Вакцинопрофилактика и противовирусная терапия гриппа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №2 от 27.01.2007 стр. 142
Рубрика: Инфекция

Для цитирования: Маркова Т.П., Чувиров Г.Н. Вакцинопрофилактика и противовирусная терапия гриппа // РМЖ. 2007. №2. С. 142

К началу XXI века открыто и детально исследовано более 500 вирусов, вызывающих различные заболевания (грипп, цитомегаловирусная инфекция, энцефалит, корь, синдром хронической усталости и др.), более 100 вирусов вызывают респираторные инфекции [1].

В комплексной профилактике и терапии гриппа в настоящее время применяются: специфические вакцины, вирус–специфические препараты, интерфероны и индукторы выработки интерферонов, способные подавлять синтез вирусных частиц [2–4]. Часто используются патогенетические и симптоматические средства, тогда как вирус–специфические и иммунотропные препараты используются в меньшей степени [2,5].
Распространенность и полиморфизм вирусов, вызывающих респираторные инфекции достаточно выражены, включая аденовирусы, коронавирусы, вирусы простого герпеса (ВПГ–1), вирус Эпштейна–Барр, ортомиксовирусы (грипп), парамиксовирусы (парагрипп), респираторно–синцитиальные, энтеровирусы, риновирусы. В России ежегодно регистрируется от 27 до 41 млн. больных острыми респираторными инфекциями.
При массовых вспышках гриппа инфекция в очаге может охватить 5–10% населения [9,15]. Во время эпидемии средняя смертность в мире, обусловленная гриппом или его осложнениями, может достигать 870 случаев на 100 тыс. населения. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), развитие пандемии может быть связано с появлением нового штамма вируса (грипп А), против которого у людей отсутствует иммунитет. Во время прошлых пандемий было инфицировано 20–40% населения, и в итоге зарегистрировано более 20 млн. смертных случаев [16]. В XX веке зарегистрированы 3 пандемии гриппа, наиболее опасной была пандемия «испанки» (H1N1), во время которой погибло 30 млн. человек, что превысило потери во время Первой мировой войны [17].
Следующая пандемия (штамм H2N2) началась в Азии через 40 лет, в результате умерло более 1 млн. человек. Последняя пандемия была вызвана штаммом H3N2, который появился в Гонконге в 1968–1969 гг. и за 6 недель умерло более 800 тыс. человек.
Специфическая вакцинопрофилактика гриппа широко проводится в последние годы, особенно с помощью инактивированных и субъединичных вакцин.
Представленные вакцины обладают сходной иммуногенностью. Особого внимания заслуживает проведение вакцинации в группах риска (дети, пожилые люди старше 50 лет, пациенты с сопутствующими заболеваниями, иммунодефицитами, аллергическими заболеваниями), характеризующихся более тяжелым течением инфекции, развитием осложнений и смертельных исходов. По рекомендациям ВОЗ, в группах риска вакцинация проводится субъединичными вакцинами. Пожилые люди относятся к группе наиболее высокого риска развития серьезных осложнений, приводящих к госпитализации и повышенной смертности, включая вторичную бактериальную пневмонию, обострения сопутствующих хронических заболеваний. Инактивированные противогриппозные вакцины применяют более 50 лет, они безопасны, во всем мире ежегодно вакцинации подвергаются миллионы людей [6,7]. Специфическая профилактика гриппа позволяет уменьшить число смертельных исходов, развитие и тяжесть осложнений [8–13,15,16]. При прогнозировании и профилактике эпидемий гриппа необходимо, чтобы наибольшее количество населения было вакцинировано. Учитывая большое количество вирусов, способных вызывать респираторные инфекции, заболеваемость гриппом после вакцинации должна быть подтверждена серологически.
В 1997 г. в Гонконге был выделен вирус птичьего гриппа (H5N1), инфицировавший 18 человек, 6 из которых погибли (1 ребенок и 5 взрослых). В 1999 г. там же, в Гонконге, было инфицировано 2 детей, которые выздоровели, а в 2003 г. там же были инфицированы 2 человека и один из них погиб. В 2003 г. в Нидерландах было описано инфицирование 86 человек, ухаживающих за птицей, и 3–х членов их семей вирусами птичьего гриппа (H5N1; H7N7). Симптомы заболевания наблюдались в основном в легкой форме гриппоподобного синдрома, сопровождались конъюнктивитом, но один человек погиб. Впервые предполагают наличие передачи вируса от человека к человеку, что связывают с происходящими мутациями вируса, однако этот вопрос до конца не ясен. В 2004 г. вирус стал более инфекционным, в основном наблюдалось заболевание детей. Все заболевшие люди имели контакт с зараженной птицей. Вирусы гриппа А могут инфицировать людей, не вызывая эпидемии среди диких птиц, но приводя к гибели домашней птицы, либо инфицирование может быть бессимптомным. Меры профилактики – уничтожение птицы, так как в тушке погибшей птицы вирус может оставаться жизнеспособным в течение года. Вирус птичьего гриппа погибает при температурной обработке (+56°С) в течение 30 минут, поэтому мясо птицы можно использовать в пищу после термической обработки. Во многих странах идут исследования по созданию вакцины, испытания вакцины против птичьего гриппа проводятся в Венгрии. Предполагают, что вакцина против человеческого вируса гриппа А может быть эффективна против птичьего гриппа.
В последние годы в мире произошло несколько вспышек гриппа птиц – в Гонконге, на Дальнем Востоке и в Европе. Контролировать вспышки до сих пор удавалось за счет массового забоя домашней птицы.
Подготовку к возможности развития пандемии необходимо проводить заранее, необходимо учитывать целый ряд факторов: существенно возрастет расход лекарственных препаратов, увеличится потребность числа первичных консультаций, обращений к врачу, случаев госпитализации, лечения клинических осложнений. По прогнозам ВОЗ, в случае пандемии за короткий срок число посещений в поликлиниках достигнет 233 млн., поступлений в больницу – 5,2 млн., смертей – 7,4 млн. [18].
Предполагают, что наиболее выраженные проявления пандемии будут в слабо развитых странах из–за недостаточно организованной работы системы здравоохранения. С другой стороны, во время пандемии будет наблюдаться недостаток вакцины, служащих, что, в свою очередь, повлечет нарушения работы здравоохранения, общественного транспорта, правоохранительных органов. Последствия пандемии могут ощущаться в течение долгого времени. Даже без развития пандемии в США ежегодно от гриппа умирает от 10 до 40 тыс. человек. В последние 60 лет не отмечено снижения показателей смертности, вызванной гриппозной пневмонией [29,30].
Несмотря на успехи вакцинопрофилактики, объем вакцинации остается ограниченным [21,22]. В США в 1997 г. процент вакцинированных пациентов до 65 лет, входящих в группу высокого риска, составил менее 30%. К сожалению, не всегда наблюдается полное соответствие структуры вакцины циркулирующим штаммам, соответственно защитный эффект вакцины составляет 70–90% [22]. Вакцинация групп риска, лиц преклонного возраста, пациентов с иммунодефицитом приводят к снижению эффективности вакцины до 30–40% [23,24].
По оценкам ВОЗ, на создание вакцины, эффективной в отношении нового штамма, потребуется не менее 5–6 месяцев. За это время количество заболевших достигнет нескольких миллионов, поэтому возрастает значение противовирусных препаратов.
Тамифлю (осельтамивир), пероральный ингибитор нейраминидазы, активен по отношению ко всем вирусам гриппа [19]. Показана эффективность Тамифлю в отношении штаммов вируса гриппа птиц Н7 и Н9, а также H5N1 [20]. Тамифлю – единственный пероральный ингибитор нейраминидазы рекомендованный ВОЗ для борьбы с пандемией птичьего гриппа [6,7].
Тамифлю назначают для профилактики и для лечения гриппа. При инфицировании клеток вирусом необходима нейраминидаза. При подавлении нейраминидазы вирус не может покинуть клетки «хозяина» и погибает. Применение Тамифлю разрешено у взрослых и детей с года жизни. Препарат может проникать во все органы и ткани организма, где происходит размножение вируса. Доза для лечения гриппа взрослых составляет 75 мг (1 капсула) два раза в сутки в течение 5 дней. Для достижения максимальной эффективности лечение должно начинаться в первые 48 часов после появления симптомов заболевания. Профилактическая доза составляет 75 мг (1 капсула) один раз в сутки (возможная длительность приема – до 6 недель). Тамифлю, начиная с 2002 г., получили почти 40 млн. пациентов в 80 странах мира – США, Японии, Канаде, Австралии, Швейцарии, странах Европы и Латинской Америки.
Клинические испытания, показали, что применение осельтамивира для лечения гриппозной инфекции приводит к сокращению средней продолжительности заболевания на 37%, а проявление таких симптомов, как головная боль, кашель, озноб, насморк, слабость сокращается на 30–38%. Длительность симптомов гриппа, таких как кашель, миалгия, головные боли и лихорадка, уменьшается на 40% после лечения Тамифлю по сравнению с плацебо [27]. В результате пациенты, получавшие осельтамивир, принимали во время болезни меньше лекарственных средств для лечения симптомов, чем те, кто получал плацебо [26,27].
Применение осельтамивира на 67% снижает частоту вторичных осложнений гриппа, таких как пневмония, бронхит, синусит, средний отит. Последние исследования показали, что применение осельтамивира на 71% снижает смертность от осложнений у пожилых людей, относящихся к группе повышенного риска. При профилактике гриппозной инфекции применение осельтамивира в период эпидемической вспышки гриппа позволяет сократить число заболевших на 80–90%
Прием осельтамивира в первые 12 часов после появления симптомов гриппа сокращает продолжительность заболевания более чем на три дня по сравнению с началом приема препарата через 48 часов после появления симптомов. Препарат можно назначать у вакцинированных против гриппа людей, которые все–таки заболели. У детей прием Тамифлю в первые сутки заболевания сокращает длительность симптомов на 36 часов.
Ежегодная заболеваемость гриппом у детей приблизительно в 1,5–3 раза выше, чем у взрослых. При дозе осельтамивира 2 мг/кг кумулятивная концентрация препарата в плазме крови является терапевтически эффективной и безопасной для взрослых и детей в возрасте 1–12 лет [26].
Тамифлю способствует снижению титра вируса гриппа А в носовых пазухах (log10 TCID50/мл) по сравнению с плацебо. Титр вируса в носовых пазухах зависит от уровня провоспалительных цитокинов, интерлейкина–6 (ИЛ–6) и фактора некроза опухоли–альфа (ФНО–a). Уменьшается медиана периода выделения вируса на 2–3 дня. К моменту появления симптомов заболевания репликация вируса гриппа уже находится на развернутой стадии, но лечение осельтамивиром позволяет значительно снизить уровень провоспалительных цитокинов ИЛ–6 и ФНО–a по сравнению с плацебо [25].
Частота выявленных осложнений у больных гриппом при лечении осельтамивиром снижается на 50% по сравнению с группой, получавшей плацебо. Сходное снижение осложнений наблюдается у пациентов, получавщих при осложнениях после гриппа антибиотики [26].
При использовании для профилактики гриппа Тамифлю эффективен в отношении гриппа типа А и В. После контакта с больным назначение препарата снижает вероятность заболевания на 60–90%; предсезонная профилактика приводит к сходным результатам [25–27]. При приеме препарата могут возникать кратковременные симптомы со стороны желудочно–кишечного тракта, которые можно уменьшить, принимая лекарство во время еды. Прием осельтамивира не приводит к изменениями лабораторных показателей. Его можно назначать людям, входящим в группы риска: пожилым, пациентам, страдающим хроническими заболеваниями, людям, одновременно принимающим несколько лекарственных препаратов, а также детям [25,26].
Механизм действия других вирус–специфических препаратов состоит в подавлении отдельных звеньев репродукции различных вирусов; так, на внеклеточные вирионы оказывают действие алпизарин, левамизол, бонафтон, оксалин, теброфен; на стадию адсорбции вирионов на клетки–мишени и проникновение в клетку оказывают воздействие ремантадин, анти–gp120, рекомбинантные молекулы CD4; на синтез вирусных нуклеиновых кислот оказывает воздействие азидотимидин, видарабин, ганцикловир, идоксиуридин, цитарабин, фамцикловир; на стадию синтеза вирусных белков оказывают воздействие интерфероны (ИФН) и ингибиторы протеаз; на стадию выхода вирионов их клетки оказывают влияние ИФН. Синтез ИФН является одной из первых защитных реакций на проникновение вирусов в организм, при этом ИФН предотвращают диссеминацию вирусной инфекции. К недостаткам вирус–специфических препаратов относится узкий спектр действия и формирование резистентных штаммов вирусов, снижающие их эффективность [2–6].
Препараты ИФН и индукторы его выработки отнесены на сегодня к средствам экстренной профилактики гриппа в период подьема заболеваемости, особенно если проведение вакцинации невозможно. Индукторы выработки ИФН более целесообразно использовать для профилактики гриппа.
Виферон содержит человеческий рекомбинантный альфа–2–ИФН и выпускается в виде свечей 150000, 500000, 1000000 и 3000000 МЕ, назначается ректально. В состав виферона также входит аскорбиновая кислота, токоферол ацетат и масло какао. Виферон хорошо переносится и совместим со всеми лекарственными препаратами, разрешен у новорожденных и недоношенных детей, беременных женщин, взрослых.
Гриппферон представляет собой смесь человеческого рекомбинантного альфа–2–ИФН с поливинилпирролидоном, полиэтиленоксидом и трилоном Б. 1 мл содержит 10000 МЕ. Применяется, как капли в нос, разрешен у детей с возраста 1 год и взрослых в первые дни заболевания. Обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противомикробным действием. У взрослых разовая доза в каждый носовой ход – 3000 МЕ, суточная доза – 24000 МЕ. У детей уменьшают частоту закапывания препарата. После закапывания рекомендуют помассировать крылья носа.
Мазь вифероновая – содержит человеческий рекомбинантный альфа–2–интерферон, 40000 МЕ/г, токоферол ацетат, закладывают интраназально 2–3 раза в сутки в течение острого периода заболевания.
Мазь «инфагель» на основе человеческого рекомбинантного альфа–2–интерферона, 10000 МЕ/г, закладывают интраназально 2–3 раза в сутки, в течение острого периода заболевания.
Таким образом, вирус специфическая терапия гриппа является важной и достаточно сложной задачей современной медицины. Учитывая мутацию вирусов, влияние целого ряда факторов на иммунную систему человека, увеличение заболеваемости, социально–экономическую значимость, поражение различных возрастных групп населения и развитие тяжелых осложнений, необходим комплексный подход к профилактике и лечению.
Угроза возникновения нового варианта вируса гриппа с пандемическим потенциалом приобрела актуальное значение. Исследования эффективности осельтамивира (Тамифлю) в отношении вируса гриппа птиц в культуре клеток и на животных, а также опыт применения этого препарата в случае вспышек птичьего гриппа указывают на особую эффективность препарата в лечении данного вида инфекции.

Литература
1. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М., Медицина, 1998.
2. The Merck Mannual of diagnosis and therapy. Whitehouse Station, N.Y., 2006.
3. Bartlett Y.G. Pocket book of Infectious diesease therapy. Wilkins and Williams, 1996.
4. Spickett G.Oxford Handbook of clinical Immunology. Oxford University Press Inc.–New York, 1999.
5. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль, 2006.
6. World Health Organization. Influenza vaccines. Wkly Epidemiol Rec 2000; 75:281–8.
7. World Health Organization. Influenza vaccines. Wkly Epidemiol Rec 2002:77:229.
8. Учайкин В.Ф., Шамшева О.В. Вакцинопрофилактика. Настоящее и будущее. ГЭОТАР–МЕД, 2001,399с.
9. Palach А.M. Tens years experience with a subunit influenza vaccine. Europ.J.of Clin.Research., 1992, v.3, 117–138.
10. Palach А.М., de Bruijn I.A. J. Nauta. Influenza immunization. J. of Clin. Research., 1999, v.2, 111–139.
11. Хаитов Р.М., Некрасов А.В., Бектемиров Т.А. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 1999, № 9.с.7–9.
12. Бектемиров Т.А., Горбунов М.А., Ельшина Г.А. Перспективы применения поли –оксидония с вакцинами против вирусных гепатитов и гриппа. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2001, № 1, с. 63–65.
13. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение вакцины инфлювак для профилактики гриппа у детей с аллергическими заболеваниями. Росс.вестник перинатологии и педиатрии,2001, №6, С.53–54.
14. Nichol KL. Wuomema J, von Sternberg T. Benefits of influenza vaccination for low–, intermediate–, and high–risk senior citizens. Arch Intern Med 1998:158:1769–76.
15. Uphoff H, Cohen JM, Fleming D, Noone A. Harmonisation of national influenza surveillance morbidity data from EISS: a simple index. Euro Surveill. 2003 Jul;8(7):156–64.
16. Aymard M. Hospices Civils de Lyon, France. Presentation at a symposium entitled. Meeting the challenge of influenza., European Respiratory Society 1998 Annual Congress, Geneva, Switzerland.
17. Collier, L et al. Orthomyoxoviruses and influenza. Huma Virology (2nd ed). Oxford: Oxford University Press, 2000; 85.
18. WHO checklist for influenza pandemic preparedness planning. Geneva, World Health Organization, 2005.
19. Oxford JS et al. Targeting influenza virus neuraminidase. a new strategy for antiviral therapy Drug Dis Today,1998:3 (10) 448–456.
20. Yen H–L, Monto As, Webster RG, Govorkova EA (2005). Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice. J Infect Dis 2005 192: 665–672.
21. Murphy BR,Webster RG. Orthomyxoviruses. In: Fields BN, et al. editors. Fields virology, 3rd Edn. Philadelphia, USA: Lippincott–Raven, 1996: 1397–445.
22. Palache AM. Influenza vaccines. A reappraisal of their use. Drugs 1997; 54: 841–56.
23. Arden NH, Patriarca PA, Kendal AP. Experiences in the use and efficacy of inactivated influenza vaccine in nursing homes. In: Kendal AP, Patriarca PA, editors. Options for the Control of Influenza. New York; Alan R. Liss Inc., 1986: 155–68.
24. Patriarca PA,Weber JA, Parker RA, et al. Efficacy of influenza vaccine in nursing homes: reduction in illness and complications during an influenza A (H3N2) epidemic. JAMA 1985; 253: 1136–9.
25. Hayden FG, Treanor JJ, Fritz RS, et al. Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized, controlled trials for prevention and treatment. JAMA 1999; 282: 1240–6.
26. Treanor JJ, Hayden FG,Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 1016–24.
27. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus ADME, et al. Treatment of acute influenza: efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir. Lancet 2000; 355: 1845–50.
28. Barker WH, Mullooly JP. Impact of epidemic type A influenza in a defined adult population. Am J Epidemiol 1980; 112: 798–813.
29. Center for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2000; 49: 1–38.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak