Актуальные вопросы лечения больных хронической сердечной недостаточностью: фокус на ингибиторы АПФ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 30.11.2011 стр. 1588
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Скворцов В.В., Тумаренко А.В., Фомина Н.Г., Зотова А.А. Актуальные вопросы лечения больных хронической сердечной недостаточностью: фокус на ингибиторы АПФ // РМЖ. 2011. №26. С. 1588

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – синдром, развивающийся в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящий к снижению насосной функции сердца, хронической гиперактивации нейрогормональных систем и высокой смертности. Распространенность ХСН в общей популяции составляет 1,5–2%, однако среди лиц старше 65 лет она достигает 6–10%. Однолетняя смертность больных с клинически выраженной сердечной недостаточностью достигает 26–29%, то есть за один год в РФ умирает от 880 до 986 тыс. больных сердечной недостаточностью.

В Европе ХСН является прямой или косвенной причиной до 70% всех госпитализаций больных старше 70 лет. Ежегодно госпитализируется 20–30% больных с ХСН. Из них примерно 1/3 нуждается в повторной госпитализации в течение 6–12 мес.
Наиболее удобна и отвечает запросам практики функциональная классификация Нью–Йоркской ассоциации сердца (NYHA), предполагающая выделение четырех функциональных классов (ФК) по способности больных переносить физические нагрузки (табл. 1). Эта классификация рекомендована к использованию ВОЗ.
Рабочая группа по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (1995, 2001) рекомендует диагностировать сердечную недостаточность на основании наличия трех критериев:
1) симптомы сердечной недостаточности (в покое или при физической нагрузке);
2) объективные признаки дисфункции сердца (в покое);
3) положительный эффект терапии (в случаях, когда диагноз вызывает сомнение).
Критерии 1 и 2 являются обязательными для постановки диагноза сердечной недостаточности.
При определении тактики лечения ХСН необходимо учитывать немедикаментозные и медикаментозные подходы к лечению.
Немедикаментозные методы лечения сердечной недостаточности. На сегодняшний день рекомендации по диете больных с ХСН носят весьма конкретный характер. Основные позиции заключаются в следующем. При ХСН рекомендуется ограничение приема поваренной соли, причем тем большее, чем выраженнее симптомы болезни и застойные явления.
I ФК – не употреблять соленой пищи (до 3 г NaCL в день);
II ФК – плюс не досаливать пищу (до 1,5 г NaCL в день);
III ФК – плюс продукты с уменьшенным содержанием соли и приготовление еды без соли (<1,0 г NaCL в день).
Ограничение потребления жидкости актуально только в крайних ситуациях: при декомпенсированном тяжелом течении ХСН, требующем в/в введения диуретиков. В обычных ситуациях объем жидкости не рекомендуется увеличивать более 1,5 л/сут.
Пища больных ХСН должна быть калорийной, легкоусваиваемой, с достаточным содержанием витаминов, белка.
Больным с алкогольной кардиопатией употребление алкоголя строго запрещено, пациентам с ишемическим генезом ХСН употребление до 20 мл чистого этанола в сутки может способствовать улучшению прогноза.
Контроль за массой тела пациентов с ХСН приобретает важнейшее значение. Наличие ожирения ухудшает прогноз больного с ХСН, во всех случаях при индексе массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2 требуются специальные меры и ограничение калорийности питания.
Большое значение для больного с ХСН имеет и физическая реабилитация: ходьба или велотренажер по 20–30 мин. в день до пяти раз в неделю с осуществлением самоконтроля самочувствия, пульса (эффективной считается нагрузка при достижении 75–80% от максимальной для пациента ЧСС) (табл. 2).
Распорядок дня пациента должен быть напрямую увязан с функциональным классом сердечной недостаточности.
При определении подходов к медикаментозной терапии нужно учитывать три ключевые цели:
1) улучшение качества жизни больных (устранение симптомов и признаков застоя во внутренних органах и периферических отеков, повышение толерантности к физической нагрузке);
2) уменьшение необходимости в госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН или другими сердеч­но–сосудистыми осложнениями;
3) увеличение продолжительности жизни больных.
Все лекарственные средства для лечения ХСН можно разделить на три группы:
1. Основные, эффект которых доказан, не вызывает сомнений и которые рекомендованы во всем мире:
• ингибиторы АПФ (иАПФ) – всем больным с ХСН вне зависимости от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации;
• диуретики – всем больным при клинических симптомах ХСН, связанных с избыточной задержкой натрия и воды в организме;
• сердечные гликозиды – в малых дозах и с осторожностью при синусовом ритме, хотя при мерцательной аритмии они остаются средством выбора;
• β–адреноблокаторы (БАБ) – дополнительно в комплексе с назначением иАПФ.
В литературе имеется единственное исследование о возможности улучшения прогноза больных при применении комбинации вазодилататоров (нитратов (изосорбида динитрат) вместе с гидралазином), однако эти результаты никогда не были подтверждены, а побочные реакции подобного лечения (тахикардия, гипотония, головная боль) столь выражены, что в «эру» иАПФ рекомендовать подобный метод лечения нецелесообразно.
2. Дополнительные лекарственные препараты, эффективность и безопасность которых показана в крупных исследованиях, но требует уточнения:
• антагонисты рецепторов к альдостерону, применяемые вместе у больных с выраженной ХСН;
• блокаторы АРА II, используемые у больных, плохо переносящих иАПФ;
• блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин), применяемые дополнительно к иАПФ при клапанной регургитации и неишемической этиологии ХСН.
Некоторые авторы относят к этой группе препаратов также амиодарон, выделяя его из ряда других антиаритмических средств, так как специальные исследования показали его способность несколько улучшать прогноз больных с ХСН.
3. Вспомогательные лекарственные препараты, эффект которых и влияние на прогноз больных с ХСН не известны (не доказаны), но их применение диктуется определенными клиническими ситуациями:
• периферические вазодилататоры (нитраты) – при сопутствующей стенокардии;
• антиаритмические средства – при жизнеопасных желудочковых аритмиях;
• АСК или иные антиагреганты – у больных после перенесенного ИМ;
• кортикостероиды – при упорной гипотонии;
• негликозидные инотропные стимуляторы – при обострении ХСН, протекающей с упорной гипотонией;
• непрямые антикоагулянты – при дилатации сердца, внутрисердечных тромбозах, мерцательной аритмии и после операций на клапанах сердца (варфарин, фенилин);
• статины – при дислипопротеидемиях.
Важнейшую роль играют, несомненно, препараты основной группы – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Этот класс лекарств, безусловно, относится к первой линии в лечении ХСН.
Основные позиции по применению иАПФ в лечении ХСН:
• иАПФ показаны всем больным с ХСН, при любой этиологии и стадии процесса;
• иАПФ улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз больных с ХСН, т.е. позволяют достичь всех необходимых целей в лечении этого заболевания;
• эти препараты эффективны от самых начальных, включая бессимптомную дисфункцию левого желудочка, до самых поздних стадий ХСН;
• чем раньше начато лечение иАПФ, тем больше шансов на успех и продление жизни пациентов;
• иАПФ являются наиболее обоснованным способом лечения ХСН с сохраненной систолической функцией сердца (уровень доказанности В);
• неназначение иАПФ ничем не оправдано и ведет к повышению смертности среди декомпенсированных больных;
• побочные эффекты (требующие остановки лечения) осложняют применение иАПФ редко: в 1–2% случаев – из–за азотемии; в 2–3% – из–за сухого кашля и в 3–4% – из–за гипотонии; в этих случаях иАПФ могут быть заменены на блокаторы АРА II;
• абсолютными противопоказаниями к назначению иАПФ являются непереносимость (ангионевротический отек), двусторонний стеноз почечных артерий, беременность;
• назначение всех иАПФ начинается с маленьких доз, при их постепенном (не чаще одного раза в 2–3 дня, а при системной гипотонии еще реже – не чаще одного раза в неделю) титровании до оптимальных (средних терапевтических) доз.
При отсутствии клинических противопоказаний и снижении АД необходимо пытаться постепенно увеличивать дозу иАПФ до максимально переносимой, поскольку при этом снижается число ухудшений состояния здоровья пациентов и госпитализаций по поводу ХСН.
Одним из популярных и часто назначаемых иАПФ является рамиприл. По рамиприлу проведено большое количество многоцентровых исследований, на которые стоит обратить внимание.
Одним из самых крупных исследований рамиприла является НОРЕ, в котором изучалась эффективность пре­парата в профилактике сердечно–сосудистых ослож­нений у 9297 пациентов группы высокого риска, не страдающих скрытой дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью. Терапия рамиприлом привела к снижению суммарного риска ИМ, инсульта и смерти от сердечно–сосудистых причин на 22%.
В исследовании АIRE изучалось влияние рамиприла на выживаемость больных сердечной недостаточностью после ИМ [9]. В международное многоцентровое исследование были включены 2006 больных, которые получали плацебо или рамиприл с 3–10–го дня после острого ИМ. Больных наблюдали в течение по крайней мере 6 мес. (в среднем 15 мес.). При лечении рамиприлом общая смертность снизилась на 27% (р=0,002). Кроме того, рамиприл вызвал снижение риска других неблагоприятных исходов (смерть, тяжелая/рефрактерная сердечная недостаточность, ИМ или инсульт) на 19% (р=0,008).
Польза лечения проявлялась уже в течение первого месяца и была сопоставимой в различных подгруппах больных (мужчины и женщины, пациенты пожилого и более молодого возраста). Обращает на себя внимание тот факт, что при лечении рамиприлом отмечалось снижение риска повторного ИМ и инсульта. Это позволяет предположить, что благоприятный эффект рамиприла был связан не только с подавлением ремоделирования левого желудочка, но и с его влиянием на развитие атеросклероза.
Также нужно обратить внимание на исследование AASK, в котором приняли участие 1094 афроамериканца в возрасте от 18 до 70 лет с заболеваниями почек (скорость клубочковой фильтрации – 20–65 мл/мин.). Проводилось сравнение влияния трех классов антигипертензивных препаратов на скорость гломерулярной фильтрации при АГ. Пациенты были рандомизированы в группы терапии метопрололом в дозе 50–200 мг/сут. (n=441), амлодипином – 5–10 мг/сут. (n=217) и рамиприлом – 2,5–10 мг/сут. (n=436).
Общая длительность приема препаратов составляла от 3 до 6,4 года. Для одной группы пациентов (n=554) целевой уровень среднего АД был определен как 102–107 мм рт. ст. (обычный уровень), для другой (n=540) – 92 мм рт. ст. и ниже (группа низкого давления). Основными направлениями сравнения являлись: рамиприл против метопролола; амлодипин против метопролола; группа обычного АД против группы низкого АД. Конечными точками исследования были: снижение скорости клубочковой фильтрации от исходной на 50% и более, терминальная почечная недостаточность, смерть. По сравнению с атенололом и амлодипином рамиприл достоверно снижал риск развития конечных точек (на 38% против 22%). Более медленное снижение скорости гломерулярной фильтрации наблюдалось в группе низкого давления.
В рандомизированном открытом исследовании RACE (n=193) сравнивалось влияние рамиприла и атенолола на уровень АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), массу миокарда ЛЖ. Уровень АД достоверно снижался в обеих группах. Достоверное снижение ЧСС наблюдалось только в группе пациентов, принимавших атенолол. Достоверное снижение массы миокарда (по данным эхокардиографии) отмечалось в группе пациентов, принимавших рамиприл.
В исследовании CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) было показано, что ингибиторы АПФ повышают выживаемость больных ХСН любой тяжести (ФК I–IV по классификации NYHA) [17]. У пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности снижаются как частота внезапной смерти, так и смертность от прогрессирующей сердечной недостаточности. Так, больных с IV ФК наблюдали в среднем 188 дней. При лечении ингибитором АПФ смертность через 6 мес. значительно снизилась (26% против 44%).
Среди представленных на российском фармацевтическом рынке аналогов рамиприла интерес представляет отечественный препарат Дилапрел®, выпускаемый компанией «Вертекс» (Санкт–Петербург).
Дилапрел® тормозит превращение циркулирующего ангиотензина I в ангиотензин II и синтез ангиотензина II в тканях; угнетает тканевую ренин–ангиотензиновую систему, в т.ч. и сосудистой стенки; тормозит высвобождение норадреналина из окончаний нейронов и ослабляет вазоконстрикторные реакции, обусловленные повышением нейрогуморальной активности; понижает секрецию альдостерона и деградацию брадикинина; расширяет почечные сосуды, индуцирует реверсию гипертрофии левого желудочка и патологического ремоделирования сердечно–сосудистой системы.
Кардиопротективный эффект Дилапрела® является следствием влияния на биосинтез простагландинов и стимуляции образования оксида азота (NO) в эндотелии. Препарат уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), особенно в почках, в меньшей степени – во внутренних органах, в т.ч. в печени, коже и незначительно – в мышцах и мозге. Увели­чи­вает регионарный кровоток в этих органах. Повышает чувствительность тканей к инсулину, уровень фибриногена, активирует синтез тканевого активатора плазминогена, способствуя тромболизису.
В печени Дилапрел® метаболизируется с образованием активного метаболита – рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ, чем рамиприл) – и неактивных метаболитов – дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов (рамиприла и рамиприлата). Все образующиеся метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют.
Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент, кининаза II). Этот фермент катализирует превращение ангиотензина I тканями в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат уменьшает выброс альдостерона.
Использование Дилапрела® приводит к выраженному снижению ОПСС. Обычно не наблюдается существенных изменений скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.
Связывание с белками плазмы крови для действующего вещества препарата Дилапрел рамиприла составляет 73%, для рамиприлата – 56%.
У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого ИМ (2–9 сут.), при приеме Дилапрела®, начиная с 3–х по 10–е сутки болезни, снижается показатель риска смертности (на 27%), риска внезапной смерти (на 30%), риска прогрессирования ХСН до тяжелой степени (III–IV ФК по классификации
NYHA), резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из–за развития сердечной недостаточности (на 26%).
Начальная доза препатата Дилапрел® составляет 1,25–2,5 мг/сут. В зависимости от реакции пациента на проводимую терапию дозу можно увеличивать. Ре­комендуется удваивать ее с интервалами в 1–2 нед. До­зу от 2,5 мг и более принимают однократно или делят на 2 приема в сутки. Максимальная суточная доза – 10 мг.
Препарат улучшает качество жизни больных ХСН и увеличивает выживаемость. У пациентов с острым ИМ Дилапрел® ограничивает зону распространения некроза, улучшает прогноз для жизни. При 6–месячном приеме редуцирует степень легочной гипертензии у пациентов с врожденными и приобретенными пороками сердца. Резкое прекращение приема Дилапрела® не приводит к быстрому и чрезмерному повышению АД.
β–адреноблокаторы (БАБ) долгое время не использовались при лечении ХСН; более того, их считали противопоказанными, поскольку полагали, что БАБ снижают сократимость миокарда. Однако исследования последних лет показали, что БАБ умеренно (в пределах 3–4%) снижают фракцию выброса (ФВ) лишь в первые 10–14 дней лечения.
Механизм действия БАБ при ХСН весьма разнообразен, следует отметить наиболее важные моменты: уменьшение ЧСС и электрической нестабильности миокарда; блокирование процессов ремоделирования сердца и нормализация диастолической функции левого желудочка; уменьшение гипоксии миокарда и восстановление чувствительности β–адренорецепторов к внешним воздействиям.
При длительной терапии ХСН БАБ проявляют уникальное гемодинамическое действие, сходное с сердечными гликозидами, – увеличение насосной функции сердца при снижении ЧСС.
В двух двойных плацебо–контролируемых исследованиях – MERIT–HF и CIBIS–II – показано, что метопролол и бисопролол (на фоне приема иАПФ и диуретиков) снижали общую смертность, вероятность внезапной смерти и смерти от сердечной недостаточности. В исследовании COPERNICUS у таких больных также отме­чена положительная роль БАБ карведилола.
Проведенные исследования позволяют рекомендовать для лечения ХСН (на фоне приема иАПФ и мочегонных) и БАБ: карведилол – начиная с дозы с 3,125 мг 2 раза/сут., бисопролол – 1,25 мг 1 раз/сут., метопролол  – 12,5 мг 1 раз/сут.
Диуретики. Эти препараты показаны всем больным с отчетливыми признаками ХСН и симптомами избыточной задержки жидкости в организме. Несмотря на их положительное действие, нерациональное применение мочегонных обусловливает активизацию нейрогормонов (прежде всего РААС) и развитие электролитных нарушений.
В связи с этим при использовании мочегонных препаратов необходимо соблюдать следующие правила: применять диуретики вместе с иАПФ; дозы мочегонных должны быть минимальными, не следует стремиться к форсированному диурезу и сразу назначать наиболее сильнодействующие препараты.
Наиболее часто назначают гидрохлоротиазид в дозе 25 мг (натощак), при отсутствии достаточного эффекта дозу повышают до 75–100 мг на прием. Фуросемид – наиболее мощный диуретик, с началом действия через 15–30 мин. после приема (максимум действия – через 1–2 ч). В случаях выраженной ХСН дозы фуросемида варьируют в пределах 20–500 мг (при рефрактерных отеках). Этакриновая кислота назначается в дозах 50–100 мг (реже 200 мг), обладает сходным эффектом с фуросемидом.
Следует иметь в виду, что диурез при наличии оте­ков не должен более чем на 800 мл превышать количество потребляемой жидкости. Целесообразным считается ежедневное применение подобранных мочегонных препаратов, позволяющих поддерживать стабильный диурез и массу тела больного.
«Ударные» дозы мочегонных препаратов, применяемые 1 раз в несколько дней, тяжело переносятся больными и не могут быть рекомендованы. При рефрактерных отеках, обусловленных прогрессированием ХСН, а также снижением функции почек, гипотонией, диспротеинемией, дисбалансом электролитов, целесообразно сочетание высоких доз фуросемида, вводимого внутривенно (до 200 мг), тиазидного диуретика и спиронолактона (в самых различных дозах – 50–200 мг/сут.).
Сердечные гликозиды остаются в числе основных средств лечения ХСН, хотя и не находятся, как 30 лет назад, во главе этого списка. Препараты этой группы не улучшают прогноза больных ХСН и не замедляют прогрессирования болезни, но улучшают клиническую симптоматику, качество жизни и снижают потребность в госпитализациях из–за декомпенсации, причем не только при мерцательной аритмии, но и при синусовом ритме (уровень доказанности А).
Гликозиды имеют три основных механизма действия: положительный инотропный, отрицательный хронотропный и нейромодуляторный эффекты. В настоящее время в клинической практике обычно используется дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и доказанной клинической эффективностью (уровень доказанности А). Приме­не­ние других гликозидов для длительного лечения больных ХСН (например, лантозида) имеет недостаточно оснований.
Таким образом, назначение иАПФ при отсутствии противопоказаний необходимо всем пациентам с ХСН на любой стадии процесса, независимо от этиологии. Рамиприл – иАПФ с обширной доказательной базой по предотвращению развития ХСН, а также улучшению выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью, в том числе после инфаркта миокарда.
В настоящее время появилась возможность использования рамиприла не только импортного, но и российского производства. Дилапрел® – первый и единственный в России рамиприл отечественного производства, выпускающийся по стандартам GMP.

Таблица 1. Функциональные классы ХСН

Таблица 2. Физическая активность у больных ХСН

Литература
1. AIRE Study Group. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. // Lancet. 1999;342:821–828.
2. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients. // N. Engl. J. Med. 2000;342:145–53.
3. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и др. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2–й пересмотр) // Сердечная недостаточность. – 2007. –
№ 8 (1). – С. 4–41.
4. Моисеев В.С. Эффекты рамиприла в лечении и профилактике заболеваний сердечно–сосудистой системы и почек // Клиническая фармакология и терапия. – 2005. – № 5. – С. 52–58.
5. Материалы сайта http://www.efins.ru
6. Материалы сайта http://www.medicinform.net
7. Материалы сайта http://lekmed.ru
8. Материалы сайта http://medic.ossn.ru
9. Материалы сайта http://www.smed.ru
10. Материалы сайта http://www.rlsnet.ru
11. Материалы сайта http://www.medlinks.ru


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak