Современные принципы диагностики и терапии гриппа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 07.03.2007 стр. 407
Рубрика: Инфекция

Для цитирования: Лусс Л.В. Современные принципы диагностики и терапии гриппа // РМЖ. 2007. №5. С. 407

Ежегодно в мире гриппом болеют от 3 до 5 млн. человек (MMWR, 2002, ВОЗ). Эпидемии гриппа возникают с периодичностью 1–3 года, но эпидемические вспышки отмечаются ежегодно и наносят большой ущерб здоровью населения, приводят к огромным финансовым затратам на лечение и реабилитацию больных, особенно среди «групп риска». По статистике, во время зимних вспышек гриппом заболевает приблизительно каждый десятый взрослый. В США, Европе и Японии жертвами вируса гриппа ежегодно становятся более 100 млн. человек [1–5]. Исследования, проведенные в США, подтвердили, что ежегодно от гриппа в этой стране умирают от 10 до 40 тыс. человек [1,2]. Экономический ущерб, причиняемый гриппом и ОРВИ в РФ, ежегодно составляет 86% от экономических потерь, наносимых инфекционными заболеваниями [1].

Вирусы гриппа относятся к семейству ортомиксовирусов и по различию специфических АГ нуклеопротеида и матриксного белка делятся на 3 типа: А, В и С. Строение вирусов гриппа всех трех типов сходно, они представляют частицы округлой или овальной формы диаметром 80–120 нм. По АГ вариантам поверхностных гликопротеидов гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N) выделяют подтипы вируса гриппа. Из наиболее известных антигенных подтипов Н вируса А, вызывающих грипп у человека, наибольшее значение имеют три основных: Н1, Н2 и Н3 и из подтипов N вируса А – два основных: N1 и N2. Среди штаммов вируса гриппа В и С подтипы не выделяются, так как вариантов антигенов Н и N у них значительно меньше [6].
Грипп – уникальная инфекция, обусловленная исключительной способностью вирусов гриппа к изменчивости поверхностных гликопротеидов (Н и N) и их относительно низкой иммуногенностью. Частичная антигенная изменчивость поверхностных гликопротеидов (например, обусловленная точечными мутационными процессами), называемая антигенным дрейфом, является причиной развития эпидемии, а крупная или полная замена одного подтипа Н (реже N) на другой, называемая шифтом, приводит к развитию пандемии гриппа. Примером антигенного шифта может служить смена в 1957 году преобладающего подтипа вируса А с Н1N1 на Н2N2, вызвавшей тяжелую пандемию гриппа, средняя летальность при которой была превышена только в США на 70000 случаев. Антигенный шифт также стал причиной развития пандемии гриппа в 1968 и 1977 годах. ВОЗ прогнозирует в ближайшие годы новый антигенный шифт, что может привести к развитию пандемии с 4–5–кратным ростом заболеваемости и 5–10–кратным ростом летальности [1].
Патогенез
От больного человека, который является источником инфекции, вирус при кашле и чихании передается здоровым людям воздушно–пылевым, контактным или контактно–бытовым путем. Вирус гриппа имеет тропность к эпителию респираторного тракта, который является и входными воротами, и местом развития патологического процесса с быстрым вовлечением неповрежденных клеток, в которых вирус размножается, вызывая в них структурные изменения, гибель и отторжение. Размножение вируса составляет 4–6 часов. Инкубационный период может варьировать от 1 до 7 дней. После проникновения вируса в организм человека, находящийся на поверхности вирусной частицы, связывается с сиаловой кислотой на эпителиальных клетках, выстилающих дыхательные пути и, проникая в эпителиальную клетку путем эндоцитоза, начинает размножаться. С помощью структур клетки хозяина происходит синтез новых вирусных РНК и белков, которые собираются в вирусные частицы. Последние транспортируются на поверхность клетки, в оболочке которой находятся Н, N и М2–каналы. Процесс сборки вирионов завершается, однако они остаются связанными с поверхностью клетки мостиком между Н и сиаловой кислотой. N разрушает мостик и обеспечивает высвобождение новых вирусов, которые инфицируют другие клетки. На пике репликации вируса внезапно появляются симптомы гриппа. Взрослый человек продолжает выделять вирус и, соответственно, остается заразным в течение 6 дней. У детей выделение вируса может продолжаться до 7–10 дней.
При поражении эпителия респираторного тракта вирус гриппа подавляет его двигательную активность, функцию клиренса мукоцилиарного аппарата, подавляет функцию макрофагов и Т–лимфоцитов. N вируса гриппа, модифицируя поверхностные гикопротеины клеток, способствует созданию новых мест для адгезии бактерий и развитию вторичной гнойной инфекции. Из мест первичной локализации вирус гриппа попадает в кровь, вызывая виремию, следствием которой является выраженный токсикоз. Токсикоз при гриппе сходен с действием капилляро–токсического яда, и характеризуется повышением проницаемости и ломкости стенок сосудов различной степени выраженности. В тяжелых случаях могут развиться геморрагический синдром, кровотечения, кровоизлияния различной локализации, нарушения микроциркуляции, вплоть до развития ДВС–синдрома и инфекционно–токсического шока. В развитии нейротоксического синдрома при гриппе важную роль играет расстройство церебральной гемодинамики и отек мозга.
В последние годы в патогенезе клинических проявлений заболевания установлена важная роль протеолитической активации вирусов гриппа. Установлено, что Н вируса гриппа синтезируется в виде крупной молекулы, как предшественник, не обладающий необходимыми патогенными свойствами. Для формирования Н вируса гриппа с соответствующими свойствами необходима протеолитическая нарезка или процессинг, когда из крупной молекулы создаются более мелкие, функционально активные молекулы Н. Поскольку собственных протеаз вирус гриппа не имеет, этот процесс происходит за счет протеаз хозяина. На важной роли процессов протеолиза в механизме развития гриппа основаны попытки использовать ингибиторы протеолиза при лечении гриппа [7].
Клинические проявления
Начало заболевания, как правило, острое с быстрым прогрессированием клинических симптомов. Характерны следующие симптомы: головная боль с характерной локализацией в лобно–височной области и в области глазных яблок, озноб, лихорадка (38°–40° и выше), поражение слизистых дыхательных путей, проявляющееся в виде кашля и боли в горле. Больного беспокоят светобоязнь, миалгии (особенно в пояснично–крестцовой области и ногах), артралгии. Кашель при гриппе сухой, надсадный, болезненный, часто сопровождается болью по ходу трахеи. Часто присоединяется ларинготрахеит, возможно развитие ложного крупа. Больные жалуются на резкую слабость, снижение аппетита, иногда рвоту. На высоте лихорадки возможны фебрильные судороги, нарушения сознания и менингеальные симптомы. Со стороны сердечно–сосудистой системы отмечается тахикардия, соответствующая температуре тела. Лихорадка длится от 2 до 5 дней и снижается по типу ускоренного лизиса. В начале заболевания отмечается резкая гиперемия слизистой полости носа, мягкого неба, язычка, на задней стенке глотки обильная зернистость, инъецированные склеры и конъюнктивы. Характерным признаком гриппа является токсикоз. При неосложненном течении гриппа хрипы в легких не выслушиваются или появляются кратковременные сухие хрипы, чаще на выдохе. Развитие выраженной одышки, гиперпноэ, цианоза, нарушения легочной вентиляции, диффузионной способности легких, рассеянные обильные хрипы, инфильтрация легочной ткани свидетельствуют о развитии осложнений. После перенесенного гриппа в течение 2–3 недель сохраняется постгриппозная астения.
У маленьких детей, лиц пожилого и старческого возраста, больных с патологией органов дыхания, сердечно–сосудистой и нейро–эндокринной системы, грипп может протекать без лихорадки, со скудной легочной симптоматикой, но с быстрым, порой катастрофическим, развитием токсикоза и осложнений, в связи с чем эти контингенты населения требуют особого внимания и контроля.
Классификация
Унифицированной классификации гриппа не существует. Тем не менее выделяют три основных формы гриппа: типичная форма, характеризуется типичными клиническими проявлениями гриппа, протекающими с умеренным токсикозом и катаральными симптомами; атипичная форма, характеризуется отсутствием лихорадки и катаральных явлений; молниеносный грипп, характеризуется катастрофическим развитием токсикоза, геморрагического синдрома и других осложнений.
Степень тяжести гриппа определяется выраженностью токсикоза и признаков поражения органов и систем, в связи с чем выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую форму.
Осложнения
Грипп может протекать без осложнений и с осложнениями.
Осложнения при гриппе могут развиваться со стороны различных органов и систем, но чаще всего встречается пневмония: первичная вирусная, вторичная бактериальная и смешанная (вирусно–бактериальная) [3]. К тяжелым внелегочным осложнениям гриппа относят синдром Рейе, который характеризуется токсической энцефалопатией, протекающей в сочетании с жировой дистрофией внутренних органов, особенно печени. Это осложнение встречается редко у детей и подростков во время эпидемии гриппа В, еще реже – гриппа А и ветряной оспы. Его развитию способствует применение ацетилсалициловой кислоты и после того, как врачи перестали ее назначать, синдром Рейе встречается значительно реже. При синдроме Рейе в сыворотке крови выявляется повышение активности аминотрансфераз и гипераммониемия.
Роль вируса гриппа в развитии осложнений со стороны ЦНС (энцефалита, поперечного миелита, синдрома Гийена–Барре и др.) не доказана.
Токсический гриппозный миокардит и перикардит может встречаться во время пандемии гриппа, в основном по результатам аутопсий.
Диагностика
При диагностике гриппа уделяется внимание сбору анамнеза жизни и болезни, эпидемиологического анамнеза, особенностям клинического течения заболевания, результатам клинико–лабораторных, рентгенологических и функциональных исследований. Положительный эпидемиологический анамнез и типичные клинические проявления гриппа трудностей для диагностики не представляют.
Лабораторная диагностика гриппа включает применение неспецифических и специфических методов исследования.
К неспецифическим методам лабораторной диагностики относятся: клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, определение газов крови, бактериологические исследования мазков из носоглотки, мокроты, определение и оценка системы интерферона и другие. Однако следует отметить, что все эти методы для диагностики гриппа ценности не представляют, но позволяют оценить степень тяжести заболевания, развитие осложнений и определить тактику лечения пациентов.
Специфическая диагностика гриппа направлена на выделение вируса гриппа, индикацию и детекцию вирусной нуклеиновой кислоты из мазков, отпечатков и смывов со слизистой зева, носоглотки и мокроты. Вирус гриппа выделяют из культуры клеток, реже из куриных эмбрионов, в острый период болезни. Индикацию вирусных антигенов, полученных из отпечатков со слизистой носоглотки или соскобов или из мазков, производят с помощью иммунофлюоресцентного или иммуноферментного методов.
Детекция вирусной РНК проводится с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР –диагностика). В идеале все методы должны обладать высокими специфичностью и чувствительностью, а результаты исследования должны быть готовы в течение короткого срока. Чаще всего используют метод ELISA, которые позволяет выявить свободный антиген в секретах из носоглотки с помощью антител, конъюгированных с ферментом. Однако они не позволяют получить информацию о штамме вируса. Сроки культурального исследования (до 7 дней) ограничивают его применение в тех случаях, когда необходимо быстро установить диагноз. Однако культуральное исследование характеризуется высокими чувствительностью и специфичностью. С помощью ПЦР результаты можно получить в течение нескольких часов. Серологические тесты в основном используются в эпидемиологических исследованиях. Их клиническое значение ограничено, так как диагноз может быть установлен не ранее, чем через 20 дней. Серологические методы выявления инфекции требуют исследования парных сывороток, взятых в первые дни острого периода заболевания и в динамике болезни через 10–14 дней. Увеличение титра антигемагглютинирующих и комплементсвязывающих антител в 4 и более раз свидетельствуют о перенесенном гриппе.
Лечение гриппа
Фармакотерапия при гриппе направлена на уничтожение вируса, устранение клинических проявлений, профилактику развития осложнений, контроль за состоянием сопутствующих заболеваний. К основным лекарственным средствам, используемым при лечении гриппа, относятся: противовирусные препараты, ингибиторы нейраминидазы, интерфероны и индукторы интерферонов, а также симптоматические средства, выбор которых определяется особенностью и тяжестью клинических проявлений (антипиретики, муколитики, бронхолитики, сердечные средства, при гнойно–воспалительных осложнениях – антибактериальные препараты и другие по показаниям).
К средствам этиотропной терапии относятся противовирусные препараты.
К противовирусным средствам относятся производные адамантана (амантадин, римантадин). Ингибиторы М2 – амантадин и римантадин – были открыты в 60–х годах ХХ века и появились в продаже в начале 80–х г.г. XX века. Они представляют собой С–10 трициклические первичные амины, которые оказывают действие на М2 ионные каналы, в результате чего нарушается высвобождение рибонуклеопротеида в процессе репликации вируса в клетке хозяина. М2–каналы имеются только в вирусах гриппа А, поэтому ингибиторы М2–каналов не эффективны при гриппе В. При анализе результатов плацебо–контролируемых исследований ингибиторов М2–каналов было показано, что профилактическое применение амантадина и римантадина в сезон гриппа снижают его частоту на 61 и 72% соответственно. При лечении гриппа оба препарата сокращали длительность болезни примерно на 1 день. Однако они вызывали выраженные желудочно–кишечные нарушения, а у больных, получавших амантадин, частота нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) была в два раза выше, чем в группе плацебо. Эффективность ингибиторов М2–каналов ограничивается быстрым появлением устойчивых штаммов.
Римантадин взрослым назначается в 1–й день по 100 мг 3 раза в сутки, во 2–3–й день болезни по 100 мг 2 раза в сутки, в 4–5–й день – по 100 мг 1 раз в сутки. У лиц пожилого возраста и страдающих заболеваниями почек доза уменьшается в 2 раза и более. К противовирусным препаратам, используемым при гриппе, относится рибавирин, являющийся аналогом нуклеозидов, воздействующих на многие вирусы. Однако он эффективен при гриппе А и В только в форме аэрозоля ввиду низкой биодоступности. К недостаткам химиотерапевтических противовирусных препаратов относится узкий спектр действия, только относительно одного штамма вируса (при гриппе А) и возможность развития резистентности.
Ингибиторы нейраминидазы. Препараты этой группы избирательно подавляют активность нейраминидаз вирусов гриппа, что ограничивает проникновение вируса в клетку, выход вириона из клетки по окончании цикла размножения и поражение новых клеток. В клинике используются несколько препаратов из этой группы, в частности, занамивир и осельтамивир (Тамифлю). Осельтамивир карбоксилат – это активный метаболит осельтамивира, являющийся селективным ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа. Подавляя активность этого фермента, осельтамивир карбоксилат ингибирует высвобождение образующихся вирусов из клетки хозяина, таким образом ограничивая распространение инфекции. Осельтамивир применяют для лечения гриппа А или В у детей (в возрасте >1 года), подростков и взрослых, у которых симптомы сохраняются не более 2 дней. Лечение осельтамивиром следует начинать как можно раньше (в течение первых 48 ч после появления симптомов) и продолжать в течение 5 дней. Осельтамивир используют также для профилактики гриппа А или В у людей, которые имели контакт с больными, и сезонной профилактики гриппа. В первом случае осельтамивир назначают взрослым и детям в возрасте >1 года. (табл. 1). Профилактику следует начинать в течение 2 дней после контакта и продолжать в течение 10 дней (рекомендуемая схема в Европейском Союзе и США). В Европейском Союзе осельтамивир зарегистрирован для сезонной профилактики у взрослых и детей старше 1 года. Профилактический эффект препарата сохраняется, пока продолжается его прием. На основании результатов клинических исследований длительность сезонной профилактики осельтамивиром может достигать 6 недель.
Эффективность сезонной профилактики осельтамивиром у здоровых неиммунизированных взрослых составляет 80%. У пожилых людей сезонная профилактика осельтамивиром снижает риск развития гриппа на 91%.
В клинических исследованиях показана хорошая переносимость осельтамивира (Тамифлю) и невысокий процент нежелательных явлений (табл. 2). В этих исследованиях частота тошноты и рвоты несколько увеличивалась при повышении дозы с 75 до 150 мг 2 раза в сутки, однако переносимость обеих доз была хорошей. Фактически, если исключить тошноту и рвоту, то переносимость препарата была хорошей в дозах до 1000 мг однократно.
Интерфероны и индукторы интерферонов. Интерфероны относятся к цитокинам (медиаторам иммунитета) и представлены семейством белков, обладающих широким спектром активности, что позволяет отнести их к полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия. Интерфероны, как факторы, определяющие феномен интерференции (невосприимчивость клетки к повторному заражению вирусом), в отличие от химиопрепаратов обладают комбинированными свойствами: этиотропным и иммуномодулирующим эффектом, что определяет показания для включения ИФН в комплексную терапию гриппа и сезонных ОРВИ.
ИФН индуцируют синтез протеинкиназы, которая фосфорилирует один из инициирующих факторов трансляции, активируется специфическая внутриклеточная рибонуклеаза, приводящая к быстрой деградации матричных РНК вирусов, в результате чего не образуется инициирующий комплекс для начала трансляции, ингибируются процессы транскрипции, приводящие к прекращению репликации вирусов и торможение размножения клеток, зараженных вирусом. Согласно принятой в 1980 г. номенклатуры ИФН выделяют: ИФН I типа, к которым относятся ИФН – альфа (a) – (макрофагальный) и ИФН – бетта (b) – (фибробластный) и ИФН II типа, к которому относится ИФН – гамма (g) (лимфоцитарный или иммунный). Гены ИФН–a экспрессируются в макрофагах, лимфоидных органах, легких, печени, тканях головного мозга и др. ИФН–a обладает противовирусной, антипролиферативной, иммуномодулирующей активностью. ИФН–b синтезируется различными видами клеток, включая фибробласты и макрофаги, обеспечивает противовирусную защиту и активно экспрессируется в ответ на вирусную инфекцию. ИФН–b является мощным ингибитором Т–супрессоров. ИФН–g синтезируется активированными Т–лимфоцитами (преимущественно Тh–1) и NK–клетками. ИФН–g – активирует макрофаги, включая презентацию антигенов и выработку цитокинов IL–1 и IL–12, обеспечивающего дифференцировку Th в направлении Th1, и принимает в активации синтеза антител. Большинство рекомбинантных ИФН, особенно зарубежных, вводятся парентерально, в высоких дозах и после их введения часто развиваются нежелательные побочные эффекты (гриппоподобный синдром, головные боли, артралгии, депрессии, галлюцинации и др.).
Среди ИФН широкое применение в клинической практике для лечения и профилактики гриппа и других вирусных инфекций имеет отечественный препарат Виферон, представляющий человеческий рекомбинантный ИФН-a-2b и антиоксиданты (витамины С и Е), который выпускается в виде ректальных свечей, мази и геля. Виферон по механизму действия и клинической эффективности соответствует интерферонам, вводимым парентерально, но он лишен характерных для них побочных эффектов. Взаимодействие компонентов Виферона позволяет значительно снизить курсовые дозы и продолжительность курсов антибиотико– и гормонотерапии, а также уменьшить токсический эффект при применении иммуносупрессивных препаратов.
Нельзя не отметить, что ВОЗ прогнозирует появление в ближайшее время нового антигенного варианта вируса гриппа, что может привести к развитию пандемии. Эпидемическая ситуация по гриппу в мире и в России является тому подтверждением: длительная циркуляция антигенно–родственных вариантов вирусов гриппа А(H1N1), A(H3N2) и В; снижение интенсивности и снижение удельного веса гриппа в структуре ОРВИ; высокие показатели заболеваемости детей (превышающие взрослые в 2–3 раза);
Осложнение эпидситуации в мире в связи с заражением людей вирусами гриппа птиц (H5N1, H7N7, H7N3, H9N2). В 1997 г. в Гонконге зафиксирована эпизоотия среди кур и цыплят, вызванная высокопатогенными вирусами гриппа А птиц (H5N1). В это же время (1997 г.), в Гонконге заболели 18 человек, зараженные вирусом H5N1, из них 6 человек погибли. От 3–летнего ребенка, погибшего от пневмонии, выделен вирус гриппа подтипа H5N1, штамм А (Hong Kong/156/97). В 1999 г. в Гонконге выделены вирусы типа А (H9N2) от двух детей с ОРВИ. В 2003 г. в Европе зарегистрировано 83 случая заболевания людей, вызванного вирусом гриппа А птиц (H7N7). В 2007 году птичий грипп зафиксирован в Московской области. В настоящее время ситуация с гриппом птиц оценивается ВОЗ, как предпандемическая.


Стратегией и приоритетами ВОЗ при разработке вакцины против пандемичного штамма являются:
– возможность быстрой наработки необходимого числа доз вакцины;
– для обеспечения высокой эффективности вакцинации у всех групп населения (а уже известно, что предполагаемые пандемичные штаммы низкоиммуногенны) необходимо увеличить иммуногенность вакцины за счет адъюванта;
– безопасность для всех групп населения, независимость от периода вакцинации;
– отсутствие вынужденных дополнительных потерь времени для регистрации новой вакцины.
Ввиду реальной угрозы пандемии гриппа ВОЗ настоятельно рекомендует разработку национальных программ по борьбе с гриппом (в России такая программа существует в рамках Национального проекта «Здоровье»), а главным санитарным врачом России изданы специальные постановления «О подготовке к возможной пандемии гриппа» и проводится постоянный контроль за эпидемиологической ситуацией по гриппу и ОРВИ. Тамифлю – единственный пероральный ингибитор нейраминидазы, рекомендуемый ВОЗ при условии развития пандемии гриппа.





Литература
1. Онищенко Г.Г. Новости вакцинопрофилактики. Вакцинация. Информационный бюллетень, 2006, N3 (45), с.2.
2. Ruigrok RWH. Structure of influenza A, B and C viruses. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ (editors). Textbook of Influenza. Oxford, UK: Blackwell Science, 1998: 29–42.
3. Nicholson KG. Human influenza. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ (editors). Textbook of Influenza. Oxford, UK: Blackwell Science, 1998: 219–64.
4. Sato M, Hosoya M, Kato K, et al. Viral shedding in children with influenza virus infection treated with neuraminidase inhibitors. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 931–2.
5. Centers for disease control and prevention. Influenza. Available at: www.cdc.gov. (Accessed April 2006).
6. Долин Р. Грипп, Внутренние болезни. По Тинсли Р. Харрисону. Под редакцией Э. Фаучи, Ю. Браунвальда, К. Иссельбахера и др. в 2 томах, перевод с англ., М., «Практика», 2002, 3388 с.
7. Чешик С.Г. Грипп. Детские инфекции, 2005, т. 4, N4, с. 56–63.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak