Антагонист кальция амлодипин в терапии артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 10.05.2007 стр. 731
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Джаиани Н.А. Антагонист кальция амлодипин в терапии артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца // РМЖ. 2007. №9. С. 731

Артериальная гипертония (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) рассматриваются как состояния, ассоциированные с высокой заболеваемостью, инвалидизирующими осложнениями и высокой смертностью. Важным фактором выбора препарата, как гипотензивного, так и антиангинального, является степень доказанности снижения риска сердечно–сосудистых осложнений и смертности. Антагонисты кальция – один из основных классов препаратов, используемых при лечении АГ, ИБС и некоторых видах аритмий. Данные препараты оказывают достоверное органопротективное действие: кардиопротективное (регресс гипертрофии левого желудочка – ГЛЖ), нефропротективное (регресс протеинурии, замедление прогрессирования ХПН), антиатерогенное. Среди антагонистов кальция амлодипин – самый популярный в мире и наиболее изученный с позиций доказательной медицины антагонист кальция.

Механизм действия амлодипина (Тенокс и др.) связан с блокированием медленных кальциевых каналов (каналы L–типа) и препятствованием внутриклеточной гиперкальциемии, с расслаблением гладких мышц и снижением периферического сопротивления. Как известно, существенным недостатком антагонистов кальция 1–го поколения является их непродолжительное действие, что требует назначения их 3–4 раза в сутки для обеспечения контроля АД. Антагонисты кальция 2–го и 3–го поколения имеют более продолжительный период действия. Заслуживает внимания относительно низкий уровень амлодипина в плазме крови, требующийся для снижения систолического и диастолического кровяного давления у больных АГ, и соответственно, более низкие дозы препарата для приема (табл. 1).
Такая эффективность объясняется собственной активностью амлодипина как вазоселективного антагониста кальция, его необычной фармакокинетикой (особенно полнотой всасывания, длительным периодом полувыведения и высокой биодоступностью по сравнению с другими применяемыми в настоящее время антагонистами кальция), а кроме того, благодаря способности ослаблять прессорное действие ангиотензина II и норадреналина, особенно у больных с АГ [Donati и соавт., 1992]. Амлодипин, как и другие препараты этой группы, поддерживает синтез простациклина, который и сам по себе является мощным вазодилататором, и уменьшает реакцию сосудов на многие сосудосуживающие агенты [Vane, 1983].
Фармакокинетика. При приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно–кишечного тракта вне зависимости от приема пищи [1]. Биодоступность амлодипина высока и составляет от 60 до 80%. В сыворотке 95–98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Важно, что максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6–12 ч. после приема. Преимуществом препарата является длительность действия, обусловленная его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Биотрансформация амлодипина до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой и фекалиями. Период полувыведения амлодипина равен 35–50 ч. При приеме амлодипина не происходит нарушения толерантности к глюкозе, поэтому препарат может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой.
Фармакодинамика. С точки зрения блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии, влияние амлодипина в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Амлодипин (Тенокс) обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. Однако степень снижения АД различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании Horwitz L.D. с соавт. [2] при применении 5–10 мг амлодипина в течение 10 недель снижение систолического давления составило 13,1 мм рт.ст., диастолического – 12,2 мм рт.ст., а в исследовании Habeler G. [3] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес. систолическое АД понизилось на 30,5 мм рт.ст., а снижение диастолического составило 20,7 мм рт.ст.
Длительность действия амлодипина за счет большого периода полувыведения (35–50 ч.) позволяет ему контролировать артериальное давление равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером один раз в сутки) [4,5,6]. В исследовании Leenen F.H. с соавт. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки отмены препарата [7]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии 5 мг амлодипина наступает лишь на 6–й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [8]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза – концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах диастолическое АД снижалось при измерении стоя на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт.ст. при применении 2,5; 5 и 10 мг амлодипина соответственно [9].
При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сердечных сокращений. Амлодипин имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость, что определяет его явные преимущества для клинической практики. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами. Среди побочных эффектов – возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда. При внезапном прекращении его применения не наблюдается синдрома отмены [10]. Что касается эффективности препарата, то, по данным исследования АССТ (Amlodipine Cardiovascular Communiti Trial), антигипертензивная эффективность амлодипина у больных с мягкой и умеренной АГ в возрасте от 21 до 80 лет составляла 86%. У женщин и пациентов в возрасте старше 65 лет чувствительность к препарату оказалась выше, чем в среднем по группе, и составила 91% [11].
Изучение амлодипина в различных исследованиях показало его высокую клиническую эффективность при АГ и стенокардии, как стабильной, так и ангиоспастической.
Одним из крупнейших проспективных контролируемых рандомизированных исследований с применением амлодипина является ALLHAT [12]. У 42 418 больных в течение 6 лет изучена вероятность возникновения осложнений АГ на фоне антагониста кальция, диуретиков, ингибиторов АПФ и a–адреноблокаторов. Работа показала, что между диуретиком хлорталидоном, ингибитором АПФ лизиноприлом и антагонистом кальция амлодипином нет достоверных различий по числу коронарных смертей и нефатальных инфарктов миокарда (табл. 2) (применение a–блокатора доксазозина – четвертого из изучаемых лекарственных средств – было остановлено в январе 2000 г. ввиду отсутствия значимого преимущества перед другими лекарствами). По данным ALLHAT, амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений. Кроме того, амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических сосудов и инсультов.
Интересен тот факт, что относительный риск развития сердечной недостаточности у больных АГ был повышен не только в группе амлодипина, но и в группе лизиноприла – препарата, входящего в комплексную базисную терапию больных с хронической сердечной недостаточностью (табл. 3).
Кроме того, амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических сосудов и инсультов.
По эфективности и безопасности в плане развития терминального поражения почек, злокачественных опухолей и желудочно–кишечных кровотечений амлодипин не уступал также тиазидовым диуретикам.
Как показало многоцентровое проспективное двойное слепое рандомизированное исследование VALUE [13], включавшее 15313 пациентов, эффективность амлодипина сопоставима с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов (валсартан). При сравнении эффективности длительного применения валсартана или амлодипина у больных с АГ и высоким риском развития сердечно–сосудистых заболеваний не выявлено статистически значимых различий в комбинированном показателе частоты развития неблагоприятных клинических исходов. Гипотензивный эффект, особенно начальный, оказался более выраженным на фоне приема амлодипина; этим могут быть обусловлены некоторые различия в частоте развития отдельных клинических исходов. Полученные данные еще раз подчеркивают важность быстрого достижения желаемого уровня АД. Следует отметить, что в группе амлодипина риск развития инфаркта миокарда был на 19% ниже.
Как известно, на прогноз АГ существенное влияние оказывает тяжесть поражения органов–мишеней. Основным проявлением поражения сердца при АГ является гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Экспериментальные исследования показали, что уменьшение гипертрофии миокарда на фоне амлодипина обусловлено ингибицией фосфориляции рецепторов эпидермального ростового фактора [14]. В многочисленных исследованиях показано, что ГЛЖ является независимым фактором риска возникновения сердечно–сосудистых осложнений, в том числе инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, фатальных нарушений ритма сердца, внезапной смерти и общей смертности, ишемии миокарда даже при интактных венечных артериях [15]. Установлено, что степень уменьшения ГЛЖ на фоне амлодипина, по данным исследования TOMHS [16] (902 больных мягкой АГ), сопоставима с таковой на фоне b–блокаторов (ацебутолол), ингибиторов АПФ (эналаприл) и a–адреноблокаторов (доксазозин). Средний период наблюдения в данном исследовании составил 4,4 года. Исследовались пациенты (средний возраст 55 лет) с диастолическим АД 90–99 мм рт.ст. Кроме того, эта работа продемонстрировала хорошую переносимость и безопасность терапии амлодипином у рассматриваемой категории больных.
По данным Фрамингемского исследования, при наличии ЭКГ–признаков ГЛЖ в 10 раз увеличивается частота возникновения сердечной недостаточности. Сегодня не вызывает сомнения возможность регресса ГЛЖ под влиянием антигипертензивной терапии. Получены данные о снижении риска возникновения осложнений при уменьшении массы миокарда ЛЖ под влиянием препаратов и увеличении его – при прогрессировании ГЛЖ [17]. Поэтому, назначая антигипертензивную терапию, необходимо учитывать не только ее влияние на уровень АД, но и способность воздействовать на ГЛЖ. Соответственно, принимая во внимание влияние амлодипина на ГЛЖ, данный антагонист кальция уменьшает риск сердечно–сосудистых заболеваний и улучшает прогноз больных АГ так же эффективно, как и другие широко используемые гипотензивные препараты.
Чрезвычайно важное внимание следует уделять терапии больных АГ в сочетании с сахарным диабетом (СД). При сочетании СД и гипертонии особенно велик риск серьезных сердечно–сосудистых осложнений, поэтому лечение гипертонии у диабетиков должно быть особенно активным. Что касается амлодипина, он вызывает лишь незначимое повышение уровня глюкозы и либо вообще не влияет на содержание липидов в плазме крови, либо происходит небольшое повышение уровня холестерина за счет липопротеинов высокой плотности. Кроме того, амлодипин нормализует инсулиновый ответ на провокацию глюкозой у инсулинрезистентных больных с гипертонией [Beer и сотр., 1992; Zanetti–Eishater F и сотр., 1994; Faglia E; Favales F, Qarantiello A и сотр., 1997], не ухудшает функцию почек. Амлодипин вполне обоснованно считается безопасным антигипертензивным препаратом для пациентов с СД. У больных СД с нормальным давлением прием 5 мг амлодипина в сутки не оказывает влияния ни на чувствительность к инсулину, ни на его экскрецию [Ferrari P. и сотр., 1991]. При сочетании АГ с СД наиболее целесообразной комбинацией является ингибитор АПФ + пролонгированный антагонист кальция, в том числе амлодипин. Такое сочетание способствует снижению уровня протеинурии, которая часто осложняет течение СД.
Поскольку высокое кровяное давление – один из основных факторов риска развития коронарной болезни сердца и инсульта, являющихся основной причиной смерти в пожилом возрасте, антагонистам кальция уделяется пристальное внимание у пожилых пациентов, так как препараты этой группы снижают системное и региональное сосудистое сопротивление, повышение которого характерно при названных состояниях.
Одна и та же доза амлодипина оказывает сравнимое гипотензивное действие на молодых и пожилых пациентов. Тем не менее, пожилые больные несколько более чувствительны к амлодипину вследствие возрастного снижения клиренса и поэтому несколько более высокого уровня концентрации препарата в плазме крови. Пожилые больные хорошо переносят амлодипин, что показано в открытом многоцентровом несравнительном исследовании Longdon и соавт. (1992). В работу было включено 1507 пациентов старше 65 лет. У 84% пациентов кровяное давление нормализовалось. Побочные эффекты были выражены незначительно, 89% участников отметили очень хорошую переносимость амлодипина. У 22% больных были слабо выраженные побочные эффекты, поэтому 85% из них продолжили лечение амлодипином до завершения исследования.
Несмотря на то, что амлодипин является эффективным гипотензивным средством в качестве монотерапии у больных с гипертензией разной степени, все же можно назвать по меньшей мере три обстоятельства, когда необходимо сочетанное применение с другими антигипертензивными препаратами:
– если требуется более быстрое снижение кровяного давления (учитывая отсроченное начало действия амлодипина);
– амлодипин добавляют к уже проводимой монотерапии, которая оказалась неадекватной;
– если монотерапия амлодипином не обеспечивает удовлетворительного контроля кровяного давления.
Большинству больных с АГ показано назначение комбинированной терапии. Амлодипин может быть использован в качестве компонента комбинированной терапии с антигипертензивными средствами почти всех групп. Он практически не оказывает влияния на синоатриальную и атриовентрикулярную проводимость, что позволяет использовать его в сочетании с препаратами, ухудшающими проводимость, в частности, с b–адреноблокаторами. Это значительно повышает антигипертензивную и антиангинальную эффективность лечения. Антигипертензивный эффект нарастает и при одновременном применении амлодипина с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ, препаратами центрального действия. По данным Российских рекомендаций (второго пересмотра), наиболее эффективными являются комбинации амлодипина с b–адреноблокаторами и блокаторами рецепторов к ангиотензину II [18].
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об антиатеросклеротическом эффекте амлодипина, что является важным моментом в лечении больных АГ и ИБС. Механизмами антиатерогенного действия антагонистов кальция являются антиоксидантные и антипролиферативные свойства, препятствие проникновению и депонированию эфиров холестерина в сосудистой стенке.
В исследовании PREVENT [19,20] у 825 больных с ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза амлодипин достоверно уменьшал толщину интимы сонных артерий. В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании CAPARES у 585 больных, перенесших ангиопластику коронарной артерии, амлодипин в дозе 10 мг в сутки назначали за 2 нед. до и на протяжении 4 мес. после вмешательства. Хотя терапия амлодипином не влияла на развитие рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, однако на 35% снизила суммарный риск неблагоприятных исходов, включая смерть, ИМ, аортокоронарное шунтирование или ангиопластику [21,22].
В рамках сравнительного рандомизированного исследования CAMELOT с помощью внутрисосудистой эхографии изучено влияние амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза у больных коронарной патологией (ангиографически документированный стеноз более 20%) в отсутствие АГ [23]. Риск сердечной заболеваемости и летальности на фоне амлодипина был ниже (16,6%), чем в группах эналаприла (20,2%) и плацебо (23,1%). При этом, в отличие от плацебо и эналаприла, на фоне амлодипина отмечена достоверная тенденция к снижению прогрессирования атеросклероза.
Достоверное уменьшение толщины интимы сонных артерий у пожилых больных АГ на фоне приема 5–10 мг амлодипина в течение 2 лет, сопоставимое с эффектом 10–20 мг лизиноприла, отмечено в двойном слепом рандомизированном исследовании ELVERA у 166 пациентов [24].
Амлодипин, как и другие антагонисты кальция, обладает способностью замедлять агрегацию тромбоцитов в крови на фоне основного гипотензивного действия. Причем весьма важно, что этот эффект у амлодипина сохраняется несмотря на отличие его структуры от таковой других препаратов этой группы. Вместе с тем большое значение имеет тот факт, что агрегационная способность тромбоцитов максимальна в утренние часы, когда количество внезапных смертей и инфарктов миокарда достигает пикового уровня [Selwyn и сотр., 1991].
Учитывая вышеописанные свойства, амлодипин показан у больных АГ и стенокардией напряжения. Возникающий при применении антагонистов кальция синдром обкрадывания значительно менее выражен у препаратов длительного действия, в том числе и у амлодипина. Антиишемические свойства препарата подтверждены в плацебо–контролируемом рандомизированном исследовании CAPE у 315 больных стабильной стенокардией напряжения [25]. Амлодипин достоверно снижал частоту эпизодов депрессии сегмента ST, приступов стенокардии и потребление нитроглицерина.
Антиишемический эффект амлодипина, как показано в исследовании CAPE II, достоверно возрастает в комбинации с атенололом [26]. Есть данные о том, что пациенты с доказанной стенокардией вазоспастического характера показывали значительное уменьшение эпизодов стенокардии, частоты дополнительного применения нитроглицерина на фоне терапии амлодипином. Влияние терапии амлодипином на прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца было оценено и в исследовании PREVENT [19,20]. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии (на 33%) и хронической сердечной недостаточности. Также при применении амлодипина наблюдалось уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда вне зависимости от применения b–блокаторов, нитратов или липидснижающей терапии (на 43%). Частота ангинозных приступов уменьшилась.
Наряду с прямым вазодилатирующим эффектом, положительное действие амлодипина при ИБС связано с его способностью уменьшать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, снижать общий метаболизм и накопление липидов, а также восстанавливать нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий [27].
Снижая частоту приступов стенокардии (ишемии миокарда) и повышая толерантность к нагрузкам, АК существенно улучшают качество жизни больных. Помимо стенокардии напряжения, АК особенно эффективны при вазоспастической стенокардии (эффективно купируют ангинозные приступы и предотвращают их возникновение), сниженном коронарном резерве, «микрососудистой стенокардии». В лечении ИБС АК могут применяться как самостоятельно, так и в комбинации с другими средствами. Особенно эффективно сочетание дигидропиридиновых АК с b–адреноблокаторами. При этом может наблюдаться даже усиление эффекта каждого из препаратов.
Таким образом, амлодипин может использоваться у больных стабильной стенокардией для профилактики ангинозных приступов, вазоспастической стенокардии и безболевой ишемии миокарда.
Важно, что у амлодипина отсутствует влияние на активность ренина плазмы. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о положительном влиянии амлодипина на почечную гемодинамику [28]. Поскольку кальциевые каналы преобладают на приносящих артериолах, амлодипин предотвращает их вазоконстрикцию, индуцированную эндотелином и ангиотензином II, и не оказывает влияния на выносящие артериолы. Он также препятствует реабсорбции натрия. В среднем амлодипин увеличивает скорость клубочковой фильтрации на 13%, почечный кровоток на 19% и снижает сопротивляемость сосудов почек на 25% через 6 нед. терапии [29]. В исследовании AASK [30] у 1094 афроамериканцев с АГ, осложненной хронической почечной недостаточностью, показано нефропротективное действие амлодипина, которое, однако, уступало ингибиторам АПФ, но превосходило по эффективности метопролол. Вероятно, сосудорасширяющее действие амлодипина на приносящие артериолы менее эффективно снижает внутриклубочковое давление и предотвращает развитие «гипертензивного гломерулосклероза», чем вазодилатация выносящих артериол ингибиторами АПФ. Вместе с тем преимущества ингибитора АПФ были зарегистрированы лишь у пациентов с протеинурией, превышающей 220 мг/г креатинина.
Представленные данные и результаты других многочисленных исследований свидетельствуют о многонаправленности действия амлодипина. Наряду с адекватным и долговременным контролем АД, препарат метаболически нейтрален, не вызывает повышения атерогенных липидов, угнетает атерогенез, подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток артерий в сторону эндотелия, замедляет синтез коллагена, в эксперименте оказывает антиоксидантное и цитопротективное действие, оказывает кардиопротективное и ренопротективное действие, что важно при терапии больных АГ и ИБС.
В настоящее время одним из лекарственных средств, в виде которого доступен амлодипин, является препарат Тенокс (TENOX, KRKA, Словения). Тенокс представлен в таблетках в дозировке 5 мг и 10 мг. 







Литература
1. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований. Качественная Клиническая Практика 2002;2:27–33.
2. Horwitz L.D. et al. Comparison of amlodipine and long–acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension. Am J Hypertens 1997 10(11) 1263–9.
3. Habeler G., Ajayi A.A. et al. The efficacy and tolerability of amlodipine and hydrochlorothiazide in Nigerians with essential hypertension. JNatl Med Assoc 1995 87(7) 485–8.
4. Ferrucci A. et al. 24–hour blood pressure profiles in patients with hypertension treated with amlodipine or nifedipine GITS. Clin Drug Invest 1997 13 Suppl 1 67–72.
5. Nold G. et al. Morning versus evening amlodipine treatment: Effect of circadian blood pressure profile in essential hypertensive patients. Blood Press Monit 1998 3(1) 17–25.
6. Leenen F.H. et al. Persistence of antihypertensive effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) elimination half–life. British J Clin Pharmacol 1996 41(2) 83–8.
7. Leenen F.H., Hayduk K. et al. Is initial dose titration of amlodipine worthwhile in patients with mild to moderate hypertension? Current Med Res Opinion 1999 15(1) 39–45.
8. Williams D.M. et al. Amlodipine pharmacokinetics in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 1988 28 11 990–8.
9. Lichtlen P.R., Fisher L.D. Analysis of arrhythmias in the Circadian Antiischemia Program in Europe (CAPE) study. J Cardiovasc Pharmacol 1999 33(1) 135–9.
10. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения // Кардиология. – 1998. – № 2. – С. 66–72.
11. Kloner R.A., Sowers J.R., DiBona G.F. et al. Se– and age–related antihypertensive effects of amlodipine // Amer. J. Cardiology. – 1996. – Vol. 77. – P. 713–722.
12. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.
13. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363 (9426): 2022–3.
14. Liao Y, Asakura V, Takashima S et al. Amlodipin ameliorates myocardial hypertrophy by inhibiting EGFR phosphorylation. Biochem Biophys Res Commun 2005; 327 (4): 1083–7.
15. Cooper R., Simmons B., Castanar A. et al. Left ventricular hypertrophy is associated with increased mortality independent of ventricular function and number of coronary arteries severity narrowed // Amer. J. Cardiology. – 1990. – Vol. 65. – P. 441–445.
16. Liebson P.R., Grandits G.A., Dianzumba S. et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional–hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) // Circulation 1995; 91: 698–706.
17. Neaton JD, Grimm RH Jr., Prineas RJ et al JAMA 1993; 270: 713–24.
18. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). М, 2004.
19. Byington R.P., Miller M.E., Herrington D., Riley W., Pitt B., Furberg C.D., Hunninghake D.B., Mancini G.B.J. Rationale, design and baseline characteristics of the prospective randomized evaluation of the vascular effects of Norvasc trial (PREVENT) // Am J Cardiol 1997; 80: 1087–90.
20. Pitt B. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators. Circulation 2000 102(13) 1503–10.
21. Jorgensen B., Simonsen S., Forfang K. Amlodipine in post–angioplasty ischaemia: results from the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study (CAPARES) // Eur Heart J 1999; 20 Suppl: 285.
22. Jorgensen B, Simonsen S, Endresen K et al. Restenosis and clinical outcom in patients treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES). J Am Coll Cardiol 2000; 35 (3): 592–9.
23. Nissen SE, Tuzcu EM, Libbi P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292 (18): 2217–25.
24. Terpstra WF, May JF, Smit AJ et al. Effects of amlodipin and lisinopril on intima–media thickness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the ELVERA trial). J Hypertens 2004; 22 (7): 1309–16.
25. Deanfield J, Detry J, Lichtlen P et al. Amlodipine reduces transient myocardial ishemia in patients with coronary artery disease: double–blind Circadian Anti–ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; 24 (6): 1460– 7.
26. Deanfeald JE, Detry JM, Sellier P et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary arteriy diasease: effect of drug regime and irregual dosing in the CAPE II trial. J Am Coll Cardiol 2002; 40 (5): 917–25.
27. Liao Y, Asakura V, Takashima S et al. Amlodipin ameliorates myocardial hyperttrophy by inhibiting EGFR phosphorylation. Biochem Biophys Res Commun 2005; 327 (4): 1083–7.
28. Epstein M.Calcium antagonists in the management of hypertension. In: Epstein M., editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3 rd edition. Philadeiphia: Hanley and Belfus; 2002; p. 293–313.
29. Hayashi K, Ozawa Y, Saruta T, Epstein M. Renal hemodynamic e.ects of calcium antagonists. In: Epstein M., editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3 rd edition. Philadeiphia: Hanley and Belfus; 2002; p. 559–78.
30. Lea J, Green T, Hebert L et al. The relationship between magnitude of proteinuria reduction and risk of end–stage renal disease: results of the African American study of kidney disease and hypertension. Arch Intern Med 2005; 165 (8): 947–53.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak