Сравнение иммуногенности и реактогенности субъединичных, цельно-вирионных и расщепленных вакцин против гриппа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 14.02.2000 стр. 237
Рубрика: Инфекция

Для цитирования: Байер В.Е.П., Палаш А.М., Остерхаус А.Д.М.Е. Сравнение иммуногенности и реактогенности субъединичных, цельно-вирионных и расщепленных вакцин против гриппа // РМЖ. 2000. №5. С. 237

Национальный центр по изучению гриппа ВОЗ, Институт вирусологии, Университет им. Эразма Роттердамского, Роттердам (Нидерланды)




В 1948 г. Salk et al. описали вакцинацию людей гриппозной вакциной, приготовленной на основе вируса, культивированного на куриных эмбрионах [1]. Эта вакцина характеризовалась высоким уровнем яичных белков и эндотоксина, что обусловило ее существенную реактогенность. В середине 60-х гг. изобретение зонально-скоростного ультрацентрифугирования позволило значительно уменьшить количество невирусных примесей [2], а, следовательно, и реактогенность. Тогда же появилась возможность обрабатывать частицы цельного вируса (ЦВ) вакцины детергентами или органическими растворителями, такими как эфир, для получения вакцин из расщепленных вирусов (ВРВ) [3,4]. И, наконец, в середине 70-х гг. были получены субъединичные вакцины (СЕВ) благодаря технологии отделения белков вирусной оболочки.

С момента появления ВРВ и СЕВ эти вакцины постоянно сравниваются с точки зрения их имунногенности и реактогенности. Кроме того, эти показатели сопоставляются с характеристиками цельно-вирионных вакцин (ЦВВ). Результаты этих исследований часто оказываются неожиданными и противоречивыми. Предыдущие обзоры исследований гриппозных вакцин [8-11] свидетельствуют о методологических погрешностях этих работ, что, возможно, объясняет непоследовательность их результатов. Например, вакцинация не всегда осуществлялась двойным “слепым” методом, а участники испытаний не распределялись по группам рандомизированно (методом случайной выборки). Состав групп участников не определялся на основе четко определенных критериев отбора. При этом не всегда учитывались такие ограничивающие факторы, как предшествующая вакцинация, титры антител во время предшествующей вакцинации, анамнез вакцинаций за предыдущие годы, состояние здоровья и пол участников испытания. И, наконец, многие испытания проводились с очень малочисленной группой участников, что не позволяло проводить статистический анализ полученных данных и выявлять различия в результатах вакцинации. Этим объясняются определенная тенденциозность выводов многих таких испытаний и невозможность их экстраполяции в том виде, в каком они были получены.

Однако эти недостатки и тенденциозность отдельных испытаний гриппозных вакцин можно преодолеть при помощи мета-анализа, как это было сделано при изучении влияния предыдущих вакцинаций на серологию [9] и зависимость реактогенности от пола [10]. В настоящей статье представлены результаты обзора литературы (за период с 1975 по 1995 гг.) и мета-анализ соответствующих конечных показателей. Мы собирали этот материал с учетом современной эпидемиологической ситуации, характеризующейся одновременным циркулированием гриппа типа A-H3N2 (с 1968 г.), A-H1N1 (с 1977 г.) и В.

Материалы и методы исследования

Были выбраны 22 публикации, описывающие рандомизированные клинические испытания, проведенные на материале 5416 серологических наблюдений, 2858 наблюдений случаев местных реакций и 2990 наблюдений системных реакций (табл. 1). В исследованиях участвовали представители всех возрастных групп - от детей до лиц пожилого возраста. Для сравнения СЕВ и ВРВ, либо СЕВ и ЦВВ вычислялись абсолютные значения разности показателей защиты и частоты реакций. Они, в свою очередь, обрабатывались методом мета-анализа, что давало интегральные значения разности этих показателей и обеспечивало доверительный интервал на уровне 95%.

Качество исследований

В обзор включались только те публикации, которые соответствовали следующим критериям качества:

• типы вакцин получены на идентичном вирусном материале;

• участники испытания распределены по группам методом случайной выборки (рандомизированно);

• до вакцинации группы приблизительно сопоставимы по состоянию здоровья и возрасту участников;

• в качестве ограничивающих факторов учтены ранее сделанные прививки и титры антител до вакцинации (для серологии), а также пол участников (для реактогенности).

Согласно этим критериям общее методологическое качество публикаций оценивалось как “хорошее”, “удовлетворительное” и “неудовлетворительное”.

Переменные реактогенности

Данные, приводимые обычно в цифровом выражении, либо в виде пропорций симптомов, связанных с применением вакцины, в данном обзоре цитировались без изменений. В обзор включались публикации, в которых проводилась дифференциация местных и системных симптомов. Предпочтение отдавалось суммарным сведениям об участниках испытаний с любой местной или системной реакцией (обозначавшихся как “частота случаев местной реакции” и “частота случаев системной реакции”). В некоторых публикациях местные реакции подразделялись на объективные дерматологические симптомы (например, покраснение кожи, затвердение) и субъективные (локализованная боль или ограничение подвижности руки). Поскольку симптомы последней категории встречались чаще и относились, главным образом, к оценке “любого местного симптома”, они также включались в настоящий обзор.

Мета-анализ

Для сопоставления СЕВ с ВРВ, либо СЕВ с ЦВВ на основе показателей защиты и показателей реакции вычислялась абсолютная разность показателей (РП).

Значения разности показателей обрабатывались методом мета-анализа по DerSimonian и Laird [19], что позволяло получать интегральные значения разности показателей (ИРП) и их 95% доверительные интервалы (ДИ). Если различия между типами вакцин не выявлялось, РП и ИРП были равны 0. Положительные значения РП или ИРП означают, что соответствующий показатель для вакцины СЕВ выше показателя сравниваемой с ней вакцины, и наоборот.

Результаты

Иммуногенность

Всего данные по иммуногенности включали 6001 наблюдение на материале 23 статей. Две статьи (585 наблюдений) были неудовлетворительного качества, 12 статей (3702 наблюдения) были удовлетворительного качества и 9 статей (1714 наблюдений) – хорошего качества.

Для каждой группы мета-анализа вычисляли показатели защиты и разности показателей защиты для исследованных групп. В 50 из 55 групп мета-анализа (90,9%) значения разности показателей при сравнении вакцин значимо не отличались. Два значения РП значимо свидетельствовали в пользу СЕВ (мета-анализ в группах И-28, И-41), а три значения РП – в пользу альтернативного лечения (И-43, И-53, И-55). 25 значений РП были положительными, 26 значений отрицательными и 4 значения были равны 0.

В таблице 2 приводятся результаты мета-анализа (значения ИРП). СЕВ и ВРВ оказались иммуноэквивалентными вакцинами: во всех случаях сравнения СЕВ и ВРВ величины ИРП были положительными, т.е. свидетельствовали в пользу субъединичных вакцин (в диапазоне от +0,7 до +8,0%), хотя эта разность не была статистически значимой.

При сравнении СЕВ и ЦВВ были получены положительные (за единственным исключением) значения ИРП (не значимые). Лишь в одном случае с подтипом H1N1 у участников, родившихся после 1957 г., цельно-вирионная вакцина оказалась значительно более иммуногенной, чем субъединичная вакцина (значение ИРП –12,9%, ДИ 95% (–23,7% до –1%)). Пять этих испытаний [8,19,20,21,23] (табл. 1) были проведены в период с 1978 по 1980 гг., т.е. вскоре после нового появления вируса A-H1N1 в 1977 г. Таким образом, субъединичные и цельно-вирионные вакцины оказались иммуноэквивалентными у лиц, ранее подвергавшихся воздействию вируса, а цельно-вирионные вакцины были эффективнее субъединичных вакцин у лиц, ранее не подвергавшихся воздействию вируса. Это наблюдение, возможно, объясняется наличием на внутренних белках вируса в цельно-вирионных вакцинах Th-эпитопов, которые характерны для нескольких штаммов.

Реактогенность

В таблице 3 представлены результаты мета-анализа. Сравнение субъединичных вакцин с ВРВ и ЦВВ свидетельствовало о более низкой частоте как местных, так и системных реакций: значения ИРП колебались от –8,9% до –3,0% и в трех из четырех сравнений значимо отличались от 0. Однако, следует отметить, что в двух случаях сравнения СЕВ и ЦВВ имела место большая неоднородность материала вследствие крайне больших расхождений в разности показателей, полученных в нескольких испытаниях. Причины этих нетипичных результатов невозможно понять из самих статей. После исключения этих групп мета-анализа однородность была восстановлена. В результате этой корректировки были все же получены отрицательные значения ИРП (пограничная значимость), что свидетельствовало о несколько меньшей частоте реакций после вакцинации субъединичными вакцинами по сравнению с цельно-вирионными вакцинами (табл. 3, последние две строки).

Обсуждение результатов

Одинаковая иммуногенность вакцин у лиц, ранее подвергавшихся воздействию вируса

Выработка антител в ответ на субъединичную вакцину не отличается от таковой на вакцину из разрушенных вирусов и цельно-вирионную вакцину в случае подтипов гриппа A-H3N2 и B во всех рассмотренных возрастных группах, и в случае подтипа A-H1N1 – у лиц, родившихся до 1957 г. (т.е. у лиц среднего и пожилого возраста, ранее подвергавшихся воздействию A-H1N1). Этот вывод имеет большое значение для клиники, поскольку большинство людей с повышенным риском осложнений гриппа являются лицами пожилого возраста.

Иммуногенность у лиц, не подвергавшихся воздействию вируса

У лиц, родившихся в 1957 г. и позже, субъединичные вакцины иммуноэквивалентны вакцинам из разрушенных вирусов в отношении подтипа A-H1N1. Однако СЕВ оказываются менее иммуногенными по сравнению с ЦВВ. Исследования, в ходе которых было сделано это наблюдение, проводились в период с 1978 по 1980 гг. вскоре после нового появления случаев заболевания гриппом подтипа A-H1N1 в 1977 г. Предположительно, люди, которым проводилась вакцинация, не подвергались до этого воздействию природного вируса гриппа A-H1N1. В такой исторической ситуации было предпочтительно применять не СЕВ (или ВРВ), а ЦВВ. Проведенные в 1976 г. испытания штамма А/Нью-Джерси/76 на взрослых [67] и детях [69,70] показали аналогичные результаты. Реакции антител после введения одной дозы цельно-вирионной вакцины или вакцины из разрушенного вируса ранее не привитым детям, свидетельствовали в пользу цельно-вирионной вакцины, тогда как после второй дозы реакции антител были одинаковыми. Эти результаты могут представлять интерес при опасности новой пандемии гриппа среди населения, ранее не привитого против гриппа.

Возникшая в 90-е гг. эпидемиологическая ситуация характеризуется циркулированием A-H1N1 в течение последних 20 лет, поэтому лица, родившиеся в 1957 г. и позже, имели с тех пор возможность переболеть инфекцией этого подтипа. Следовательно, представляется вероятным, что у детей и молодых людей больше не должно быть существенных различий в реакции антител на СЕВ и ЦВВ. Представленные данные не дают ответа на этот вопрос, поскольку в данном обзоре литературы отсутствуют сведения об исследованиях, проводившихся после 1980 г. По нашим собственным неопубликованным наблюдениям 1986 г. и 1987 г., существенные различия между двумя типами вакцин отсутствуют.

Более низкая реактогенность субъединичных вакцин

В целом, мы обнаружили, что СЕВ характеризуются значимо меньшей частотой местных и системных реакций по сравнению с ВРВ и ЦВВ. Это наблюдение, возможно, объясняется присутствием в цельно-вирионных вакцинах и вакцинах из разрушенных вирусов больших количеств компонентов вируса по сравнению с субъединичными вакцинами. Следует, однако, отметить, что в большинстве случаев реакции на вакцины протекают доброкачественно и легко, а также быстро проходят. Поэтому установленное различие между типами вакцин не имеет существенного значения для клиники. Каждая из имеющихся в настоящее время вакцин характеризуется относительно хорошей переносимостью, о чем свидетельствует обширный опыт их применения во многих странах на протяжении последних 20 лет. С учетом результатов испытаний на детях [69,70], которые продемонстрировали лучшую переносимость вакцин из разрушенных вирусов по сравнению с цельно-вирионными вакцинами и свидетельствовали о необходимости применения бустерной дозы вакцины, в настоящее время рекомендуется отдавать предпочтение вакцинам из разрушенных вирусов и проводить двухэтапную вакцинацию ранее непривитых детей [71]. Хотя представленный мета-анализ не позволил отдельно сравнивать применение субъединичных и цельно-вирионных вакцин, либо вакцин из разрушенных вирусов, он, тем не менее, свидетельствовал о более благоприятной картине реактогенности после вакцинации субъединичными вакцинами, по сравнению с цельно-вирионными вакцинами и вакцинами из разрушенных вирусов. Таким образом, наши данные не противоречат существующим в настоящее время рекомендациям [71], согласно которым детям рекомендуется вводить вакцины из разрушенных вирусов, которые можно определить как “разрушенные”, “субвирионные” или “очищенные с поверхностными антигенами”.

Рандомизация и вариабельность результатов разных исследований

Два сравнительных испытания вакцин без рандо-мизированного распределения участников по группам характеризовались более низкими значениями ИРП защиты, по сравнению с рандомизированными исследованиями. В этих двух случаях исследователи, возможно, предпочитали иммунизировать слабых или больных участников испытаний субъединичной вакциной, поскольку считали, что этот тип вакцины оказывает меньше нежелательных эффектов. Однако у этих участников имелась большая вероятность ослабленного иммунного ответа по сравнению со здоровыми людьми, при вакцинации которых предпочтение, возможно, отдавалось альтернативным типам вакцин (тенденциозность результатов вследствие отсутствия рандомизации). Это наблюдение подчеркивает важность правильной рандомизации при сравнении разных методов лечения.

Даже исключив нерандомизированные исследования, мы наблюдаем значительную изменчивость показателей, полученных в разных исследованиях. Этот тезис подтверждается нашими предыдущими обзорами литературы по гриппозным вакцинам [8-11] и должен служить предостережением, напоминающим об опасности обобщений на основе какой-либо одной публикации. Аккуратное применение мета-анализа позволяет делать обобщенные выводы на основе большого количества наблюдений, сделанных в ходе различных испытаний.

 

Полную версию материалов исследования Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 


Литература

1. Salk JE. Reactions to concentrated influenza virus vaccines. J Immunol 1948; 58: 369-95

2. Reimer CB, Baker RS, Newlin FE, et al. Influenza virus purification with the zonal ultracentrifuge. Science 1966; 152: 1379

3. Brandon FB, Barrett Jr CD, Hook AE, et al. Human febrile response to influenza virus or its ether-isolated haemagglutinins. Proc Soc Exp Biol Med 1967; 125: 683

4. Neurath AR, Rubin BA, Sillaman J, et al. The effect of non-aqueous solvents on the quarternary structure of viruses: a procedure for the simultaneous concentration, purification, and disruption of influenza viruses. Microbios 1971; 4: 145-50

5. Bachmayer H, Schmidt G, Liehl E. Preparation and properties of a novel influenza subunit vaccine. Postgrad Med J 1976; 52: 360-7

6. Brady MI, Furminger IGS. A surface antigen influenza vaccine. 1. Purification of haemagglutinin and neuraminidase proteins. J Hyg 1976; 77: 161

7. Laver WG, Webster RG. Preparation and immunogenicity of a purified influenza virus haemagglutinin and neuraminidase subunit vaccine. Postgrad Med J 1976; 52: 373-8

8. Beyer WEP, Palache AM, Baljet M, et al. Antibody induction by influenza vaccines in the elderly: a review of the literature. Vaccine 1989; 7: 385-94

9. Beyer WEP, Palache AM, Sprenger MJW, et al. Effects of repeated annual influenza vaccination sero-response in young and elderly adults. Vaccine 1996; 14: 1331-9

10. Beyer WEP, Palache AM, Kerstens R, et al. Gender differences in local and systemic reactions to inactivated influenza vaccine, established by a meta-analysis of fourteen independent studies. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 65-70

11. Palache AM, Beyer WEP, Liichters G, et al. Influenza vaccines:the effect of vaccine dose on antibody response in primed populations during the ongoing interpandemic period. A review of the literature. Vaccine 1993; 11: 892-908

12. Bachmayer H. Selective solubilisation of hemagglutinin and neuraminidase from influenza viruses. In: Melnick JL, editor. Intervirology. Basel: Karger S, 1975: 260-72

13. Kendal Ћ_, Nobel GR, Skehel JJ, et al. Antigenic similarity of influenza A(H1N1) viruses from epidemics in 1977-1978 to 'Scandinavian' strains isolated in epidemics of 1950-1951. Virology 1978; 89: 632-6

14. Dowdle WR, Coleman MT, Mostow SR, et al. Inactivated influenza vaccines. 2. Laboratory indices of protection. Postgrad Med J 1973; 49: 159-63

15. Potter CW, Oxford JS. Determinants of immunity to influenza infection in man. Br Med Bull 1979; 35: 69-75

16. Al-Khayatt R, Jennings R, Potter CW. Interpretation of responses and protective levels of antibody against attenuated inflenza A viruses using single radial haemolysis. J Hyg Camb 1984; 92: 301-12

17. Hirota Y, Kaji M, Ide S, et al. Antibody efficacy as a keen index to evaluate influenza vaccine effectiveness. Vaccine 1997; 15: 962-7

18. Beyer WEP, Palache AM, Masurel N, et al. Critical evaluation of parameters to assess the antibody response to influenza vaccination. In: Abstract Book of the International Conference on Options for the Control of Influenza, Courchevel, 27 September-2 October 1992. 1992: 70

19. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Contr Clin Trials 1986; 7: 177-88

20. Kasel JA, Couch RB, Six HR, et al. Antigenicity of licensed whole virion and subvirion influenza vaccines in 'high risk' persons. Proc Soc Exp Biol Med 1976; 151: 742-7

21. Ortwein N, Prossler ж, Mossner J, et al. Influenza vaccination with whole virus, split virus and subunit vaccines in patients with bronchial asthma: reaction of the respiratory tract, immune response and side effects. Prax Klin Pneumol 1987; 9: 614-5

22. Ambrosch F, Konigstein RP, Olbrich E, et al. Klinische und serologische Untersuchungen zur Wirkung der Influ-enzaimpfung. Akt Gerontol 1979; 9: 399-404

23. D'Errico MM, Grasso GM, Romano F, et al. Confronto tra vaccini antinfluenzali trivalente intero adsorbito, trivalente subunita e tetravalente subunita. Boll 1st Sieroter Milan 1988; 67: 283-9

24. Domorazkova E, Zavadova H, Bergmannova V, et al. Srovnani klinicke reaktivity a imunologicke ucinnosti adsorbovane a neadsorbovane podjednotkove vakciny proti chripce. Cesk Pediatr 1983; 38: 146-8

25. Haldimann B, Descoeudres Д. Grippeimpfung bei Dialysepatienten. Schweiz Med Wochenschr 1978; 108: 52-5

26. Jennings R, Smith T, Potter CW. Use of the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for the estimation of serum antibodies in an influenza virus vaccine study. Med Microbiol Immunol 1981; 169: 247-58

27. Miles RN, Potter CW, dark A, et al. Reactogenicity and immunogenicity of three inactivated influenza virus vaccines in children. J Biol Stand 1981; 9: 379-92

28. Sarateanu DE, Ehrengut W, Pressler K, et al. Serologic response to whole, split and subunit influenza vaccines of persons with and without immunological experience towards influenza A/USSR 90/77 virus. Comp Immunol Microbiol Infect Dis 1980; 3: 225-36

29. Stones PB, Furminger IG, Kerr J. Human responses to purified surface antigen influenza vaccine (Fluvirin). Dev Biol Stand 1977; 39:239-42

30. Wemer J, Kuwert EK, Stegmaier R, et al. Zur lokalen und sys-temischen Immunantwort nach Influenza-Schutzimpfung mit drei verschiedenen Vakzinetypen. II. Neuraminidase-hemmende Antikorper. Zentralbl Bakteriol 1980; 246: 1-9

31. Mancini G, Arangio-Ruiz G, Binachi B, et al. Influenza vaccination in elderly residents in nursing homes: immune response to trivalent and monovalent inactivated influenza virus vaccine in the season 1986-87. Eur J Epidemiol 1989; 5: 214-8

32. Glezen WP, Kasel JA, Webster RG, et al. Alternative approaches to immunization of children with inactivated influenza virus vaccines. J Infect Dis 1977; 136 Suppl.: 677-82

33. Feery BJ, Hampson AW, Rodda SJ, et al. Antibody responses to influenza vaccines containing A/New Jersey/8/76. Aust J Exp Biol Med Sci 1978; 56: 639-47

34. Powers DC. Increased immunogenicity of inactivated influenza virus vaccine containing purified surface antigen compared with whole virus in elderly women. Clin Diagn Lab Immunol 1994; 1: 16-20

35. Webster RG, Kasel JA, Couch RB, et al. Influenza virus subunit vaccines. II. Immunogenicity and original antigenic sin in humans. J Infect Dis 1976; 134: 48-58

36. Just M, Burgin-WoIff A, Berger-Hernandez R, et al. A/New Jersey/76 influenza vaccine trial in seronegative school-children: comparison of a subunit vaccine with a whole-virus vaccine. Med Microbiol Immunol 1978; 164: 277-84

37. Battistini A, Ollari R, Dodi L. La vaccinazione antinfluenzale nel bambino. Paediatr Med Chir 1985; 7: 369-74

 

Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

Субъединичная вакцина для профилактики гриппа –

Инфлювак (торговое название)

(Solvay Pharma)

38. Majer M, Kindt H, Mettier е. FiinfJahre Erfahrung mit einem Influenza-Subunitimpfstoff. Immun Infekt 1981; 9: 232-8

39. Kunz Д, Hofmann й, Bachmayer H, et al. Clinical trials with a new influenza subunit vaccine in adults and children. Dev Biol Stand 1977; 39: 297-302

40. Kuweit EK, Hoher PG, Wemer J, et al. Neuraminidase antibodies in serum and nasal washings after immunization by means of live and killed whole virion, split virion and subunit (HA and N) influenza vaccines. Dev Biol Stand 1977; 39: 77-83

 

 

41. Profeta ML, Bigatello A. Studio comparative sulla persistenza degli a.i.e. omologhi ad un anno dalla somministrazione di vaccini antiinfluenzali inattivati contenenti virioni interi Ф sub-unita. Ig Mod 1981; 75: 75-87

42. Profeta ML, Ferrante P. Capacita dei vaccini antiinfluenzali contenenti sub-unita nell'indurre la formazione di anticorpi eterologhi. Boll 1st Sieroter Milan 1981; 60: 268-77

43. Adiard P, Bryett ж. Influenza immunization in children with cystic fibrosis. J Int Med Res 1987; 15: 344-51

44. Bernstein DI, Cherry JD. Clinical reactions and antibody responses to influenza vaccines. A comparison of split or sub-unit vaccines in children and young adults. Am J Dis Child 1983; 137:622-6

45. Brydak L, Gall W. Comparative anti-influenza vaccination of some groups of the population with vaccines differing in virus purification level. Arch Immunol Ther Exp 1987; 35: 201-6

46. Carle F, Bolgiani M, Zanon P, et al. Immunoprophylaxis for influenza: comparison of a subunit and a whole virion vaccine. Boll 1st Sieroter Milan 1988; 67: 105-15

47. Frank AL, Webster RG, Glezen WP, et al. Immunogenicity of influenza A/USSR (H1N1) subunit vaccine in unprimed young adults. J Med Virol 1981; 7: 135-42

48. Gliick R, Mischler R, Finkel B, et al. Immunogenicity of new virosome influenza vaccine in elderly people. Lancet 1994; 344:160-3

49. Gross PA, Quinnan GV, Gaerlan PF, et al. Influenza vaccines in children. Comparison of new cetrimonium bromide and standard ether-treated vaccines. Am J Dis Child 1983; 137: 26-8

50. Hahn HL, Mossner J. Influenza-Impfung von Risikopatienten mit trivalenter Spalt- und Subunitvakzine. Munch Med Wochenschr 1980; 122: 1477-80

51. Hall MS, Bryett KA. Influenza vaccination in a boarding school population. BrJClin Pract 1987; 41: 926-9

52. Jennings R, Smith TL, Spencer RC, et al. Inactivated influenza virus vaccines in man: a comparative study of subunit and split vaccines using two methods for assessment of antibody responses. Vaccine 1984; 2: 75-80

53. Kark JD, Lebiush M, Rannon L, et al. The antigenicity of whole virus versus subunit trivalent influenza vaccines - a field trial in the Israel Defence Forces, 1978. Med Microbiol Immunol 1981; 170:55-62

54. Kunz Д, Hofmann H. Ergebnisse eines Feldversuchs mit einer neuen Influenze-Subunit-Vakzine. Wien Klin Wochenschr 1976;88:504-8

55. Kunz Д, Hofmann H, Bachmayer H, et al. Eine neue Influenza-Subunit-Vakzine. Vertraglichkeit und Antigenitat im Ver-gleich zu herkommlichen Spalt- und Ganzvirusvakzinen. Infection 1976; 4: 73-9

56. Masurel N. Immunisatie van bejaarden met HINl-in-fluenzavirus bevattend subunit- en totaal-virusvaccin. Ned Tijdschr Geneeskd 1979; 123: 196-9

57. Masurel N, Laufer J. A one-year study of trivalent influenza vaccines in primed and unprimed volunteers: immunogenic-ity, clinical reactions and protection. J Hyg 1984; 92: 263-76

58. Nicholson KG, Tyrrell DAJ, Harrison P, et al. Clinical studies of monovalent inactivated whole virus and subunit A/USSR/77 (H1N1) vaccine: serological responses and clinical reactions. J Biol Stand 1979; 7: 123-36

59. Potter CW, dark A, Jennings R, et al. Reactogenicity and im-munogenicity of inactivated influenza A (H1N1) virus vaccine in unprimed children. Report to the Medical Research Council Committee on influenza and other respiratory virus vaccines. J Biol Stand 1980; 8: 35-48

60. Pregliasco F, De Donate S, Lecchi G, et al. Use of analysis of ЦФ variance and logistic regression to assess the immunogenic-ity of influenza vaccines. Ig Mod 1994; 102: 81 -93

61. Profeta ML, Bigatello A, Vacchini V, et al. Confronto tra vaccini antiin fluenzali inattivati contenenti sub- unita e preparazioni A virioni interi: studio della reattogenicita e del potere im-muniszante in bambini ed adulti. Boll 1st Sieroter Milan 1980; 58: 457-74

62. Zei T, Neri M, lorio AM. Immunogenicity of trivalent subunit and split influenza vaccines (1989-90 winter season) in volunteers of different groups of age. Vaccine 1991; 9: 613-7

63. Allison JE, Glezen WP, Taber LH, et al. Reactogenicity and immunogenicity of bivalent influenza A and monovalent influenza е virus vaccines in high-risk children. J Infect Dis 1977; 136 Suppl.: 672-6

64. Brandriss MW, Schlesinger JJ, Douglas Jr RG. Responses of elderly subjects to a new subunit influenza virus vaccine. J Infect Dis 1982; 145:277

65. dark A, Potter CW, Jennings R, et al. A comparison of live and inactivated influenza A (H1N1) virus vaccines. J Hyg 1983; 90:351-9

66. Jennings R, Potter CW, Massey PMO, et al. Responses of volunteers to inactivated influenza virus vaccines. J Hyg 1981; 86: 1-16

67. Galasso GJ, Tyeryar J, La Montagne JR. Session III. Vaccine trials. A. General studies. Overview of clinical trials of influenza vaccines, 1976. J Infect Dis 1977; 136 Suppl.: S425-S428

68.Palache AM. Influenza subunit vaccine - ten years experience. Eur J Clin Res 1992; 3: 117-38

69. Wright PF, Thompson J, Vaughn WK, et al. Trials of influenza A/New Jersey/76 virus vaccine in normal children: an overview of age-related antigenicity and reactogenicity. J Inf Dis 1977; 136 Suppl: S731-41

70. Boyer KM, Cherry JD, Wright PF, et al. Clinical reactions and serologic responses in healthy children aged six to 35 months after two-dose regimens of inactivated A?New Jersey ?76 influenza virus vaccines. J Inf Dis 1977; 136 Suppl: S579-83

71.Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Recommendations on prevention and control of influenza. MMWR 1997; 46: 1-25

Инактивированная гриппозная вакцина –

Инфлювак (торговое название)

(Solvay Pharma)


Приложения к статье

Просмотреть [ t2381.gif ]








Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak