Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – острая вирусная зоонозная инфекция, характеризующаяся цикличным течением, синдромом интоксикации, геморрагическими проявлениями, развитием острой почечной недостаточности и имеющая в своей основе поражение вирусом мелких сосудов с последующим развитием иммунопатологических процессов.
Возбудителем данной инфекции является вирус, который относится к семейству Bunyaviridae рода Hantavirus и включает в себя около 30 серологически и генетически отличающихся друг от друга хантавирусов [20,22,26].
В настоящее время описаны две клинические формы хантавирусной инфекции: ГЛПС, возбудителями которой являются вирусы Hantaan, Seoul, Puumula и Belgrad/Dobrava, и хантавирусный пульмональный синдром (ХПС), впервые описанный в США в 1993 году, вызываемый хантавирусами Sin Nombre, New–York, Black Creek Canal, Bayou, Laguna Negra, Andes [23,24,27]. На территории России регистрируется только первая клиническая форма и установлена циркуляция семи, в том числе 4–х патогенных хантавирусных типов. В европейских очагах возбудителем заболевания в подавляющем проценте случаев является тип Пуумула, в азиатских – тип Хантаан [7]. Основной источник инфекции – мышевидные грызуны. На Европейской территории основное эпидемиологическое значение имеет рыжая полевка (Clethrionomys glareolus), обитающая в некоторых лесных регионах нашей страны. Заболевание имеет аэрогенный механизм заражения, который реализуется при посещении человеком мест обитания грызунов. ГЛПС по заболеваемости занимает первое место среди природно–очаговых инфекций в РФ. Число зарегистрированных случаев в отдельные годы может достигать 20 тысяч и более. На Европейскую территорию (Волго–Вятский, Поволжский регионы) приходится 97% всех заболевших ГЛПС [17]. Самарская область является активно действующим очагом. Заболеваемость в некоторые годы достигает 60 на 100 000 населения.
В настоящее время этиотропная терапия ГЛПС практически не разработана. В литературе имеются единичные публикации, посвященные применению специфического иммуноглобулина [16], гипериммунной плазмы [20,21], интерферона (ИФ) [10,32] и его индукторов [24] в качестве средств лечения данной инфекции. Учитывая вирусную природу заболевания и противовирусную активность ИФ, представляет интерес изучение эффективности применения индукторов эндогенного ИФ в лечении ГЛПС.
Целью настоящей работы явилась оценка эффективности применения индуктора эндогенного ИФ – Амиксина (тилорона, регистрационный номер 96/252/3) в лечении больных ГЛПС. Теоретическими предпосылками возможной эффективности препарата явились сведения о вирусемии при ГЛПС до 10–го и более дня от начала заболевания и противовирусная активность Амиксина в отношении экспериментальной формы данной инфекции [8]. Амиксин оказался эффективным также при экспериментальной форме лихорадки Западного Нила [9] и при вирусной лихорадке долины Рифт, относящейся к буньявирусным инфекциям [2]. Кроме того, доказана эффективность препарата при вирусных гепатитах [4,6,11,15,18,19], гриппе и других ОРВИ [4,13,14], герпетической инфекции [1,4].
Материалы и методы
В группу пациентов, получавших Амиксин, вошло 25 больных ГЛПС, которые лечились в клинике инфекционных болезней Самарского ГМУ. Все пациенты были старше 16 лет. Степень тяжести заболевания определялась в первые 2 дня нахождения больного в стационаре согласно классификации В.И. Рощупкина [12]. Больных со среднетяжелым течением инфекции было 12, с тяжелым – 13. Препарат назначался внутрь не позже 6 дня от начала заболевания по схеме, рекомендованной для лечения острых вирусных инфекций: 125 мг 2 раза в сутки 2 дня подряд и 125 мг однократно через 48 часов [4]. Препарат переносился хорошо, побочных эффектов выявлено не было. Контрольную группу составил 91 больной ГЛПС. Распределение больных по степеням тяжести в опытной и контрольной группах были идентичны. Проводился сравнительный анализ продолжительности клинических симптомов и синдромов в двух группах. В зависимости от периода болезни оценивались результаты общеклинических и биохимических анализов крови и мочи. Сравнивался уровень специфических антител против хантавирусов в сыворотке крови на основе непрямого метода флюоресцирующих антител (НМФА). Использовались антигены серотипов Пуумула, Хантаан, Сеул и Добрава/Белград [3]. Определение специфических IgM и IgG к вирусам Пуумала и Хантаан проводилось на основе иммуноферментного анализа с использованием рекомбинантного антигена [25]. Определение уровня интерферона в сыворотке крови проводили с помощью метода титрования в культуре диплоидных клеток человека М–19 с использованием микрометода на 96 луночных культуральных панелях. Тест–вирусом служил вирус энцефаломиокардита мышей. За единицу активности интерферона принимали величину, обратную конечному разведению интерферона, при котором наблюдается 50% защита клеток от 100 ТЦПД50 тест–вируса [5]. Для более достоверной оценки результатов использовались значения десятичных логарифмов разведений (lg).
Результаты и обсуждение
В группе больных, принимавших Амиксин, по сравнению с контрольной достоверно короче была продолжительность головной боли: 6,80±0,66 дней и 9,24±0,48 дней соответственно (р<0,05). Так же менее длительное время сохранялись тошнота, рвота и боли в животе. Весьма существенным представляется факт укорочения олигурического периода в опытной группе до 6,72±0,33 дня по сравнению с контрольной – 7,94±0,21 дня (р<0,01). Различные геморрагические проявления (субсклеральные гематомы, кровотечения, геморрагическая сыпь) наблюдались у 4,0±3,9% пациентов в опытной группе, что достоверно реже, чем в контрольной группе – 23,1±4,4% (р<0,05). Выраженность и продолжительность других клинических симптомов и синдромов (боль в пояснице, синдром лихорадки, нарушение зрения, полиурия) достоверно не отличались в двух группах. Анализ средних значений лабораторных показателей с 5 по 11 дни болезни выявил достоверно большее среднее значение уровня гемоглобина в крови в опытной группе по сравнению с контрольной: 136,8±2,3 г/л и 127,0±1,4 г/л соответственно (р<0,01) и более высокий уровень специфических антител к антигену Пуумула в контрольной группе по сравнению с опытной: –2,88±0,06 lg и –2,56±0,13 lg (р<0,05). Во временной промежуток с 12 по 20 день болезни, который соответствовал полиурическому периоду, мы обнаружили также меньшее содержание специфических антител к антигену Пуумула, определяемых методом НМФА в опытной группе по сравнению с контрольной: –2,65±0,19 lg и –3,08±0,07 lg соответственно (р<0,05). Показатели сывороточной концентрации мочевины и креатинина, хотя и были меньше в опытной группе по сравнению с контрольной, статистически достоверно не отличались друг от друга. Анализ лабораторных показателей в периоде реконвалесценции (21–30 день болезни) выявил более высокое среднее значение удельного веса мочи у больных в контрольной группе. Другие лабораторные показатели статистически достоверно не отличались.
Частота развития осложнений не имела достоверного отличия в двух группах. В опытной группе она составила 28,0±9,0%, в контрольной – 22,0±4,3%. Летальных исходов не было, все больные выписывались из стационара в удовлетворительном состоянии.
Таким образом, в группе больных ГЛПС, получавших в качестве этиотропного, противовирусного препарата индуктор эндогенного интерферона – Амиксин, по сравнению с контрольной группой оказались менее продолжительными признаки интоксикации, реже наблюдались геморрагические проявления и несколько короче был олигурический период. В то же время мы не обнаружили в группах существенных отличий в лабораторных показателях, характеризующих уровень уремической интоксикации. Труднообъяснимым представляется факт более низких титров специфических антител в сыворотке крови больных опытной группы. Возможно, это связано с меньшей вирусной нагрузкой на фоне противовирусной терапии и, соответственно, менее выраженным иммуногенезом.
Настоящая работа демонстрирует клиническую эффективность Амиксина в лечении ГЛПС и подтверждает необходимость продолжения работ по совершенствованию схем этиотропной терапии данной инфекции.
Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Тилорон –
Амиксин (торговое название)
(ЛЭНС–Фарм)
1. Баткаев Э.А., Гаврилова А.В., Тышкевич А.В., Корсунская И.М., Трубачев А.А. Амиксин в комплексной терапии урогенитального хламидиоза и рецидивирующего генитального герпеса. – Вестник последипломного медицинского образования, 1998, №19, с.18.
2. Березина Л.Ю., Носик Н.Н., Литвинова Л.А., Лаврухина Л.А., Лихов С.А. Защитный эффект амиксина и его аналогов при буньявирусных инфекциях. Итоги науки и техники. Арбовирусы и арбовирусные инфекции. Серия вирусология. Москва – 1991,Том 24, с.78.
3. Дзагурова Т.К., Ткаченко Е.А., Петров В.А. Эффективность применения культуральных антигенов для серодиагностики ГЛПС с помощью метода иммунофлюоресценции. Вопросы вирусологии, 1988, 1, с.71–75.
4. Ершов Ф.И., Баткаев Э.А., Головкин В.И., Киселев О.И., Турьянов М.Х. АМИКСИН. Применение в терапии острых и хронических вирусных заболеваний. Рекомендации для врачей. Москва, 1998, 20 с.
5. Ершов Ф.И. Вопросы вирусологии 1982 ,6, стр 92.
6. Закиров И.Г., Хаертынова И.М., Хуснутдинова И.В. Амиксин в лечении больных хроническими вирусными гепатитами. 6 Россиско–Итальянская научная конференция «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», Санкт–Петербург, 2000, с.91.
7. Лещинская Е.В., Ткаченко Е.А., Рыльцева Е.В. и др. К характеристике эндемических очагов ГЛПС в разных регионах СССР. Вопр.вирусол. 1990, № 1, с.42–45
8. Логинова С.Я., Ковальчук А.В., Борисевич С.В., Хамитов Р.А., Максимов В.А., Шустер А.М. Противовирусная эффективность амиксина в отношении экспериментальной формы ГЛПС. 6 Россиско–Итальянская конференция «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», Санкт–Петербург–2000, с.146.
9. Логинова С.Я., Ковальчук А.В., Сыромятникова С.И., Борисевич С.В., Хамитов Р.А., Максимов В.А., Шустер А.М. Амиксин при профилактике и лечении экспериментальной формы лихорадки Западного Нила. 6 Российско–Итальянская научная конференция «Инфекционные болезни: диагностика, лечение , профилактика», Санкт–Петербург–2000, с.147.
10. Мавзютова Г.А., Фазлыева Р.М., Бобкова Е.В. Иммуномодулирующий эффект альфа1–интерферона в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Журнал микробиологии и эпидемиологии, 1996, №6, с.80–81.
11. Применеие индуктора интерферона Амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. Методические рекомендации, Москва–1999, 10 с.
12. Рощупкин В.И., Суздальцев А.А.. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Куйбышев.1990.– С.12–14.
13. Селькова Е.П., Никитина Г.Ю. Эффективность Амиксина в профилактике ОРВИ. 6 Российско–Итальянская научная конференция «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» Санкт–Петербург, 2000, с.230–231.
14. Селькова Е.П., Пантюхова Т.Н., Турьянов М.Х. Применение Амиксина для лечения ОРВИ 6 Российско–Итальянская конференция «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика», Санкт–Петербург, 2000, с.231.
15. Серебряков М.Ю., Тищенко М.С., Байрамова Э.Б., Серебряков Д.Ю., Гаврилов А.А. Амиксин и циклоферон в лечении вирусных гепатитов. Пятый Российский съезд врачей–инфекционистов. Тезисы докладов. Москва, 1998. С. 279–280.
16. Суздальцев А.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (современные критерии оценки тяжести течения, эффективности лечения и прогноза). Автореферат диссертации д.м.н., Санкт–Петербург, 1992, 19 с.
17. Ткаченко Е.А. Эпидемиологические аспекты изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в России. Инфекционные болезни на рубеже ХХI века. Материалы научно–практической конференции. Ч.2, Москва, 2000, 58
18. Турьянов М.Х., Алленов М.Н., Сапронов Г.В., Ловчинская О.Б., Тетова В.Б., Гуриева З.С., Алятин Ю.С., Алешкович Т.В. Лечение больных вирусным гепатитом С и вирусным гепатитом В+С индуктором интерферона Амиксином. Пятый Российский съезд врачей–инфекционистов. Тезисы докладов. С.392–393.
19. Турьянов М.Х., Алленов М.Н., Сапронов Г.В. Анализ эффективности противовирусной терапии при ОВГВ. Пятый Российский съезд инфекционистов. Тезисы докладов. С.391–392.
20. Фазлыева Р.М., Хунафина Д.Х., Камилов Ф.Х.. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в республике Башкортастан. Уфа, 1995.– 243 с.
21. Хунафина Д.Х., Шамсиева А.М., Фазлыева Р.М. Комплексное лечение больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Актуальные вопросы изучения клещевого энцефалита и геморрагической лихорадки с почечным синдромом в их природных очагах. Тезисы докладов научно–практической конференции г.Ижевск. 1990, с.226–227.
22. Avsic–Zupanc T, Toney A, Anderson K, Chu YK, Schmaljohn C. Genetic and antigenic properties of Dobrava virus: a unique member of the Hantavirus genus, family Bunyaviridae. J Gen Virol. 1995, 76, p.2801–8.
23. Hjelle B. Hantaviruses and hantavirus cardiopulmonary syndrome in the Americas. In book «Emergence and Control of Rodent–borne Viral Diseases». France, Elsevier. 1999, p.55–62.
24. Hunafina D.H., E.K.Alekhin, R.T.Murzabaeva et al. Interferon inducers: appication in hemorrhagic fever with renal syndrome patients. Abstracts of 5 th intern. Confer. on HFRS, HPS and Hantaviruses. Annecy, France, 2001, p.139.
25. Ivanov A.P., E.A. Tkachenko, V.A. Petrov, Y. Pashkov, T.K. Dzagurova, T.P. Vladimirova, G.M. Voronkova, G. van der Groen – Enzyme immunoassay for the detection of virus specific IgG and IgM antibody in patients with HFRS. Arch. Virol., 1988, 100: 1–7.
26. Lee Ho Wang, Charles Calisher, Connie Schmaljohn. 1998. Manual of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome and Hantavirus Pulmonary Syndrome. WHO collaborating Center for Virus Reference and Research, Seoul, 250 p.
27. Nichol S., Spiropoulou C., Morzunov S. et al. Genetic identification of a novel hantavirus associated with an outbreak of acute respiratory illnes in the southwestern United States. Science 1993, 262, p.914–917.
