Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: снижение артериального давления и дополнительные благоприятные эффекты

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 07.10.2006 стр. 1484
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Карпов Ю.А. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: снижение артериального давления и дополнительные благоприятные эффекты // РМЖ. 2006. №20. С. 1484

Успех в лечении артериальной гипертонии (АГ) и предупреждении ее осложнений отчасти связан с разнообразием антигипертензивных препаратов, доступных врачам и больным [1,2]. Уже в начале 90–х годов XX века было показано, что все классы антигипертензивных препаратов эффективно снижают артериальное давление (АД), однако было мало данных по их влиянию на заболеваемость и смертность при АГ, за исключением тиазидоподобных диуретиков и b–блокаторов. Судьба новых классов препаратов, на тот период времени антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), оказалась различной. Завершенные исследования демонстрировали благоприятные эффекты ингибиторов АПФ, такие как улучшение выживаемости и снижение заболеваемости у больных сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС) или высоким риском ее развития. С другой стороны, в середине 90–х годов, по данным нескольких исследований, при лечении антагонистами кальция больных с ИБС или с АГ и сахарным диабетом (СД) увеличивалось число неблагоприятных сердечно–сосудистых событий [3]. В дополнение к этому появились опасения относительно безопасности длительного применения антагонистов кальция, особенно увеличения риска развития онкопатологии и желудочно–кишечных кровотечений [4,5]. В 1995 г., в период наиболее выраженной кризисной ситуации, появилась даже опасность введения запрета на весь класс антагонистов кальция. Потребовалось несколько лет для проведения крупных клинических исследований, инициированных в это время, чтобы доказать и эффективность, и безопасность антагонистов кальция, причем в первую очередь у больных АГ [6,7]. Наибольший вклад в создание нового имиджа антагонистов кальция был сделан по результатам таких крупнейших исследовательских проектов, как INSIGHT [8], VALUE [9], ASCOT [10] и ALLHAT [11], в большинстве из которых изучался амлодипин, появившийся в клинической практике на рубеже 80–90–х гг. XX века [9–11].

Исследование VALUE
В исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long–term Use Evaluation) изучалось влияние двух современных антигипертензивных препаратов: блокатора ангиотензиновых рецепторов 1 типа (БАР) – валсартана и дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина на сердечную заболеваемость и летальность у больных с АГ и высоким риском развития кардиальных осложнений [9]. При достижении равного контроля за уровнем АД в группах наблюдения валсартан должен был продемонстрировать преимущества над амлодипином по снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности.
Исследование было организовано как международное, проспективное, двойное–слепое, рандомизированное, в параллельных группах. В исследование включали лиц >50 лет как с леченной (АД < 210/115 мм рт.ст.), так и не леченной АГ (САД 160–210, ДАД < 115 мм рт.ст.) с высоким риском кардиальных осложнений. Дополнительными факторами риска были СД, курение, холестерин > 240 мг/дл, гипертрофия миокарда левого желудочка по ЭКГ критериям, протеинурия, креатинин сыворотки 150–265 мкмоль/л, а также заболевания – ИБС, инсульт или транзиторная ишемическая атака, поражение периферических артерий.
Предшествующую антигипертензивную терапию, если больные ее получали, отменяли и участников рандомизировали в одну из групп. Схема назначения исследуемых препаратов представлена на рисунке 1. Дозы титровали по 5–ступенчатой схеме до достижения АД менее 140/90 мм рт.ст. По завершении периода титрования разрешалось дополнительное назначение других, за исключением БАРов, антигипертензивных препаратов. Первичной точкой исследования было время до развития первого кардиального события или комбинированный показатель сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности: внезапная сердечная смерть; фатальный/нефатальный ИМ; признаки недавнего ИМ на аутопсии; мероприятия для предупреждения ИМ: тромболизис/фибринолизис или транcлюминальная ангиопластика (ТКА)/аорто–коронарное шунтирование (АКШ); смерть после ТКА/АКШ; новые случаи (в том числе с госпитализацией) и смерть от сердечной недостаточности.
Для участия в исследовании было рандомизировано 15313 больных из 31 страны. Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила 4,2 года. В группе амлодипина контроль за АД был лучше на протяжении всего периода наблюдения (табл. 1). На его фоне снижение АД, особенно в первые 6 месяцев наблюдения, было более выраженным – уровень АД в группе амлодипина был на 4,0/2,1 мм рт.ст. и 1,5/1,3 мм рт.ст. ниже через 1 месяц и 1 год наблюдения (p<0,001).
Достоверных различий в значении первичного комбинированного показателя сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности в двух группах лечения не выявлено. В группе валсартана отмечено 810 событий (10,6%; 25,5 на 1000 пациенто–лет), а в группе амлодипина –789 событий (10,4%; 24,7 на 1000 пациенто–лет) с отношением шансов 1,04 (95% ДИ 0,94–1,15; р=0,49). Риск развития ИМ был на 19 % ниже (р=0,02) в группе амлодипина (рис. 2), а новых случаев СД на 23% ниже (p<0,0001) в группе валсартана.
Частота случаев сердечной недостаточности и инсультов достоверно не различалась. Общее число сердечно–сосудистых событий, включая инсульты, составило 1074 в группе валсартана и 1021 в группе амлодипина (ОР 1,06; 95% ДИ 0,98–1,16; р=0,17). Показатель общей смертности также не различался. Полученные данные подтверждают первостепенную важность стабильного, раннего эффективного контроля АД у больных с АГ высокого риска.
Терапия исследуемыми препаратами хорошо переносилась, о чем свидетельствует низкая частота нежелательных явлений. Чаще всего были отеки, которые регистрировались в 2 раза чаще в группе амлодипина. В этой же группе чаще отмечалась гипокалиемия. В группе больных, получавших терапию на основе валсартана, с большей частотой наблюдали стенокардию, обмороки, головокружение, головную боль и диарею. Из–за развившихся побочных эффектов прекратили участие в исследовании 911 (11,9%) больных в группе валсартана и 983 (12,9%) в группе амлодипина.
Таким образом, по данным исследования VALUE, терапия на основе антагониста кальция амлодипина оказалась более эффективной в плане контроля за уровнем АД; васкуло– и кардиопротективной (снижение риска развития ИМ), в такой же степени профилактической в отношении риска развития сердечной недостаточности, как и на основе БАРов – валсартана, у больных АГ с высоким риском осложнений. Переносимость амлодипина оказалась такой же хорошей как и валсартана, представителя класса с наилучшей характеристикой этого показателя.
Исследование ASCOT
Это исследование (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) можно без всякого преувеличения отнести к одному из самых смелых и одновременно грандиозных проектов в области клинической гипертензиологии [10]. В нем проверяли гипотезу о преимуществе режима антигипертензивной терапии на основе амлодипина с присоединением периндоприла при необходимости по сравнению с режимом на основе атенолола с присоединением бендрофлюметиазида при необходимости в снижении риска сердечно–сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ при одинаковом контроле за уровнем АД.
В исследование, которое проходило в Скандинавских странах, в Великобритании и Ирландии, было включено 19257 больных АГ. Из этого числа более 80% получали антигипертензивные препараты, средний возраст составил 63 года, индекс массы тела 29 кг/кв.м, уровень общего холестерина 5,9 ммоль/л и средний уровень АД 164/95 мм рт.ст. Больных рандомизировали на группы терапии b–блокатором атенололом в дозе 50–100 мг в комбинации с тиазидным диуретиком бендрофлюметиазидом–К в дозе 1,25–2,5 мг и антагонистом кальция амлодипином в дозе 5–10 мг в комбинации с ингибитором АПФ периндоприлом 4–8 мг (все препараты назначались один раз в сутки).
В ходе лечения необходимо было достичь целевого уровня АД < 140/90 мм рт.ст. В обеих группах больных наблюдалось значительное снижение как систолического, так и диастолического АД, причем контроль за уровнем АД был несколько лучше на фоне лечения антагонистом кальция и ингибитором АПФ. Наибольшими различия в величинах АД между группами были в первые 3 месяца лечения – на 5,9/2,4 мм рт.ст. ниже в группе амлодипина. В конце исследования, как и было предусмотрено протоколом, большинство больных (78%) получали, по крайней мере, 2 антигипертензивных препарата, и только 15 и 9% находились на монотерапии амлодипином и атенололом соответственно. В целом на протяжении исследования около 50% больных эффективно контролировали АД с помощью комбинации амлодипина с периндоприлом и 55% с помощью комбинации атенолола и бендрофлюметиазида. В среднем, в соответствии с первоначальным распределением на группы, 83% больных в течение наблюдения принимали амлодипин, 79% – атенолол, 59% – периндоприл и 66% – бендрофлюметиазид с другими антигипертензивными препаратами или без них. В исследовании ASCOT еще раз подтвердилась необходимость частого назначения комбинации препаратов для достижения целевого уровня АД при лечении АГ: в группе амлодипина на одного больного пришлось в среднем 2,2 препарата, а в группе атенолола – 2,3.
Во время финального визита у больных, получающих лечение на основе амлодипина, частота сердечных сокращений была достоверно выше на 11,2 уд./мин., уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) – на 0,1 ммоль/л; ниже уровни: триглицеридов – на 0,3 ммоль/л, креатинина сыворотки – на 5,3 мкмоль/л, глюкозы – на 0,2 ммоль/л (все различия р<0,0001) и индекс массы тела – на 0,3 кг/кв.м. Следует отметить, что в этом исследовании еще раз подтвердились отмеченные и в других работах негативные метаболические эффекты атенолола, особенно в комбинации с тиазидным диуретиком.
Исследование было завершено досрочно через 5,5 лет в связи с очевидными преимуществами «современной» терапии на основе амлодипина с присоединением периндоприла в отношении предупреждения не только основных ССО, но и достоверного снижения риска смерти от всех причин (рис. 3). Режим антигипертензивной терапии на основе антагониста кальция амлодипина оказался более эффективным в профилактике ССО, чем «традиционная» терапия на основе b–блокатора атенолола. У больных, рандомизированных в группу лечения амлодипин + периндоприл, была достоверно ниже частота развития нефатального ИМ (при исключении случаев «немого» ИМ) и фатально завершившейся ИБС на 13%; всех коронарных событий на 13%; сердечно–сосудистой смертности на 24% и риска фатальных и нефатальных инсультов на 23%.
В группе больных, получавших лечение на основе амлодипина, было на 32% меньше случаев развития нестабильной стенокардии, на 35% – появления клинических симптомов периферического атеросклероза, на 30% – развития новых случаев СД (рис. 4) и на 15% меньше случаев нарушения функции почек.
Снижение общей смертности на 11% было достигнуто за счет достоверного уменьшения количества смертей от сердечно–сосудистых причин на фоне лечения амлодипин + периндоприл, поскольку количество умерших от других (несердечных) причин было одинаковым – 475 и 478 смертей в группе лечения на основе амлодипина и атенолола соответственно.
Около 25% (4760 из 19257) больных в обеих группах (без достоверных различий между группами) прекратили лечение из–за развития нежелательных явлений. Вместе с тем в группе леченных на основе амлодипина было достоверно меньше больных, которые прервали лечение из–за серьезного побочного события – 2% (162 из 9639) против 3% (254 из 9618) в группе леченных на основе атенолола (р<0,0001).
В одном из фрагментов исследования ASCOT изучалось влияние двух режимов антигипертензивной терапии на центральное давление в аорте, поскольку имеются данные, позволяющие предполагать, что различные классы антигипертензивных препаратов по–разному влияют на давление в аорте при сопоставимом эффекте на уровень АД в плечевой артерии. Целями фрагмента CAFЕ (Conduit Artery Function Evaluation) исследования ASCOT [12] было выявление различий в показателях центрального АД в аорте на фоне двух режимов антигипертензивной терапии (амлодипин + периндоприл и атенолол + тиазид).
В исследование было включено 2199 больных в 5 центрах Великобритании и Ирландии, участвовавших в исследовании ASCOT. Использовалась система SphygmoCor, позволяющая рассчитать давление в аорте на основании измерения АД методом аппланационной тонометрии на лучевой артерии и анализа пульсовой волны. Методика выполнялась на плановых визитах в ходе исследования. Средняя длительность наблюдения после первой тонометрии составила 3 года.
При одинаковом контроле за уровнем АД в плечевой артерии у участников исследования ASCOT–CAFE расчетное систолическое (рис. 5), диастолическое и пульсовое давление в аорте было значительно ниже в группе больных, получавших лечение на основе амлодипина, на протяжении всего периода наблюдения. Результаты этой части исследования ASCOT позволяют предполагать, что более выраженное влияние на показатели давления в аорте комбинации амлодипина с периндоприлом по сравнению с атенололом и диуретиком может быть причиной достигнутых клинических различий между двумя режимами терапии [10,12].
Данные исследования ASCOT показали, что у больных АГ с умеренным риском развития ССО, антигипертензивный режим на основе амлодипина с присоединением периндоприла для достижения целевого уровня АД достоверно лучше, чем традиционный подход с назначением атенолола с присоединением при необходимости тиазидного диуретика в плане снижения как сердечно–сосудистой заболеваемости, так и смертности. Тем самым в большей степени достигается глобальная цель в лечении больных АГ – увеличение продолжительности жизни вследствие уменьшения сердечно–сосудистой смертности [2,13]. Следует отметить, что необходимость в применении комбинированной терапии при лечении АГ появляется все чаще и чаще, поскольку значительно улучшается контроль за уровнем АД.
Исследование ALLHAT
По данным исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), которые были представлены в 2002 г., инициирующее лечение АГ на основе тиазидного диуретика хлорталидона или ингибитора АПФ лизиноприла, или антагониста кальция амлодипина не отличается по влиянию на риск развития первичной конечной точки, представленной комбинацией событий в виде смерти от ИБС и развития нефатального ИМ [11]. Вместе с тем был отмечен более высокий риск развития сердечной недостаточности (на 38%) у больных, рандомизированных в группу амлодипина, по сравнению с диуретиком. В группе больных, получавших лечение на основе лизиноприла, в сравнении с диуретиком на 10% был выше суммарный риск развития сердечно–сосудистых осложнений, на 15% больше риск развития инсульта (у представителей черной расы на 40%) и на 19% выше риск развития сердечной недостаточности.
В соответствии с протоколом исследования ALLHAT сравнивались отдаленные исходы у больных АГ, рандомизированных в группы амлодипина, лизиноприла и доксазозина (эта часть была завершена преждевременно) с группой хлорталидона. Недавно был проведен сравнительный анализ (post hoc analysis) влияния антагониста кальция амлодипина (п=9048 больных) и ингибитора АПФ лизиноприла (п=9054) на сердечно–сосудистую смертность и заболеваемость, а также безопасность у больных АГ, участвовавших в клиническом исследовании ALLHAT [14]. Первичная конечная точка была в виде суммы смерти от ИБС и развития нефатального ИМ; вторичные конечные точки были представлены смертельными исходами от всех причин, инсультом, комбинацией сердечно–сосудистых событий, конечной стадией почечной недостаточности, онкопатологией и желудочно–кишечными кровотечениями. Длительность наблюдения и лечения составила в среднем 4,9 года.
Контроль за уровнем АД оказался одинаковым у представителей черной расы и был лучше (ниже уровень АД) у других больных в группе амлодипина. Риск развития первичной конечной точки, смерти от всех причин, терминальной почечной недостаточности и онкозаболеваний достоверно не различался у больных обеих групп. Риск развития инсульта в группе лечения лизиноприлом был достоверно выше на 23% (табл. 2). Среди больных, рандомизированных в группу лизиноприла, суммарный показатель риска развития сердечно–сосудистых осложнений был выше на 6% (р=0,047), в основном за счет более высокого риска развития инсульта, атеросклеротического поражения магистральных сосудов нижних конечностей и стенокардии по сравнению с больными, получавшими терапию на основе амлодипина. Отмеченные различия, особенно в профилактике инсульта, по мнению авторов этого анализа, частично могут быть связаны с лучшим контролем АД на фоне амлодипина. Лечение лизиноприлом в большей степени, чем амлодипином, предупреждало риск развития сердечной недостаточности (табл. 2), однако при этом была достоверно более высокая вероятность развития желудочно–кишечных кровотечений и ангионевротического отека.
Хотя в конечном итоге авторы post hoc analysis исследования ALLHAT не стали делать глобального вывода из представленных данных о сравнительной эффективности амлодипина и лизиноприла при АГ (в проекте статьи, как отмечается в комментарии к этому исследованию, первоначально содержалась фраза о том, что «Амлодипин, по–видимому, имеет преимущества над лизиноприлом»), авторы комментария дали очень высокую оценку этой работе [15]. В этой связи Messerli и Staessen [15], подчеркнув важность контроля за уровнем АД в профилактике ИМ и инсульта, также отметили, что все сомнения, долго витавшие над антагонистами кальция, полностью развеяны: «Анализ Leenen и соавт. [14] подвел окончательный итог тому, что называлось «противоречиями» антагонистов кальция и продолжалось более 10 лет».
Заключение
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) определила АГ, как один из важнейших модифицируемых факторов риска сердечно–сосудистых осложнений и главной потенциально устранимой причиной преждевременной смерти в развитых странах. Многочисленные клинические исследования, убедительно доказавшие пользу от снижения АД у больных АГ, породили дискуссию о том, какой из классов антигипертензивных препаратов является оптимальным в этом плане.
Антагонист кальция амлодипин, по данным исследований ALLHAT и VALUE, оказался не только сопоставимым по эффективности (первичная конечная точка) с ингибиторами АПФ и БАРов. В сравнении с валсартаном амлодипин достоверно снизил частоту развития ИМ у больных АГ; оказался более эффективным в профилактике инсульта в сравнении с лизиноприлом. Следует отметить, что стратегия лечения больных на основе амлодипина позволяет быстрее добиваться адекватного контроля за уровнем АД, что считается одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ. Результаты исследования ASCOT, в котором была продемонстрирована эффективность комбинированной терапии на основе антагониста кальция амлодипина с присоединением ингибитора АПФ периндоприла против b–блокатора и диуретика, дали очень серьезный аргумент приверженцам концепции «пользы от применения отдельных антигипертензивных препаратов, помимо снижения АД».
Антагонисты кальция, которые еще недавно представлялись некоторыми авторами, как худший выбор в лечении АГ и ИБС, постепенно, по мере завершения крупномасштабных клинических исследований стали рассматриваться в качестве препаратов выбора как с точки зрения эффективности, так и безопасности.

 

Литература
1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, et al. Selected major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360: 1347–60.
2. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011–53.
3. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first–line agents: a systematic review and meta–analysis. JAMA 1997; 277: 739–745.
4. Pahor M, Guralnik JM, Salive ME, et al. Do calcium channel clockers increase risk of cancer? Am J Hypertens. 1996; 9: 695–699.
5. Pahor M, Guralnik JM, Furberg CD, et al. Risk of gastrointestinal haemorrhage with calcium antagonists in hypertensive persons over 67 years old. Lancet 1996; 347: 1061–1065.
6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood–pressure–lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively–designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–45.
7. Карпов ЮА. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса. Кардиология 2000; 10: 52–55.
8. Brown M, Palmer CR, Castaigne A, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–72.
9. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan– or amlodipine–based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
10. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
11. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to ACE inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.
12. The CAF? investigators, for the ASCOT investigators. Differential impact of blood pressure–lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes principal results of the conduit artery evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006; 113: 1213–25.
13. ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004. Приложение 4.
14. Leenen FHH, Nwachuku CE, Black HR, et al. Clinical events in highrisk hypertensive patients randomly assigned to calcium channel blocker versus angiotensin–converting enzyme inhibitor in the Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack trial. Hypertension 2006; 48: NA.
15. Messerli FH, Staessen JA. Amlodipine better than lisinopril? How one randomized clinical trial ended fallacies from observational studies. Hypertension 2006; 48: 359–61.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak