловлены заражением новым серовариантом вируса гриппа.
Клиническая картина гриппа характеризуется специфической гриппозной интоксикацией: высокая температура тела, озноб, головокружение, головные и мышечные боли и др. Инкубационный период очень короткий – от нескольких часов до 2 суток при гриппе А и до 3–4 суток при гриппе В, что обусловлено исключительно высокой скоростью размножения вирусов.
Различают 3 степени тяжести течения гриппа. Тяжесть определяется степенью выраженности общей интоксикации (гипертермии, неврологических симптомов, геморрагического синдрома, нарушением циркуляции). Типичная гриппозная инфекция начинается обычно с резкого подъема температуры тела (38°С – 40°С), которая сопровождается ознобом, головокружением, болями в мышцах, головной болью и общей слабостью. Температура достигает максимума к концу первых – началу вторых суток болезни. К этому времени все симптомы гриппа максимально выражены. Выделений из носа, как правило, нет, больные жалуются на чувство сухости в носу и глотке. Появляется сухой, напряженный кашель, сопровождающийся болью за грудиной. Длительность лихорадочного периода – 3–5 дней, общая длительность заболевания 7–10 дней. С падением температуры состояние значительно улучшается, однако еще в течение 2–3 недель могут сохраняться явления постинфекционной астении, особенно у пожилых и ослабленных больных.
При легкой степени температура тела нормальная или в пределах 38,5°С; симптомы инфекционного токсикоза слабо выражены или отсутствуют, среднетяжелая степень характеризуется повышением температуры тела в пределах 38,5°–39°С, умеренно выраженным инфекционным токсикозом, слабостью, головной болью, для тяжелой степени характерно повышение температуры тела до 40°–40,5°С, головокружение, бред, судороги, галлюцинации, рвота. Гипертоксическая форма, встречающаяся только при гриппе, сопровождается выраженным гипертермическим, менингоэнцефалитическим и геморрагическим синдромом. Возможно возникновение вирусассоциированных осложнений (энцефалит, серозный менингит, невриты, полирадикуло–невриты и др.) и возникновение бактериальных осложнений (пневмония, гнойно–некротический ларинготрахеобронхит, отит).
Обусловленное вирусом гриппа снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводит к обострению многих хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений. Наиболее частыми из них являются катаральные или гнойные отиты, синуситы, гнойный ларинготрахеобронхит, вторичная очаговая или сегментарная пневмонии, миокардит. Осложнения со стороны центральной нервной системы – менингит, менингоэнцефалит, энцефалит, реже невралгии, полирадикулоневриты – возникают на высоте гриппозной интоксикации и чаще у детей младшего возраста [5].
Cледует отметить, что арсенал средств, используемых для облегчения течения гриппозной инфекции, охватывает практически все возможные способы влияния на инфекционный процесс и включает в себя средства иммунокорригирующей, патогенетической, симптоматической терапии, вирулицидные препараты. Однако число средств с подтвержденной клинической эффективностью и безопасностью, активных против респираторных вирусов, остается весьма ограниченным.
Терапию гриппа рациональнее всего направить на устранение не симптомов простуды, а причины заболевания, — то есть непосредственно на борьбу с вирусами. Симптоматические средства, используемые в терапии гриппа, лишь незначительно уменьшают длительность простудного заболевания, имеют такие побочные эффекты как сонливость, неблагоприятное воздействие на пищеварительный тракт, влияют на систему крови и ее свертываемость, несовместимы со многими другими препаратами и алкоголем. Также большинство лекарственных средств для устранения симптомов простуды и гриппа не рекомендуется принимать водителям и всем тем, чья работа требует повышенного внимания.
Ведущее место принадлежит химиопрепаратам этиотропного действия, оказывающим непосредственное прямое воздействие на репродукцию вируса и направленным на определенную вирусспецифическую мишень в ее цикле [6,7]. Основная проблема в лечении вирусных инфекций заключается в сложности, дороговизне и трудоемкости определения типа вируса, которым произошло инфицирование. Поэтому основное требование к противовирусному препарату, применяемому для лечения гриппа — широта противовирусной активности, высокая специфичность к вирусам и минимальное повреждающее действие на клетки человека.
К настоящему времени в России для лечения и профилактики гриппа широко применение получили несколько групп препаратов. К препаратам первого по­ко­ления относятся амантадин и римантадин. Показано, что мишенью для применяемых в химиотерапии вируса гриппа амантадина и римантадина является М2 белок вируса гриппа, который формирует ионные каналы в вирусной мембране и помогает созданию локальных изменений градиента рН, необходимых для освобождения нуклеокапсида и начала транскрипции на ранних стадиях репродукции вируса гриппа и конформационных изменений НА вируса гриппа на поздних стадиях вирусной репродукции [8]. Известным фактом является отсутствие активности препаратов адамантанового ряда в отношении вирусов гриппа В. Также ограничивает применение амантадина и римантадина наличие побочных эффектов и быстрое формирование устойчивости к препарату [6–8.]. Клинические исследования показали что процент штаммов вируса гриппа А, резистентным к адамантанам, чрезвычайно возрос в мире за последние 2–3 года и в некоторых странах достигает 60% [9]. К препаратам второго поколения относятся ингибиторы нейраминидазы: занамивир и осельтамивир. Эти препараты ингибируют функцию вирусного фермента нейраминидазы, затрудняя высвобождение новых вирусных частиц из клеток и дальнейшее распространение вируса в организме [6,10]. В России из ингибиторов нейраминидазы используется только осельтамивир, который рекомендован для лечения гриппа А и В взрослым и детям в возрасте старше 12 лет.
В России широкое распространение получил отечественный препарат Арбидол. Механизм противовирусного действия Арбидола заключается в ингибировании слияния липидной оболочки вируса с плазматическими мембранами клетки, а также слияния липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, происходящее внутри клеток. Арбидол проникает в клетку в неизмененном виде и таким образом оказывает свое действие не только во внеклеточной среде, но и внутри клетки, где, собственно, и происходит размножение вирусов. Препарат обладает такими положительными качествами как: широкий спектр действия (воздействует на вирусы гриппа А и В, вирусы парагриппа, аденовирусы, респи­ратор­но–син­­ци­тиальные вирусы), обладает интерферониндуцирующей активностью, проявляет иммуномодулирующую активность, стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов, проявляет антиоксидантное действие, применяется в качестве экстренной профилактики среди здоровых во время эпидемии или при контакте с больными, устраняет симптомы и оказывает прямое воздействие на причину заболевания, в отличие от вакцин не проявляет сезонной активности и не требует сезонного обновления, поскольку у вирусов не вырабатывается устойчивость к нему, позволяет сократить срок лечения, снижает риск развития осложнений и обострений хронических заболеваний, может применяться у детей с 2 лет.
Клинические испытания Арбидола показали, что применение препарата для лечения гриппозной инфекции приводит к сокращению средней продолжительности заболевания в среднем на 1,7–2,65 дня, а проявление таких симптомов как головная боль, кашель, озноб, насморк, слабость сокращается на 1,4–2,3 дня. Также важным преимуществом является возможность Арбидола предотвращать развитие постгриппозных осложнений и снижать частоту возникновения хронических заболеваний у пациентов, перенесших гриппозную инфекцию. При профилактике гриппозной инфекции применение Арбидола в период эпидемической вспышки гриппа позволяет сократить число заболевших на 86,3% [11–13].
Арбидол обладает широким спектром действия. Было показано, что Арбидол ингибирует репродукцию различных антигенных подтипов и римантадинрезистентных вирусов гриппа А человека, а также вирусов гриппа В [14,15]. Арбидол относится к малотоксичным препаратам. Отмечено отсутствие у препарата аллергизирующего, тератогенного, мутагенного, канцерогенного и эмбриотоксического эффектов [11,12]. Кроме лечения и профилактики гриппа, Арбидол также показан в составе комплексной терапии хронического бронхита, пневмонии и рецидивирующей герпетической инфекции, острых кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей старше 2 лет. В таблице 1 приведена схема применения препарата Арбидол для профилактики и лечения ОРЗ и гриппа у взрослых и детей.
Все клинические испытания Арбидола, проводившиеся в течение нескольких лет, а также опыт его применения в медицинской практике, свидетельствуют о том, что Арбидол в рекомендованных дозах хорошо переносится больными. Таким образом, многолетний опыт терапии гриппа, основанный на клинических испытаниях доказывает целесообразность и преимущества использования Арби­до­ла с лечебно–профилактической целью.

Литература
1. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. – М., «ГЭОТАР–Медиа», 2006. – с. 227–247.
2. Онищенко Г.Г. Эпидемическая обстановка в Российской Федерации и основные направления деятельности по ее стабилизации. М., 2002. С. 24–25.
3. Киселев О.И., Маринич И.Г., Сомнина А.А. Грипп и другие респираторные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. – СПб., 2004. – 224 с.
4. Киселев О.И. «Птичий след» человеческого гриппа. – Ж. «Наука и жизнь». – 2006. – № 4.
5. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционные болезням у детей. – М., 1998. – с. 163–172.
6. Hayden F. WHO Guidelines on the Use of Vaccines and Antivirals during Influenza. Annex 5–Considerations for the Use of Antivirals during an Influenza pandemic, Geneva, 2–4 October, 2002.
7. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Москва: «ГЭОТАР–Медиа», 2006. – 312 с.
8. Hay, A. Amantadine and Rimantadine–Mechanisms. In book: Antiviral Drug Resistance, D.Richman (ed), John Willey and Sons Ltd, UK(1996), 44–58.
9. Вright R., Medina M., Xu X., еt al. Incidence of adamantine resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause fro concern.// Lancet.–2005.
10. Laver, W.G, Bischofberger, N., Webster, R.G.. Disarming Flu Viruses.// Scientific
American.– 1999.– 280:– 78–87.
11. Glushkov R.G. Arbidol. Antiviral, Immunostimulant, Interferon inducer. //Drug of the Future.– 1992.–№. 17–P.1079–1081.
12. Гуськова Т.А.и Глушков Р.Г. Арбидол–иммуномодулятор, индуктоp интерферона, антиоксидант. Москва, 1999.
13. Nikolaeva, I.S., Guskova, T.A. Arbidol–a new antiviral drug. 1993 18th International Congress of Chemotherapy, Stockholm, Sweden Abs.190.
14. Ленева И.А., Фадеева Н.И., Федякина И.Т. и др. Применение иммуноферментной индикации вирусспецифических антигенов в изучении нового противогриппозного препарата арбидол.// Химико–фармацевтический журнал.– 1994.– 9:– 4–8.
15. Ленева И.А., Федякина И.Т., Гуськова Т.А., Глушков Р.Г. Чувствительность различных штаммов вируса гриппа к арбидолу. Изучение эффекта арбидола на репродукцию вируса гриппа А в комбинации с различными противовирусными препаратами // Тера­пев­ти­че­ский архив, 2005, № 8. C. 84–88.