Антагонисты кальция: клинико–фармакологические подходы к применению при артериальной гипертензии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 05.05.2010 стр. 652
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Косарев В.В., Бабанов С.А. Антагонисты кальция: клинико–фармакологические подходы к применению при артериальной гипертензии // РМЖ. 2010. №10. С. 652

В настоящее время общепризнано, что артериальная гипертония (АГ) и ассоциированные с ней сердеч­но–сосудистые осложнения являются одной из ведущих причин снижения трудоспособности и увеличения смертности больных в современном мире. Учитывая высокую распространенность АГ среди взрослого населения Российской Федерации (до 30%), сопряженный с ней риск кардиоваскулярных осложнений, жесткий контроль артериального давления (АД) и стремление к удержанию его на оптимальной уровне становятся первоочередной задачей.

В настоящее время общепризнано, что артериальная гипертония (АГ) и ассоциированные с ней сердеч­но–сосудистые осложнения являются одной из ведущих причин снижения трудоспособности и увеличения смертности больных в современном мире. Учитывая высокую распространенность АГ среди взрослого населения Российской Федерации (до 30%), сопряженный с ней риск кардиоваскулярных осложнений, жесткий контроль артериального давления (АД) и стремление к удержанию его на оптимальной уровне становятся первоочередной задачей.
Диагноз АГ устанавливается, если повышение АД выше 140/90 мм рт. ст. регистрируется по крайней мере при двух повторных визитах к врачу после первоначального обследования. В таблице 1 приведена классификация уровня АД, принятая ВОЗ–МОАГ (1999).
Данные Фрамингемского исследования (Framin­gham Heart Study), проведенного во Фрамингеме, вблизи Бостона (США), показали прямую зависимость между АГ и риском развития инсульта, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности [1]. Эффективная антигипертензивная терапия уменьшает риск развития перечисленных заболеваний. Важнейшее значение в терапии АГ, позволяющей продлить жизнь и сохранить здоровье больного, играет не только медикаментозное снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируемых факторов риска. Необходим отказ от курения; нормализация массы тела (ИМТ <25 кг/м2); снижение потребления алкогольных напитков <30 г алкоголя в сутки для мужчин и 20 г/сут. для женщин; увеличение физической нагрузки – регулярная аэробная (динамическая) физическая нагрузка по 30–40 минут не менее 4 раз в неделю; снижение потребления поваренной соли до 5 г/сут.; изменение режима питания с увеличением потребления растительной пищи, увеличением в рационе калия, кальция (содержатся в овощах, фруктах, зерновых) и магния (содержится в молочных продуктах), а также уменьшением потребления животных жиров; лечение хронических заболеваний, являющихся причиной вторичной АГ; исключение воздействия профессиональных вредностей (вибрация, шум, ультразвук, ртуть, свинец) [2,3].
Общепризнано, что выбор медикаментозного препарата для начальной терапии АГ должен носить индивидуализированный характер с учетом наличия факторов риска, поражения орга­нов–мишеней и наличия сопутствующих заболеваний (табл. 2).
В настоящее время основными фармакологическими группами лекарственных средств с доказанным антигипертензивным эффектом являются диуретики, β–адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, антагонисты ангиотензина ІІ. Используются также препараты центрального механизма действия.
В данный момент представляется актуальным применение при АГ современных препаратов из группы антагонистов кальция, которые обладают высокой эффективностью не только в терапии АГ, но и в лечении стенокардии, сердечной недостаточности, цереброваскулярных за­болеваний и периферического атеросклероза, что целесообразно учитывать при назначении терапии при сочетанной патологии [4,5]. На сегодняшний день во всем мире антагонисты кальция применяются значительно чаще чем в Российской Федерации [5].
Классификация. Родо¬на¬чальником антагонистов кальция является ипровератрил (верапамил), синтезированный в начале 60–х годов прошлого века в Германии. В конце 1960–х годов Fleckenstein описал механизм его действия, тогда же новая группа лекарственных препаратов получила название – антагонисты кальция. В 1969 г. был синтезирован нифедипин, чуть позже появился дилтиазем [6,7].
В кардиологической практике используются исключительно антагонисты кальция, действующие преимущественно на потенциал–зависимые кальциевые каналы L–типа (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин, фелодипин), которые обычно разделяют на три ос¬новные группы в зависимости от химической структуры: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.); 2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем и др.) и 3) производные дигидропиридина (нифедифин, фелодипин, ам¬лодипин) и др.
Антагонисты кальция различаются также по продолжительности действия: короткой продолжительности действия – антагонисты кальция первого поколения (нифедипин, верапамил, дилтиазем). К антагонистам кальция пролонгированного действия второго поколения относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени – препараты IIa поколения, либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме, препараты IIb поколения – фелодипин, амлодипин, лацидипин. Препараты второго поколения характеризуются большей селективностью действия на сосуды и улучшенными фармакокинетическими свойствами за счет замедленного высвобождения активного вещества или новой особой химической структуры. По некоторым классификациям амлодипин относится к препаратам III поколения [5,8].
Тенокс (амлодипин) – представитель антагонистов кальция из подгруппы дигидропиридинов, прочно занял одну из лидирующих позиций среди большого числа антигипертензивных препаратов, что обусловлено как высокой антигипертензивной эффективностью препарата, доказанной в многочисленных клинических исследованиях, проведенных как зарубежом (ATRACTIV), так и в Российской Федерации (ЭТНА и ЭТНА плюс), оптимальным соотношением стоимость – доказанная эффективность, что также представляется достаточно важным в условиях роста стоимости лекарственных средств, а также принятия нового Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» [5].
Важным в понимании эффективности амлодипина является оценка его фармакокинетических характеристик. Так, при приеме внутрь амлодипин медленно и практически полностью всасывается из желудоч­но–кишечного тракта (в тонком кишечнике) вне зависимости от приема пищи. Биодоступность активно действующего вещества высока и составляет от 60 до 80%, что значительно выше, чем у нифедипина (56%), фелодипина (15%) и других антагонистов кальция. Кроме того, при применении такого антагониста кальция, как лерканидипин, вариабельность его биодоступности колеблется в большом диапазоне и увеличивается до четырех раз при приеме с пищей (прежде всего жирной), что позволяет говорить в итоге об неконтролируемом эффекте при применении данного препарата.
Ни всасываемость, ни биодоступность амлодипина не изменяются при его приеме с пищей. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98% дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация Тенокса (амлодипина) в крови достигается через 6–12 ч после приема.
Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. Амлодипин плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер благодаря чему не оказывает влияния на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности.
Метаболизируется амлодипин в печени с образованием, по меньшей мере, десяти неактивных метаболитов, которые выводятся почками. Фармакокинети­чес­кие характеритики амлодипина незначительно изменяются у больных с почечной не¬достаточностью, что обеспечивает его безопасное ис-поль¬зование у больных с патологией почек, а также у лиц пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек. В то же время период полувыведения амлодипина в плазме крови значительно удлиняется при печеночной недостаточности, что требует его осторожного использования у больных с циррозом печени.
Тенокс (амлодипин) характеризуется предсказуемой эффективностью. Доказано, что длительность действия препарата (24–36 часов) обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами, что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение 24 часов. Это обусловливает большую эффективность препарата в отношении контроля утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема, предотвращает кризовое течение АГ, дает возможность продолжительного контроля АД как в целом, так и при пропуске дозы, что очень важно для «забывчивых» пациентов и лиц пожилого возраста [9,10].
В основе антигипертензивного действия всех антагонис¬тов кальция лежит их способность вызывать выраженную артериальную вазодилатацию в результате инактивации по¬тенциал–зависимых кальциевых каналов сосудистой стенки.
Амлодипин блокирует поступление ионов кальция через клеточную мембрану в сердечную и гладкую мышцы. Механизм антигипертензивного действия амлодипина объясняется прямым расслабляющим (сосудорасширяющим) воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления.
В отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция – верапамила и дилтиазема – дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин) в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и вообще не влияют на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость [11–14].
Прием Тенокса (амлодипин) приводит к плавному снижению АД без изменения частоты сердечных сокращений, является метаболически нейтральным, уменьшает эндотелиальную дисфункцию, обладает сбалансированным нормализующим влиянием на NO–систему, что дополнительно снижает риск кардиоваскулярных осложнений. Амлодипин вызывает расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол (как нормальных, так и ишемизированных участков). Это обеспечивает увеличение поступления кислорода к миокарду у больных ишемической болезнью сердца [11–13].
При длительном назначении амлодипин вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, причем по способности вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка он не уступает ни диуретикам, ни ингибиторам АПФ. Амлодипин уменьшает экскрецию альбуминов с мочой у больных сахарным диa:2:{s:4:"TEXT";s:65952:"абетом второго ти¬па. По некоторым наблюдениям, ренопротективное действие амлодипина у больных диабетической нефропатией столь же выражено, как и действие ингибиторов АПФ, которые считаются препаратами выбора для таких больных [14,15].
К несомненным достоинствам амлодипина можно отнести наличие у него антиангинального эффекта, подтвержденного результатами исследования CAPE [16] у больных со стабильной стенокардией напряжения [17].
Кроме того, важнейшими исследованиями, определившими с позиций доказательной медицины эффективность амлодипина в терапии АГ и ассоциированных заболеваний, явились: TOMHS, ALLHAT, VALUE, PREVENT.
Так, в исследовании TOMHS, в котором сравнивалась эффективность различных классов гипотензивных препаратов у пациентов с мягкой АГ, доказано, что при одинаковой эффективности с β–адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и α–адреноблокаторами амлодипин обеспечивает наилучшую, оптимальную приверженность пациентов к проводимой фармакотерапии [18].
Исследование ALLHAT убедительно продемонстрировало эффективность и безопасность амлодипина у пациентов с АГ в сравнении с диуретиком и ингибитором АПФ. Результаты исследования VALUE, в которое было включено 15 245 больных АГ старше 50 лет, имевших повышенный риск сердечно–сосудистых осложнений, продемонстрировали, что гипотензивный эффект амлодипина более выражен (особенно в первые месяцы лечения) по сравнению с валcартаном [19].
В исследовании PREVENT амлодипин назначался пациентам с ишемической болезнью сердца в течение 3 лет – оценивалось его влияние на течение атеросклероза коронарных и сонных артерий [20,21]. Результаты исследования показали, что при сравнении с плацебо амлодипин достоверно уменьшает толщину инти­мы–медии сонных артерий, снижает частоту госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и необходимости оперативных вмешательств на коронарных артериях.
В исследовании CAMELOT (включен 1991 пациент, длительно страдающий ишемической болезнью сердца без сопутствующей АГ и ангиографически подтвержденными стенозами в коронарных артериях) [22] на фоне современной терапии (ацетилсалициловая кислота, β–адреноблокаторы, статины) больные дополнительно стали получать либо амлодипин (5–10 мг/сут.), либо эналаприл (10–20 мг/сут.), либо плацебо. Через 2 года наблюдения внутрисосудистое ультразвуковое исследование выявило продолжение прогрессирования атеросклероза в группе плацебо, тенденцию к прогрессированию атеросклероза при применении эналаприла и отсутствие прогрессирования атеросклероза в группе применения амлодипина [22].
Важное место в понимании роли амлодипина в оптимальной фармакотерапии пациентов с сердеч­но–сосудистой патологией занимает исследование PRAISE, в котором препарат добавляли к стандартной фармакотерапии сердечной недостаточности у больных с выраженными нарушениями сократительной функции левого желудочка (фракция выброса менее 30%) и при этом не выявили негативных эффектов, что позволяет не драматизировать возможные негативные последствия применения амлодипина у больных сердечной недостаточно

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak