Антагонист кальция третьего поколения амлодипин: особенности клинической фармакологии и спектр терапевтического применения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 12.07.2011 стр. 884
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Преображенский Д.В., Носенко Н.С., Некрасова Н.И., Патарая С.А., Талызина И.В. Антагонист кальция третьего поколения амлодипин: особенности клинической фармакологии и спектр терапевтического применения // РМЖ. 2011. №14. С. 884

Антагонисты кальция используются при лечении сердечно–сосудистых заболеваний в течение почти полувека. Первый антагонист кальция верапамил был разрешен для клинического применения в Германии в качестве антиангинального препарата в 1963 г. В конце 60–х – начале 70–х г. XX в. в клиническую практику были внедрены другие антагонисты кальция, среди которых наибольшую популярность получили нифедипин и дилтиазем. Уже в 60–е г. стало очевидным, что антагонисты кальция являются также высокоэффективными антигипертензивными препаратами, а кроме того, верапамил и дилтиазем с успехом могут применяться для купирования и профилактики некоторых наджелудочковых аритмий.

В последующие годы синтезированы несколько десятков химических соединений со свойствами антагонистов кальция. Клиническое применение получили в основном антагонисты кальция L–типа, которые по химической структуре относятся к одной из трех групп (1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.; (2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем); (3) производные 1,4–дигидропиридина (амлодипин, нифедипин и др.). Производные фенилалкиламина и бензотиазепина в качестве монотерапии больше походят для лечения хронических форм ИБС, поскольку в большей степени уменьшают потребность миокарда в кислороде и, по некоторым данным, оказывают кардиопротективное действие. Поэтому их иногда условно называют кардиоселективными антагонистами кальция. С другой стороны, из–за отрицательных хроно– и инотропного эффектов верапамил и дилтиазем нельзя комбинировать с β–адреноблокаторами, которые составляют основу современно медикаментозной терапии хронических форм ИБС.
Производные 1,4–дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, лацидипин, лерканидипин, фелодипин и др.) оказывают более выраженное, чем у верапамила и дилтиазема, сосудорасширяющее действие и используются в основном при лечении артериальной гипертензии. Поэтому иногда их условно называют вазоселективными антагонистами кальция. Производные 1,4–ди­гидропиридина оказывают отчетливый церебропротективный эффект, но, по–видимому, не обладают кардиопротективным действием (за исключением, возможно, амлодипина). С другой стороны, производные 1,4–ди­гид­ропиридина можно комбинировать с β–адрено­бло­каторами, антиангинальное (антиишемическое) действие которых они значительно усиливают, что имеет важное при лечении стенокардии напряжения у больных с АГ. Более того, амлодипин и, по–видимому, другие производные 1,4–дигидропиридина обладают уникальной способностью потенцировать органопротективные эффекты статинов (амлодипин, нифедипин и др.) [1–10].
Из нескольких десятков соединений со свойствами антагонистов кальция далеко не все подходят для длительной терапии сердечно–сосудистых заболеваний. В 90–е годы прошлого века стали появляться сообщения об опасносностях, связанных с применением антагонистов кальция первого поколения (обычные формы верапамила, диалтиазема и особенно нифедипина). Учитывая это, производили новых антагонистов кальция стремятся внедрять к клиническую практику только такие препараты, которые превосходят антагонисты кальция 1–го поколения если не по тканевой селективности, то по меньшей мере по продолжительности действия.
«Идеальный» антагонист кальция должен оказывать терапевтическое действие на протяжении 24 ч, чтобы препарат можно было принимать 1 раз/сут. Лучше, если действие антагониста кальция продолжается более 24 ч, – тогда препарат будет оказывать свое терапевтическое действие в течение нескольких часов в случае пропуска приема очередной дозы. Иными словами, вероятность развитие феномена «рикошета» (отмены) наименьшая при назначении антагонистов кальция со сверхдлительным действием.
Удлинения продолжительности действия лекарственных препаратов можно добиться двумя способами: (1) путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества и (2) путем синтеза химических соединений с медленной элиминацией [1,4,7, 9–12].
T. Toya–Oka и W. Nayler [13] предложили разделять антагонисты кальция L–типа на три поколения на основании следующих фармакодинамических и фармакокинетических критериев:
(1) продолжительность действия или частота приема доз, которые определяются скоростью связывания препарата с рецепторами, периодом полувыведения из плазмы и объемом распределения;
(2) частота и выраженность нежелательных побочных эффектов, которые связаны с быстрой вазодилатацией и зависят от времени, необходимого для достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, соотношения между максимальной и минимальной концентрациями и особенностями связывания с рецепторами;
(3) отрицательное ино– и хронотропное действие и замедление атриовентрикулярной проводимости, которые определяются тканевой селективностью препаратов и могут соответственно предрасполагать к развитию сердечной недостаточности, синусовой брадикардии и поперечной блокады сердца;
(4) предсказуемость реакции на препарат, которая зависит от его биодоступности, объема распределения и соотношения между максимальной и минимальной концентрациями в плазме крови.
В настоящее время безопасными для длительной терапии считаются лишь антагонисты кальция второго и третьего поколения, которые отличаются от обычных форм верапамила, диалтиазема и особенно нифедипина длительным действием, благодаря которому им можно принимать 1 или 2 раза/сут.
Наиболее перспективными представляются антагонисты кальция третьего поколения, к которому в 1996 г. T. Toya–Oka и W. Nayler [13] отнесли лишь амлодипин, вазоселективный препарат со сверхдлительным действием (табл. 1). В последующие годы появились антагонисты кальция, которые некоторые исследователи также стали относить к антагонистами кальция 3–го поколения, а именно лацидипин, лерканидипин и иногда манидипин. Однако из доступных вазоселективных антагонистов кальция 3–го поколения ближе к «идеальному» препарату стоит амлодипин. К тому же высокая эффективность и превосходная безопасность амлодипина при различных сердечно–сосудистых заболеваниях установлена в многочисленных рандомизированных исследованиях в сравнении с плацебо или другими антигипертензивными или антиангинальными препаратами.
Среди антагонистов кальция 3–го поколения наибольшее число исследований посвящено изучению амлодипина, причем спектр его клинического применения много шире, чем у лацидипина, лерканидипина и манидипина, которые используются в основном для длительной терапии АГ. Исследования, приведенные в статье, были проведены на оригинальном амлодипине (Норваск, Pfizer).
Клиническая фармакология
амлодипина
При приеме внутрь амлодипин полностью всасывается в тонком кишечнике. Его биодоступность колеблется от 60 до 80%, что значительно выше, чем у лацидипина (в среднем 10%), нифедипина (56%), фелодипина (15%) и других антагонистов кальция (табл. 2). Ни всасываемость, ни биодоступность амлодипина не изменяются при его совместном назначении с пищей.
Плазменные концентрации амлодипина достигают максимума примерно через 6 ч после приема препарата внутрь. Поэтому амлодипин (в отличие от нифедипина) не подходит для быстрого снижения АД.
Амлодипин циркулирует в крови в прочной связи с белками плазмы крови (>95%). У амлодипина очень большой объем распределения (21 л/кг веса тела). Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. С другой стороны, он плохо проникает через гемато–энцефалический и плацентарный барьеры, а значит, не оказывает влияние на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности.
Период полужизни амлодипина в плазме крови значительно больше, чем у других антагонистов кальция, и колеблется от 35 до 52 ч, что связано с медленной скоростью его биотрансформации в печени (табл. 2). Период полужизни амлодипина удлиняется с возрастом (с 35 до 48 ч) и при наличии АГ (64 ч). Поэтому амлодипин может считаться антагонистом кальция первого ряда для длительной терапии больных с АГ или стабильной стенокардией напряжения.
Единственный путь элиминации амлодипина из организма – метаболизм в печени с образованием по меньшей мере десяти неактивных метаболитов, которые выводятся почками.
Основные параметры фармакинетики амлодипина незначительно изменяются у больных с почечной недостаточностью. Это обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста, у которые часто имеется та или иная степень дисфункции почек. Однако период полужизни амлодипина в плазме крови значительно удлиняется при печеночной недостаточности. Поэтому применение амлодипина у больных с циррозом печени требует осторожности [4,13–16].
Терапевтическое применение
амлодипина
Основной областью клинического применения амлодипина, как и других антагонистов кальция, является длительное лечение АГ. При лечении АГ важное клиническое значение имеют такие полезные фармакологические эффекты, как антиангинальный (антиишемический), вазо– и ренопротективные и, возможно, антиатерогенные. Кроме того, амлодипин оказывает антиангинальное (антиишемическое) действие, что делает полезным его использование при лечении стенокардии напряжения, особенно у больных с АГ.
Артериальная гипертензия
Амлодипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. Он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления, при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает амлодипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка меньше 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина [14,15].
Амлодипин отличается от подавляющего большинства других антагонистов кальция постепенным началом антигипертензивного действия – через несколько дней после начала терапии. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 4–8 нед., поэтому начальную дозу амлодипина (5 мг 1 раз/сут.) не следует удваивать ранее через 2–4 нед. после начала терапии.
В дозе 5–10 мг/сут. амлодипин снижает систолическое АД в среднем на 15 мм рт.ст. и диастолическое АД – на 10–15 мм рт.ст. В длительных исследованиях амлодипин вызывает значительное снижение диастолического АД или его нормализацию более чем у 70–90% больных с мягкой или умеренной формами АГ. Как и другие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, амлодипин особенно эффективен у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией.
В течение 16 нед. изучалась эффективность монотерапии амлодипином (Норваск, Pfizer) (5–10 мг/сут.). В течение первых 4 нед. исследования АД снизилось в среднем на 16,3/12,5 мм рт.ст. к концу исследования. Хороший антигипертензивный эффект амлодипина (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт.ст. или по крайней мере на 10 мм рт.ст.) был достигнут у 86% больных. Антигипертензивный эффект амлодипина был более выражен у женщин, а также у больных старше 65 лет [17]. В отличие от тиазидных диуретиков, β–адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при АГ амлодипин, как и другие антагонисты кальция, одинаково эффективен у белых и негров.
Амлодипин при приеме один раз в сутки обеспечивает значительное и равномерное снижение АД на протяжении суток. Более того, его антигипертензивное действие продолжается более 24–48 ч; поэтому амлодипин может считаться препаратом выбора для длительной терапии АГ у больных, которые не хотят или забывают регулярно принимать антигипертензивные препараты.
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что отношение остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее 50% (или 0,50). По мнению P. Meredith [18], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток.
Этим требованиям не удовлетворяет ни один из антагонистов кальция 1–го поколения, а также большинство препаратов 2–го поколения. У большинства антагонистов кальция 2–го поколения отношение ОЭ/НЭ колеблется в широких пределах. Минимальные значение ОЭ/НЭ составляют не менее 50% лишь у амлодипина и ретардных форм нифедипина и нисолдипина (табл. 3).
По данным плацебо–контролируемых исследований, при назначении амлодипина в дозах 5 и 10 мг/сут. средние значения его отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД колеблются от 50 до 100%, составляя в среднем 63% (табл. 3). Следовательно, амлодипин – один из немногих антагонистов кальция длительного действия, у которого ОЭ/НЭ превышают 50% и могут достигать 100%.
Иными словами, менее чем у одной пятой больных с АГ к амлодипину потребовалось добавить другой препарат для усиления антигипертензивного эффекты или заменить его из–за побочных эффектов на другой антигипертензивный препарат. Эти данные свительствуют о высокой антигиперптензивной эффективности амлодипина и одновременно о его превосходной переносимости по сравнению с диуретиками, β–адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и α1–адреноблокаторами.
При длительном назначении амлодипин вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, причем по способности вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка он не уступает ни диуретикам, ни ингибиторам АПФ [14,15,19]. Амлодипин уменьшает экскрецию альбуминов с мочой у больных с сахарным диабетом 2–го типа. По некоторым наблюдениям, ренопротективное действие амлодипина у больных с диабетической нефропатией столь же выражено, как и действие ингибиторов АПФ, которые считаются препаратами выбора у такого рода больных [20–22].
Амлодипин не оказывает существенного влияния на липидный состав крови, а также основные показатели метаболизма глюкозы, что делает его применение безопасным при лечении АГ у больных с атерогенной дислипидемией и сахарным диабетом.
Высокая антигипертензивная эффективность была продемонстрирована в нескольких сравнительных исследованиях. Так, в плацебо–контролируемом исследовании TOMHS [19] обнаружено, что при АГ амлодипин (Норваск, Pfizer) вызывал более значительное снижение систолического АД, чем ацебутолол, доксазозин, хлорталидон и эналаприл, и более значительное снижение диастолического АД, чем плацебо. В других исследованиях также показано, что по антигипертензивной эффективности амлодипин сравним с диуретиками (гидрохлоротиазид, хлорталидон), β–адреноблокаторами (атенолол), ингибиторами АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл) и другими антагонистами кальция (верапамин, лацидипин, нитрендипин, нифеди­пин–ре­тард) или даже превосходит их.
Более того, 83% больных с мягкой АГ оставалась на монотерапии амлодипином в течение 4 лет, что значительно больше, чем при назначении антигипертензивных препаратов других классов (рис. 1). Для сравнения укажем, что в течение 4 лет на монотерапии оставались 78% больных, получавших ацебутолол, 68% получавших хлорталидон или эналаприл и 66% получавших доксазозин.
Важное клиническое значение имеет то обстоятельство, что выраженность антигипертензивного действия амлодипина, как, впрочем, и других антагонистов кальция, не зависит от пола, возраста и расы больных, массы тела и потребления поваренной соли с пищей. Более того, у пожилых лиц амлодипин, по–видимому, оказывает более выраженное антигипертензивное действие, чем у более молодых больных.
Нестероидные противовоспалительные средства не ослабляют антгипертензивного действия амлодипина в отличие от эффектов тиазидных диуретиков, β–адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.
Высокая кардио– и церебропротективная антигипертензивная эффективность амлодипина была продемонстрирована в нескольких крупных рандомизированных исследованиях. Например, в плацебо–контролируемом исследовании TOMHS [19] у больных с АГ, получавших амлодипин, риск развития сердечно–сосудистых осложнений значительно снизился по сравнению с плацебо – в среднем на 23% (табл. 4).
В сравнительном исследовании ALLHAT [23] у больных с АГ амлодипин (Норваск, Pfizer) по влиянию на частоту основных изучавшихся осложнений (смерть от ИБС + нефатальный инфаркт миокарда) не отличался от хлорталидона, а в плане профилактики инсульта был несколько более эффективен (частота инсульта составила 5,4%, что ниже, чем у получавших хлорталидон – 5,6%). У больных, леченных амлодипином, частота инсульта была в среднем на 7% ниже, чем у получавших хлорталидон, причем у женщин на 16% ниже. В исследовании ALLHAT сахарный диабет при лечении амлодипином развивался достоверно реже, чем при лечении хлорталидоном (9,8% против 11,6%). Это означает, что у больных с метаболическим синдромом для длительной терапии АГ предпочтительнее использовать амлодипин, а не хлорталидон.
В крупном рандомизированном исследовании ASCOT–BPLA [24] у 19 257 больных с АГ сравнивали кардиопротективную эффективность терапии, основанную на использование амлодипина (Норваск, Pfizer), и терапии, основанной на использовании атенолола. При необходимости к амлодипину разрешалось добавление ингибитора АПФ периндоприла, а к атенололу – тиазидного диуретика бендрофлюазида. Первичной конечной точкой были случаи нефатального инфаркта миокарда (включая безболевые случаи) и фатальной ИБС. Исследование продолжалось в среднем 5,5 года.
АД в группе больных, которые получали терапию, основанную на использование амлодипина, было в среднем на 2,7/1,9 мм рт.ст. ниже, чем в группе больных, которые получали терапию, основанную на использовании атенолола. Первичная конечная точка при лечении амлодипином достигалась на 10% реже, чем при лечении атенололом. В группе больных, которые получали терапию, основанную на использовании амлодипина, общая смертность была на 11% ниже (р=0,0247), смертность от сердеч­но–со­судистых причин – на 24% ниже (р=0,0010) и частота инсультов – на 23% ниже (р=0,0003), чем у больных, которые получали терапию, основанную на использовании атенолола.
Более высокую кардио– и церебропротективную эффективность терапии, основанной на использование амлодипина, по сравнению с терапией, основанной на использовании атенолола, нельзя полностью объяснить различиями в уровнях достигнутого АД, которые были незначительными.
Наиболее вероятной причиной высокой протективной эффективности амлодипина в исследовании ASCOT–BPLA является его синергизм с аторвастатином, эффективность которого в сравнении с плацебо оценивалась одновременно со сравнением амлодипина и атенолола.
Дело в том, что в рамках исследования ASCOT–BPLA – в плацебо–контролируемом исследовании ASCOT– LLA – более чем у 10 тыс. больных с сывороточными уровнями общего холестерина меньше 6,5 ммоль/л [250 мг/дл] изучали эффективность и безопасность аторвастатина (10 мг/сут.). По сравнению с плацебо аторвастатин достоверно снижал общее число случаев смерти от ИБС и нефатального инфаркта миокарда – в данном случае на 36% (относительный риск 0,64; 95% доверительный интервал от 0,50 до 0,87) [25].
Ретроспективный анализ данных, полученных в исследованиях ASCOT–BPLA и ASCOT–LLA [26], показал, что аторвастатин проявляет синергизм с амлодипином, но не с атенололом. Иными словами, кардиопротективный эффект аторвастатина и в меньшей степени его церебропротективный эффект усиливаются при одновременном назначении с амлодипином, но не с атенололом (табл. 5).
Наличие синергизма в кардиопротективных эффектах амлодипина и аторвастатина подтверждается результататами исследования CAMELOT у больных с ИБС, но с нормальным уровнем АД (см. ниже). 
Анализ данных литературы свидетельствует о том, что есть несколько категорий больных с АГ, у которых использование амлодипина может быть более предпочтительным, чем использование других классов антигипертензивных препаратов, включая некоторые другие антагонисты кальция.
1. АГ у больных ИБС, учитывая наличие у антагонистов кальция антигипертензивного и антиангинального (антиишемического) эффектов.
2. Независимо от уровня АД имеет место синергизм в кардиопротективных эффектах амлодипина (и, возможно, других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда) и статинов.
3. Изолированная систолическая гипертензия у пожилых лиц.
4. АГ у больных со стенозирующим поражением сонных артерий или с высоким риском развития мозгового инсульта.
5. АГ у больных сахарным диабетом или метаболическим синдромом.
6. АГ у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса меньше 40%).
7. АГ у больных, которые принимают нестероидные противовоспалительные средства, например, в связи с деформирующим остеоартрозом.
8. Реноваскулярная гипертензия.
9. АГ, вызванная циклоспорином.
Ишемическая болезнь сердца
и коронарный атеросклероз
Амлодипин, как и другие АК, обладает антиангинальным (антиишемическим) действием и широко используется при лечении хронических форм ИБС [9,14–16].
Как и другие АК, амлодипин предупреждает развитие приступов вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала). Однако его использование может быть предпочтительнее, если речь идет о длительной терапии больных с вазоспастической стенокардией. Ведь антиангинальное (антиишемическое) действие амлодипина при приеме 1 раз/сут. продолжается более 24 ч. К тому же он отличается хорошей переносимостью при длительном применении.
В ряде контролируемых исследований установлен значительный антиангинальный (антиишемический) эффект амлодипина (Норваск, Pfizer) по сравнению с плацебо, атенололом, дилтиаземом и другими препаратами [14,27]. В частности, у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения амлодипин (5–10 мг/сут.) уменьшает число приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина (в среднем на 50%) и увеличивает продолжительность выполнения физических нагрузок. По данным 4–недельного плацебо–контролируемого исследования, амлодипин (10 мг/сут.) через 24 ч после приема внутрь увеличивал продолжительность выполнения физической нагрузки на тредмиле (в среднем на 31%) и время выполнения нагрузки до появления приступа стенокардии (на 48%). После приема плацебо продолжительность выполнения физической нагрузки на тредмиле и время выполнения нагрузки до появления приступа стенокардии уменьшались (на 6 и 8% соответственно).
По антиангинальной (антиишемической) эффективности амлодипин не уступает β–адреноблокаторам и другим АК. В отличие от верапамила и дилтиазема амлодипин можно комбинировать с β–адреноблокаторами, которые значительно усиливают его антиангинальное (антиишемическое) действие.
В исследовании CASIS [28] показано, что у больных со стабильной стенокардией напряжения антиангинальные (антиишемические) эффекты амлодипина и β–адреноблокатора атенолола выражены одинаково. Правда, амлодипин (Норваск, Pfizer) в несколько большей степени увеличивал продолжительность выполнения физической нагрузки на тредмиле до появления стенокардии (в среднем на 29% по сравнению с 16% на атенололе). Напротив, атенолол был более эффективен в подавлению эпизодов ишемии миокарда во время суточного мониторирования ЭКГ (уменьшение в среднем на 57% против 28% на амлодипине). Наиболее эффективной оказалась комбинация амлодипина и атенолола, которая увеличивала продолжительность выполнения физической нагрузки на тредмиле до появления стенокардии в среднем на 39% и уменьшала число эпизодов ишемии миокарда во время суточного мониторирования ЭКГ на 72%.
В крупном 10–недельном международном исследовании CAPE II [29] у 234 больных с хронической ИБС сравнивали антиангинальную (антиишемическую) эф­фективность амлодипина (Норваск, Pfizer) и дилтиазема, а также комбинаций амлодипина и атенолола и дилтиазема и изосорбида 5–мононитрата. Результаты изучения эффективности монотерапии оказались сходными. Добав­ление второго антиангинального препарата приводило к усилению антиишемического эффекта амлодипина и дилтиазема, причем амлодипин в комбинации с атенололом достоверно превосходил комбинацию дилтиазема и нитрата (например, прирост длительности нагрузки составил 70 с и 47 с соответственно).
Таким образом, амлодипин является эффективным антиангинальным (антиишемическим) средством, которое может использоваться при лечении как ангиоспастической стенокардии, так и стабильной стенокардии напряжения. Антиангинальная эффективность амлодипина значительно возрастает при его комбинировании с β–адреноблокаторами.
В двух плацебо–контролируемых исследованиях изучалась способность амлодипина (Норваск, Pfizer) тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза. Это иссле­дования PREVENT и CAMELOT.
В 3–летнем плацебо–контролируемом исследовании PREVENT амлодипин (5–10 мг/сут.) значительно замедлял прогрессирование атеросклероза сонных артерий или даже вызывал обратное его развития, судя по изменениям толщины интимы–медия [30]. На течение коронарного атеросклероза, по данным повторной коронарографии, амлодипин не окаывал существенного влияния. Впрочем, при ретроспективном анализе ре­зультатов исследования PREVENT обнаружено, что амлодипин способен вызывать регрессию коронарного атеросклероза, если стеноз исходно превышает 70% [31].
Основной результат исследования PREVENT заключается в том, что амлодипин значительно, хотя не всегда достоверно, уменьшал риск развития коронарных событий. В частности, под влиянием амлодипина общая смертность уменьшается в среднем на 26%, риск ИМ – на 6%, риск инсульта – на 1% и потребность во вмешательствах на коронарных артериях – на 43% (табл. 6). Значительное уменьшение потребности больных ИБС во вмешательствах на коронарных артериях имеет особенное важное значение, поскольку избавляет их от не всегда безопасных оперативных вмешательств. К тому же амлодипин позволяет сократить финансовые затраты на эти вмешательства, а также на госпитализацию в связи с нестабильной стенокардией.
В плацебо–контролируемом исследовании CAMELOT сравнивались влияние амлодипина и эналаприла на развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных с ИБС, но с нормальным уровнем АД [32]. По сравнению с плацебо достоверное снижение сердечно–сосудистых осложнений наблюдалось при лечении амлодипином (в среднем на 31%), но не при лечении эналаприлом. Особенно значительно при лечении амлодипином снизился риск развития нестабильной стенокардии (в среднем на 42% по сравнению с плацебо и эналаприлом) (рис. 2). Более того, амлодипин (но не эналаприл!) тормозил прогрессирование коронарного атеросклероза по сравнению с плацебо. Особенно эффективным он был у больных, которые одновременно получали статины.
Различия в результатах исследований PREVENT и CAMELOT, касающиеся влияние амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза, можно объяснить тем, что в первом исследовании статины одновременно получали 27% больных, а во втором – 83% больных.
Таким образом, амлодипин способен тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза в том случае, если назначается в комбинации со статинами. Кроме того, он может тормозить прогрессирование атеросклероза сонных артерий. Этими свойствами он отличается от других антагонистов кальция, способность которых тормозить атерогенез не доказана.
В настоящее время амлодипин – единственный кардиоваскулярный препарат, синергизм кардиопротективного и антиатерогенного действия которого со статинами и, в частности, с аторвастатином доказан. Эти данные послужили основанием для создания фиксированной комбинации амлодипин и аторвастатина, которая используется при лечении как больных ИБС, так и больных с АГ и несколькими факторами риска сердечно–сосудистых осложнений.
Данные, полученные в исследовании CAPARES, послужили основанием для использования амлодипина (Норваск, Pfizer) с целью улучшение прогноза у больных ИБС после коронарной ангиопластики. Как известно, в плацебо–контролируемом исследовании CAPARES [33] двойным слепым методом изучали влияние амлодипина (10 мг/сут.) на течение ИБС у 585 больных после коронарной ангиопластики. Лечение начинали за 2 нед. до вмешательства и продолжали в течение 4 мес. Изменения диаметра коронарной артерии между группами больных, получавших амлодипин или плацебо, не различались. Тем не менее в основной группе отмечено достоверное снижение потребности в повторных вмешательствах на коронарных артериях (на 55%; р=0,02), а также суммарного риска неблагоприятных исходов, включая смерть, ИМ, аорто–коронарное шунтирование или ангиопластику (на 35%; р=0,049). Благоприятное действие амлодипина после коронарной ангиопластики объясняют его антиангинальными и антиишемическими эффектами.
Таким образом, амлодипин улучшает прогноз у больных ИБС после коронарной ангиопластики, хотя и не оказывает существенного влияние на риск рестеноза.
Итак, амлодипин (Норваск, «Pfizer») – антагонист кальция третьего поколения – обладает уникальными фармакологическими свойствами. Наряду с высокой антигипертензивной и антиангинальной эффективностью, он отличается превосходной переносимостью. По данным рандомизированных исследований, амлодипин значительно снижает риск развития сердеч­но–со­су­дистых осложнений у больных с АГ и ИБС. Более того, амлодипин – единственный антагонист кальция, о котором известно, что он обладает синергизмом с антиатерогенным действием статинов.

Таблица 1. Классификация антагонистов кальция, используемых для лечения АГ*
Таблица 2. Основные фармакокинетические параметры антагонистов кальция
Таблица 3. Отношения остаточный эффект/наибольший эффект (ОЭ/НЭ) некоторых антагонистов кальция
Рис. 1. Исследование TOMHS: в группе получавших амлодипин у 83% больных с АГ монотерапия оставалась эффективной в течение 4 лет
Таблица 4. Частота сердечно–сосудистых осложнений у больных с АГ в многоцентровом рандомизированном исследовании TOMHS (1993)
Таблица 5. Влияние аторвастатина на исходы у больных с АГ по сравнению с плацебо в исследовании ASCOT (2006)
Рис. 2. Исследование CAMELOT: у больных с ИБС амлодипин снижает частоту госпитализации в связи со стенокардией, т.е. частоту нестабильной стенокардии, по сравнению с плацебо и эналоприлом
Таблица 6. Влияние амлодипина на клинические исходы по данным исследования PREVENT

Литература
1. Opie L.H. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. 2th edition. – Boston, 1990.
2. Преображенский Д.В. Клиническое применение антагонистов кальция. – М., 1993.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Применение антагонистов кальция в кардиологической практике. – М., 1997.
4. Сидоренко Б.А, Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М., 1997.
5. Messerli F. (ed.) The ABC of antihypertensive therapy. – 2th edition. – Philadelphia, 2000.
6. Triggle D.J. Mechanisms of action of calcium channel antagonists. – In: Calcium antagonists in clinical medicine. Ed. by M.Epstein. – Philadelphia, 1998. – pp. 1–26.
7. Luscher Th.F., Cosebtino F. The classification of calcium antagonists and their selection in the treatment of hypertension. – Drugs, 1998; 55 (4): 309–317.
8. Opie L.H. Drugs for the heart. 4th edition. – Philadelphia, 1995.
9. Frishman W.H., Sonnenblick E. H. Cardiovascular uses of calcium antagonists. – In: Messerli F.H. (ed.) Cardiovascular drug rherapy. – Philadelphia, 1996.–pp. 891–901.
10. Elliott H.L. Requirements for new calcium antagonists. – Research Clin. Forums, 1994; 16 (1): 9–16.
11. Epstein M. Role of a third generation calcium antagonists in the management of hypertension. – Drugs, 1999; 57 (suppl. 1): 1–10.
12. Hansson L Treatment of elderly hypertensive patients with calcium antagonists. – Research Clin. Forums, 1994; 16 (1): 61–68.
13. Toyo–Oka T., Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers. – Blood Pressure, 1996; 5: 206–208.
14. Nayler W.G. Amlodipine. – Berlin, 1995.– pp. 1–273.
15. Frishman W.H., Hershman D. Amlodipine. – In: Messerli F.H. (ed.) Cardiovascular drug rherapy. – Philadelphia, 1996.–pp. 891–901.
16. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения. – Кардиология, 1998; 2: 66–73.
17. Kloner R., Sowers L., DiBona G. et al. Sex– and age–related antihypertensive effects of amlodipine. The Amlodipine Cardiovascular Community Trial study group. – Amer. J. Cardiol., 1996; 77 (9): 713–722.
18. Meredith P.A. Role of through to peak efficacy in the evaluation of antihypertensive efficacy – J. Hypertension, 1998; 16 (suppl. 1): S59–S64.
19. Neaton J.D., Grimm R.H., Prineas R.J et al. Treatment of Mild Hypertension Study: final results – JAMA, 1993; 270: 713–724.
20. Lewis C. E., Grandis G. F., Flack J. et al. Efficacy and tolerance of Antihypertensive treatment in men and women with stage 1 diastolic hypertension. Results of the Treatment of Mild Hypertension Study. – Arch. Intern. Med., 1996: 156: 377–385.
21. Picca M., Bisceglia J., Zocca A., Pelosi G. Effects of enalapril and amlodipine on left ventricular hypertrophy and function in essential hypertension. – Clin. Drug Invest., 1997; 13 (suppl. 1): 29–35.
22. Fogari R., Zoppi A., Malamani G. D. et al. Effects of amlodipine versus enalapril on microalbuminuria in hypertensive patients with type II diabetes. – Clin. Drug Invest., 1997; 13 (suppl. 1): 42–49.
23. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: The Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). – JAMA, 2000; 283: 1967–1975.
24. Dahlof B., Sever P. S., Poulter N. R. et al. Prevention of cardiovascular events with an Antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendrofluazide as required, in Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. – Lancet, 2005; 366: 895–906.
25. Sever P. S., Dahlof B., Poultier N. R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid–Lowering Arm (ASCOT–LLA): multicentre randomised controlled trial. – Lancet, 2003; 361: 1149–1158.
26. Sever P. S., Dahlof B., Poultier N. R. et al. Potential synergy between lipid–lowering and blood–pressure–lowering in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. – Europ. Heart J., 2006; 27: 2982–2988.
27. Deanfield J., Detry J., Lichtlen P. et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary heart disease: Double–blind Circadian Anti–ischemia Program in Europe (CAPE trial). – JACC, 1994; 26 (4): 1460–1467.
28. Davis R. F., Habibi H., Klinke W. P. et al. Effect of amlodipine, atenolol and their combination on myocardial ischemia during treadmill exercise and ambulatory monitoring. – JACC, 1995; 25: 619–625.
29. Deanfield J., Detry J., Sellier P. et al. Medical treatment of myocardial ischemia in coronary heart disease: Effect of drug regimen and irregular dosing in CAPE II trial. – JACC, 2002; 40 (5): 917–925.
30. Pitt B., Byington R., Furberg C. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. – Circulation, 2000; 102: 1503–1510.
31. Mancini G. B. J., Miller M. E., Evans G. W. et al. Post hoc analysis of coronary findings from the Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of the Norvasc Trial (PREVENT). – Amer. J. Cardiol., 2002; 89 (12): 1414–1416.
32. Nissen S., Tuzcu E., Libby P. et al. Effects of antihypertensive drugs on cardiovascular events in patients with coronary heart disease and normal blood pressure. Randomized controlled CAMELOT study. – JAMA, 2004; 292 (18): 2217–2226.
33. Jorgensen B., Thaulow E. Effects of amlodipine on ischemia after percutaneuos transluminal coronary angioplasty: Secondary results of the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis (CAPARES) study. – Amer. Heart J., 2003; 145: 1030–1035.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak