Антагонисты кальция (АК) применяются в кардиологии более 30 лет. Широкому использованию их в клинической практике способствует высокая антиишемическая и антиангинальная эффективность, а также хорошая переносимость, установленная в крупных клинических исследованиях [1,2,3].
Основной точкой приложения препаратов данной группы на уровне клетки являются медленные кальциевые каналы, по которым ионы кальция переходят внутрь гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и сердца. В присутствии ионов кальция происходит взаимодействие актина и миозина, обеспечивающих сократимость миокарда и гладких мышечных клеток. Кроме того, кальциевые каналы участвуют в генерации пейсмекерной активности клеток синусового узла и проведении импульса по атрио–вентрикулярному узлу.
Механизм действия АК состоит в следующем: 1) уменьшение постнагрузки на сердце вследствие их периферического вазодилатирующего эффекта и снижения сопротивления системных сосудов; 2) прямое отрицательное инотропное действие на миокард (верапамил и дилтиазем); в) улучшение перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивления [4,5,6].
Установлено, что вазодилатирующий эффект, вызванный АК, осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но и опосредованно, через потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов. Этот феномен был обнаружен у большинства дигидропиридинов и исрадипина, в меньшей степени – у нифедипина и негидропиридиновых препаратов.
Рассмотрим эволюцию применения АК. Первое поколение (генерация) – обычные таблетки: верапамил, дилтиазем, нифедипин, фелодипин, исрадипин, никардипин, нитрендипин; затем – второе поколение (модифицированного высвобождения): верапамил SR, дилтиазем CD, нифедипин ХL, фелодипин ER, исрадипин CR; и, наконец – третье поколение (долгодействующие препараты): амлодипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин.
Три основных препарата первой генерации АК (нифедипин, верапамил и дилтиазем) существенно отличаются по химическому строению, местам связывания на кальциевых каналах, а также по тканевой сосудистой селективности. Однако относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению атрио–вентрикулярной проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой селективности, а также побочные эффекты способствовали разработке и появлению новых более эффективных препаратов АК.
Нифедипин относится к дигидропиридинам и является наиболее мощным периферическим дилататором артериальной системы (на уровне артериол). За ним по вазодилатирующим свойствам следует фенилалкиламиновое соединение (производное папаверина) – верапамил и далее – бензотиазепиновое соединение – дилтиазем.
Нифедипин выпускается в таблетках по 10 и 20 мг обычной продолжительности действия и в таблетках пролонгированного действия по 20, 30, 60 и 90 мг.
К урежающим ритм АК относятся верапамил и дилтиазем. Верапамил выпускают в таблетках, драже и капсулах по 40 мг и 80 мг, а также в формах пролонгированного действия – верапамил–ретард в таблетках по 120 и 240 мг и в капсулах по 180 мг. Дилтиазем выпускают в обычных таблетках по 30 и 60 мг, а также в таблетках для пролонгированного действия по 90 мг и 120 мг. Препарат принимают и в специальных капсулах с пролонгированным высвобождением лекарства по 60, 90 и 120 мг, а также в специальных капсулах с замедленным высвобождением лекарства – дилтиазем СD 180, 240 и 300 мг; дилтиазем SR по 60, 90 и 120 мг; дилтиазем ХR по 180 и 240 мг.
В клинике наблюдаются следующие побочные эффекты, ограничивающие применение препаратов АК первого поколения: головная боль, покраснения лица, отечность в области лодыжек (в результате перераспределения крови), рефлекторная тахикардия, вызванная первичным вазодилатирующим эффектом нифедипина, головокружение и запоры при приеме верапамила. При присоединении к дигидропиридиновым АК ингибиторов АПФ выраженность периферических отеков значительно уменьшается. В отдельных случаях возникают ортостатическая гипотония, сердцебиение, сердечная недостаточность. Редко возникает головокружение, слабость.
Дигидропиридины (нифедипин и др.) могут вызывать нежелательные явления и осложнения у больных с острым инфарктом миокарда, независимо от функционального состояния миокарда. Верапамил и дилтиазем эффективны у больных, перенесших первый инфаркт миокарда, только в отсутствие у пациентов нарушений функции левого желудочка.
Препараты второго и третьего поколения. АК более активны и специфичны для определенных органов и тканей, обладают более продолжительным действием (амлодипин, нисолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам этих АК относят: большую специфичность к органам и сосудистым областям, пригодность для профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов первого поколения, а также появление препаратов с новыми дополнительными свойствами (например, антиагрегатной активностью в отношении тромбоцитов).
Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов рекомендуется использовать пролонгированные лекарственные формы или длительнодействующие генерации антагонистов кальция [7,8,9].
Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов (вазоселективность) и отсутствием клинически значимого воздействия на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атрио–вентрикулярное проведение. В связи с этим понятно, что в некоторых ситуациях дигидропиридиновые АК являются препаратами выбора, поскольку противопоказан прием других средств.
Препараты нифедипина пролонгированного действия расширяют основные коронарные артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных участках миокарда) и предотвращают развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препараты нифедипина улучшают снабжение миокардом кислорода при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять их при лечении стенокардии [10]. Выраженная вазодилатация на фоне приема нифедипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота (NO), который является мощным природным вазодилататором, а также усилением высвобождения брадикинина.
Кроме того, АК уменьшают коронарное сопротивление и увеличивают постстенозную коронарную перфузию. Наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами АК могут оказывать дополнительное антиоксидантное и антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению и депонированию свободного холестерина в стенку сосуда), что позволяет чаще назначать их больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации: коронарных, мозговых, периферических.
В таблице 1 показаны эффекты различных классов АК [Grossman E., Messerli F.H., 2004].
Препараты третьего поколения (амлодипин, лацидипин, лерканидипин) находят все большее применение в клинике. Эти препараты отличаются длительным антигипертензивным действием при минимальном влиянии на сократительную функцию миокарда и внутрисердечную проводимость [11,12,13].
Блокаторы кальциевых каналов – мощные вазодилататоры, они снижают потребность миокарда в кислороде, расширяют коронарные артерии. Препараты могут применяться при вазоспастической стенокардии, сопутствующих обструктивных легочных заболеваниях. Дополнительным показанием к назначению антагонистов кальция являются синдром Рейно, а также для группы фенилалкиламинов и группы бензотиазепинов – мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, гипертрофическая кардиомиопатия.
Применение АК в лечении ИБС
Лечение больных ИБС направлено на предупреждение смерти, инфаркта миокарда, уменьшение симптомов стенокардии и развития ишемии миокарда. Из антагонистов кальция применяются: нифедипин короткого действия 30–60 мг/сут. (по 10–20 мг 3 раза) или пролонгированного действия (30–180 мг однократно); верапамил (короткого действия 80–160 мг 3 раза в сутки; пролонгированного действия 120–480 мг однократно); дилтиазем короткого действия 30–60 мг 4 раза в сутки, пролонгированного действия 120–300 мг/сут. однократно; долгодействующие препараты: амлодипин (Амлорус) (5–10 мг/сут. однократно), лацидипин (2–4 мг/сут.).
Активация дигидропиридинами симпато–адреналовой системы в настоящее время рассматривается как нежелательное явление и считается основной причиной некоторого повышения смертности больных ИБС при приеме короткодействующих дигидропиридинов при нестабильной стенокардии, остром инфаркте миокарда и, по–видимому, при длительном их применении больными стабильной стенокардией напряжения. В связи с этим в настоящее время рекомендуется использовать ретардные и пролонгированные формы дигидропиридинов. Принципиальных различий в характере фармакодинамического действия с препаратами короткого действия они не имеют. Однако за счет постепенного всасывания они лишены некоторых побочных эффектов, связанных с симпатической активацией, столь характерных для дигидропиридинов короткого действия.
В таблице 2 представлены дигидропиридировые антагонисты кальция пролонгированного действия.
Механизм действия амлодипина (Амлорус) связан с блокированием медленных кальциевых каналов (каналы L–типа) и предупреждением внутриклеточной гиперкальциемии, с расслаблением гладких мышц и снижением периферического сопротивления [14,15,16]. Расширяя периферические сосуды, амлодипин (Амлорус) уменьшает постнагрузку сердца. Ввиду того, что препарат не вызывает рефлекторной тахикардии (т.к. не происходит активации симпато–адреналовой системы), потребление энергии и потребность в кислороде миокарда уменьшаются. Препарат расширяет коронарные артерии и усиливает снабжение миокарда кислородом. Антиангинальный эффект (уменьшение частоты и длительности приступов стенокардии, суточной потребности в нитроглицерине), увеличение толерантности к физической нагрузке, улучшение систолической и диастолической функции сердца, при отсутствии угнетающего влияния на синусовый и атрио–вентрикулярный узел и другие элементы проводящей системы сердца – выдвигают препарат на одно из первых мест в лечении стенокардии [17,18,19,20].
В исследование CAPE [21], длившееся 8 недель, было включено 315 больных, страдающих стабильной стенокардией и получавших амлодипин в дозе 5–10 мг/сут. или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижает частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным Холтеровского мониторирования, а также частоту болевых приступов и необходимость применения короткодействующих нитратов.
В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании CAPARES [22] у 585 больных, перенесших ангиопластику коронарных артерий, амлодипин в дозе 10 мг/сут. назначали за 2 недели до и на протяжении 4 мес. после вмешательства. Хотя терапия амлодипином не влияла на развитие рестеноза после ангиопластики коронарных артерий, однако на 35% снизила суммарный риск неблагоприятных исходов, включая смерть, инфаркт миокарда, аорто–коронарное шунтирование или ангиопластику.
Антиатерогенное действие АК
АК первого и второго поколений, возможно, могут замедлить рост начальных минимальных атерогенных поражений в сосудах (но они не вызывают полную регрессию или уменьшение выраженных атеросклеротических поражений) благодаря их способности влиять на некоторые механизмы, участвующие в атерогенезе: уменьшать адгезию моноцитов, замедлять высвобождение фактора роста и пролиферацию гладкомышечных клеток, уменьшать способность макрофагов к захвату эфиров холестерина, снижать поступление ионов кальция в места поражения, оказывать антиоксидантное действие. Большое значение имеет также вазодилатирующий эффект АК, позволяющий предупреждать развитие вазоспазма, который играет важную роль в появлении ряда осложнений при атеросклерозе.
В исследовании PREVENT (многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое, плацебо–контролируемое исследование) оценивали изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимомедиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина в дозе 5–10 мг/сут. [23]. Утолщение интимомедиального слоя сонных артерий рассматривается как фактор, достоверно коррелирующий с частотой развития инсульта и инфаркта миокарда. В исследование было включено 825 пациентов с ИБС, подтвержденной при коронарографии. Если различия в прогрессировании коронарного атеросклероза в двух группах получено не было, то отмечена регрессия интимомедиального слоя на 0,046 мм в основной группе (тогда как в группе контроля – отмечено его утолщение на 0,011 мм) и нормализующее влияние амлодипина на липидный обмен. Терапия амлодипином на протяжении 36 месяцев снизила частоту основных сердечно–сосудистых событий на 32% по сравнению с группой плацебо, приводила к уменьшению потребности в реваскуляризации (включая ангиопластику, стентирование, атерэктомию) у наблюдавшихся больных ИБС (при приеме препарата – на 4,2% против 7,0% в группе плацебо).
Несомненными достоинствами АК, в частности амлодипина, является широкий спектр фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности – антиангинальный, гипотензивный, антиаритмический эффекты. Благоприятно сказывается терапия этими препаратами и на течении атеросклероза.
АК, наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами, могут оказывать дополнительное антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению свободного холестерина в стенку сосуда), что позволяет назначать их больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации.
Амлодипин имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость, что определяет его преимущество перед другими препаратами в клинической практике. Кроме того, препарат хорошо переносится больными.
Среди побочных эффектов – возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда. При внезапном прекращении приема амлодипина не наблюдается синдрома отмены.
Лацидипин – препарат третьего поколения из класса АК, обладает высокой липофильностью, взаимодействием с клеточной мембраной, а также независимостью тканевых эффектов от его концентрации. Указанные факторы являются ведущими в механизме антиатеросклеротического действия. Лаципидин положительно влияет на эндотелий, тормозит образование молекул адгезии, пролиферацию гладкомышечных клеток и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, препарат способен тормозить перекисное окисление липопротеидов низкой плотности, т.е. может воздействовать на один из ранних этапов образования бляшки. Лацидипин обладает отчетливым антиангинальным действием, которое по выраженности не уступает нифединину–ретард [24].
Лерканидипин отличается длительным гипотензивным действием, несмотря на относительно короткий период полужизни в плазме крови (2–5 ч), при минимальном влиянии на сократительную способность миокарда и внутрисердечную проводимость. Начальная доза препарата составляет 10 мг в сутки. При необходимости через 2–4 недели дозу препарата можно повысить до 20 мг/сут. [25]. Антиишемические эффекты лерканидипина делают его препаратом выбора для лечения артериальной гипертонии у больных ИБС.
Применение АК
при артериальной гипертонии
Блокаторы кальциевых каналов уменьшают общее периферическое сопротивление, что приводит как к снижению АД, так и напряжению стенки левого желудочка. Короткодействующий нифедипин используется в основном для купирования гипертонических кризов, в то время как другие пролонгированные формы нифедипина в числе других АК рекомендуются для длительного лечения больных АГ.
До сих пор остается нерешенным вопрос об оптимальном использовании антигипертензивных препаратов у пациентов ИБС. У таких пациентов эффективными оказались многие классы препаратов, однако большинство исследований проводилось у пациентов с повышенными и пограничными уровнями АД. Недавние клинические исследования продемонстрировали положительный эффект АК на различные сердечно–сосудистые события у больных ИБС с относительно нормальным уровнем АД.
У больных стенокардией в сочетании с АГ не рекомендуется широкое использование короткодействующих дигидропиридинов, так как они могут вызывать ишемические осложнения. В этих случаях неблагоприятные эффекты могут быть связаны с уменьшением коронарной перфузии вследствие быстрого падения АД и с увеличением ЧСС (рефлекторная тахикардия), а также с повышением симпатической активности и сократимости миокарда, что, соответственно, приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде. Имеются сообщения о том, что при использовании обычного нифедипина в больших дозах (более 60 мг/сут.) повышается смертность больных, перенесших инфаркт миокарда.
Амлодипин (Амлорус и др.) расширяет основные коронарные артерии и артериолы (в том числе в ишемизированных участках миокарда) и предотвращает развитие спазма коронарных артерий. Таким образом, препарат улучшает снабжение миокарда кислородом при уменьшении потребности в нем, что позволяет применять его при лечении стенокардии. Вазодилатация на фоне приема амлодипина обусловлена не только блокадой кальциевых каналов, но и стимуляцией высвобождения эндотелиальными клетками оксида азота (NO), который является мощным природным вазодилататором, а также с усилением высвобождения брадикинина [16].
В исследовании CAMELOT [26], проводившимся с апреля 1999 по апрель 2002 г., сравнивали эффекты АК амлодипина и ингибитора АПФ эналаприла под контролем плацебо у пациентов ИБС с нормальным уровнем АД. Исследование было двойным слепым, рандомизированным, многоцентровым, 24–месячным при участии 1991 пациента с ангиографически верифицированной ИБС (по меньшей мере – с одним визуально определяемым стенозом >20% при коронарной ангиографии) и диастолическим АД менее 100 мм рт.ст. В группу, в которой применялся эналаприл (20 мг/сут.) были включены 673 человека, в группу с применением амлодипина (10 мг/сут.) – 663 человека и в группу плацебо – 655 пациентов. Основным параметром эффективности препаратов была частота сердечно–сосудистых событий при приеме амлодипина по сравнению с плацебо. Сердечно–сосудистые события включали в себя: смерть из–за события, нефатальный инфаркт миокарда, реанимированную успешную остановку сердца, вмешательство по коронарной реваскуляризации, госпитализацию из–за стенокардии, госпитализацию из–за застойной сердечной недостаточности, фатальный и нефатальный инсульт (преходящее нарушение мозгового кровообращения) и впервые диагностированное заболевание периферических сосудов. У 274 больных с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВУЗИ) оценивали прогрессирование атеросклероза (рассматривалось процентное изменение объема атеросклеротических бляшек). В обобщенной выборке пациентов средний уровень АД составил 120/78 мм рт.ст. Результаты исследования были следующими: в группе плацебо через 24 месяца АД увеличилось на 0,7/0,6 мм рт.ст., а в группах с применением амлодипина и эналаприла АД снизилось на 4,8/2,5 и 4,9/2,4 мм рт.ст, соответственно (p<0,001 для обеих групп в сравнении с плацебо). Сердечно–сосудистые события развились у 151 (23,1%) пациента в группе плацебо, у 110 (16,6%) получавших амлодипин [соотношение риска (HR)= 0,69; 95% доверительный интервал (ДИ) – 0,54–0,88; р=0,003], и у 136 (20,2%) пациентов, получавших эналаприл [НR=0,85; 95% ДИ – 0,67–1,07; р=0,16]. Основной параметр – различие в частоте сердечно–сосудистых осложнений между эналаприлом и амлодипином – оказался статистически незначимым. При ВУЗИ выявлена тенденция к снижению прогрессирования атеросклероза в группе с применением амлодипина по сравнению с группой плацебо (р=0,12), со значительно меньшей прогрессией в подгруппе с систолическим АД выше среднего (р=0,02). По сравнению с исходными показателями ВУЗИ показало рост бляшек в группе плацебо (р<0,001), тенденцию к прогрессированию атеросклероза в группе эналаприла (р=0,08) и отсутствие прогрессирования в группе амлодипина (р=0,031). В группе амлодипина показатель корреляционной связи (r) между снижением АД и прогрессированием атеросклероза составил 0,19 (р=0,07). При приеме амлодипина необходимость в реваскуляризации уменьшилась на 27,4%, снизилась частота госпитализации по поводу стенокардии (на 42,2%) и частота нефатального инфаркта миокарда (на 26%), а также частота инсульта или транзиторная недостаточность мозгового кровообращения (на 50,4%). Важно отметить, что улучшение клинических исходов наблюдалось на фоне адекватной гиполипидемической терапии (уровень липопротеидов низкой плотности был равен 100 мг/дл (2,59 ммоль/л) и сопутствующей терапии аспирином, статинами и b–блокаторами. Сделан вывод, что назначение амлодипина пациентам с ИБС и нормальным АД приводило к снижению частоты сердечно–сосудистых осложнений. При приеме эналаприла наблюдался аналогичный, но менее выраженный и статистически не столь значимый эффект. ВУЗИ продемонстрировало замедление прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов при приеме амлодипина.
Достоверное уменьшение толщины интимы сонных артерий у 156 пожилых больных с АГ на фоне приема 5–10 мг амлодипина в течение 2 лет, сопоставимое с эффектом 10–20 мг лизиноприла, отмечено в двойном слепом рандомизированном исследовании ELVERA [27].
В исследовании ASCOТ [28] у 19257 больных с АГ показано преимущество режима антигипертензивной терапии на основе АК амлодипина 5–10 мг с присоединением ингибитора АПФ периндоприла 4–8 мг по сравнению с режимом на основе b–блокатора атенолола 50–100 мг с присоединением тиазидного диуретика бендрофлюметиазида в снижении риска сердечно–сосудистых осложнений. Исcледование было завершено досрочно через 5,5 лет в связи с очевидным преимуществом терапии амлодипином и периндоприлом в отношении предупреждения не только основных сердечно–сосудистых заболеваний, но и достоверного снижения риска смерти от всех причин.
В продолжительном (средний период наблюдения 4,4 года) проспективном исследовании TOMHS [29] установлено, что у относительно молодых пациентов (средний возраст 55 лет) с мягкой АГ (диастолическое АД 90–99 мм рт.ст.), гипертрофия левого желудочка на фоне терапии амлодипином уменьшается в такой же степени, что и при лечении b–адреноблокатором (ацебутолол), a–адреноблокатором (доксазозин) и ингибитором АПФ (эналаприл).
Антагонисты кальция
и b–адреноблокаторы
В настоящее время АК считаются препаратами второго ряда у больных стенокардией напряжения вслед за b–блокаторами [10]. Их рекомендуют применять при непереносимости или недостаточном эффекте b–блокаторов. В качестве монотерапии они позволяют добиться столь же выраженного антиангинального эффекта, как и b–блокаторы. Однако безусловным преимуществом b–блокаторов перед АК является их способность снижать смертность больных, перенесших инфаркт миокарда.
Исследования по применению АК после инфаркта миокарда показали, что наибольший эффект достигается у лиц без выраженной дисфункции левого желудочка, страдающих артериальной гипертонией, перенесших инфаркт миокарда без зубца Q.
Несомненными достоинствами АК является широкий спектр их фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности – антиангинальный, гипотензивный, антиаритмический. Благоприятно сказывается терапия этими препаратами и на течении атеросклероза.
Верапамил и дилтиазем следует использовать в тех случаях, когда b–блокаторы больному противопоказаны (обструктивный бронхит, бронхиальная астма) или вызывают побочные эффекты (выраженная синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, общая слабость, замедление атрио–вентрикулярной проводимости, импотенция и др.).
По даннымм контролизуемых исследований, у больных ИБС со стабильной стенокардией рекомендуемые эквивалентные дозы АК составляют: для нифедипина 30–60 мг/сут., верапамила 240–480 мг/сут., дилтиазема 90–120 мг/сут., амлодипина 5–10 мг/сут.
АК при других сердечно–
сосудистых заболеваниях
Изучается роль АК в терапии хронической сердечной недостаточности. В двойном слепом плацебо–контролирумом исследовании PRAISE [30] показана безопасность и эффективность амлодипина у больных АГ в сочетании с тяжелой сердечной недостаточностью (СН). Продолжительность исследования составила от 6 до 33 месяцев (в среднем 13,6 мес.). В исследование было включено 1153 пациента (фракция выброса менее 30%). У 732 их них СН сочеталась с ИБС и у 421 – с неишемической кардиомиопатией. Все больные были рандомизированы в группы получавших плацебо или амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. в течение 2 недель в добавление к стандартному лечению СН, затем дозу увеличивали (при хорошей переносимости) до 10 мг/сут. Добавление амлодипина приводит к незначительному уменьшению смертности (относительный риск 0,84, 95% ДИ 0,69–1,02). Отмечено увеличение выживаемости больных с неишемической дилатационной кардиопатией. Благоприятный эффект объясняется тем, что гипотензивный эффект препарата наступает медленно, он не стимулирует ни симпатическую, ни ренин–ангиотензин–альдостероновую систему, не оказывает отрицательного инотропного действия, замедляет прогрессирование гипертрофии миокарда.
Комбинированная
антиангинальная терапия
При одновременном применении нифедипина пролонгированного действия с другими препаратами (b–блокаторами, нитратами) наблюдается синергическое гипотензивное действие. При комбинированной терапии с b–блокаторами предпочтительнее назначать дигидропиридиновые АК длительного действия [12,13]. Могут использоваться различные комбинации препаратов: дигидропиридины + b–адреноблокаторы, нитраты + антагонисты кальция. Миокардиальные цитопротекторы (триметазидин) могут быть назначены в любой комбинации.
Таким образом, блокаторы медленных кальциевых каналов (Амлорус и др.) относятся к числу основных препаратов при лечении АГ и стенокардии. Препараты достаточно эффективны и хорошо переносятся больными.
АК дигидропиридиновой группы пролонгированного действия показаны больным стабильной стенокардией и пожилым пациентам. Другими благоприятными эффектами АК у больных ИБС в сочетании с АГ являются: антиатерогенный, антипролиферативный, антиагрегационный. Современные дигидропиридиновые АК пролонгированного действия (амлодипин (Амлорус) и др.) при однократном приеме обеспечивают равномерный контроль АД и хорошо переносятся больными. Для длительного лечения стенокардии из производных дигидропиридинов рекомендуется использовать лекарственные формы АК длительного действия. Вазодилатирующий эффект препаратов осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, но опосредованно, через потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов.
Предметом широкого исследования в последние годы стали эффективность и безопасность длительного применения АК, а также их влияние на смертность и риск наступления различных сердечно–сосудистых событий (инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения и др.) у больных ИБС и АГ. Длительный, регулярный прием современных препаратов АК больными АГ и стабильной стенокардией уменьшает смертность и риск сердечно–сосудистых осложнений (в первую очередь мозговых инсультов). Современные дигидропиридиновые АК при однократном приеме оказывают антиангинальный эффект, обеспечивают равномерный контроль АД и хорошо переносятся больными. Препараты обладают доказанным антиатерогенным эффектом.
Проблемой медикаментозного лечения хронической ИБС и АГ является недостаточная приверженность пациентов избранной терапии и недостаточная готовность их последовательно изменять образ жизни. При медикаментозном лечении необходим надлежащий регулярный контакт врача с больным, информирование больного о сущности заболевания и пользе назначаемых препаратов для улучшения прогноза. Пытаясь повлиять на прогноз жизни больных с помощью медикаментозной терапии, врач должен быть уверен, что предписываемые им лекарственные средства действительно постоянно принимаются больным, причем в соответствующих дозах и по рекомендуемой схеме лечения. Лечение таких больных должно обязательно включать: прекращение курения, лечение диабета и АГ, снижение уровня атерогенных липидов, антитромбоцитарные препараты, физические упражнения и снижение веса у больных с ожирением.
Таким образом, можно выделить заболевания, при которых предпочтительнее назначать дигидропиридиновые АК: изолированная АГ, стабильная стенокардия напряжения, заболевания периферических артерий, атеросклероз сонных артерий. В полной мере это относится и к пожилым больным и беременным.
У больных среднего возраста с мягкой АГ и без тяжелых сопутствующих заболеваний применение амлодипина в качестве препаратов первого ряда вполне оправдано [31–35].
В качестве препаратов первого выбора дигидропиридины показаны при вариантной стенокардии. АК могут применяться в комбинации с b–блокаторами для коррекции повышенного АД у пациентов с нестабильной стенокардией. У больных со стенокардией в случае сохраняющихся приступов стенокардии на фоне терапии b–блокаторами показана их комбинация с дигидропиридинами. У больных с поражением периферических артерий обсуждается целесообразность преимущественного использования АК. Убедительных доказательств в пользу применения дигидропиридиновых АК для лечения сердечной недостаточности в настоящее время недостаточно. Показаниями для дигидропиридиновых АК является болезнь Рейно и восстановление мозгового кровообращения после ишемических и геморрагических инсультов.

Литература
1. Grossman E., Messerli F.H. Calcium antagonists. Progress in Cardiovascular Dis 2004; vol. 47, No 1: 34–57.
2. Конради А.И. 30–летний юбилей нифедипина. Новые исследования открывают новые возможности. Артериальная гипертензия 2005; том 11, № 1: 59–62.
3. Лупанов В.П. Антагонисты кальция в лечении больных хронической ишемической болезнью сердца. Лечащий врач 2006; № 9: 76–82.
4. Метелица В.И.. Справочник по фармакологии сердечно–сосудистых лекарственных средств, М., Медпрактика, 1996, – 784 с.
5. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. Consilium med 2004; том 6, № 5: 272– 276.
6. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Антагонисты кальция пролонгированного действия и сердечно–сосудистая заболеваемость: Новые данные доказательной медицины. Кардиология 2001; № 4: 87–93.
7. Майчук Е.Ю., Воеводина И.В. Место и значение антагонистов кальция в практике кардиолога. Русский мед. журнал 2004: том 12, № 9: 547–550.
8. Кукес В.Г., Остроумова О.Д, Стародубцев А.К. и др. Существуют ли отличия между различными формами нифедипина? Современный взгляд с позиций эффективности и безопасности. Русский мед. журнал 2005; № 11: 758–762.
9. Лупанов В.П. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении больных ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. Русский мед. журнал 2005; том 13, № 19: 1282–1286.
10. Guidelines on the management of stable angina pectoris – executive summary. The Task Force on the Management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology (Fox K. et al.) Eur Heart J 2006; 27: 1341–1381.
11. Преображенский В.В.. Сидоренко Б.А., Шабаева Е. Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения. Кардиология 1998; № 2: 66–73.
12. Taylor S.H. Usefulness of amlodipine for angina pectoris. Am J Cardiol 1994; 73: 28A–33A
13. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. разработаны Комитетом экспертов ВНОК. Москва, 2004,– 28 с.
14. Карпов Ю.А. Антагонисты кальция в кардилогической практике Русский мед журнал 2004; № 15: 927
15. Марцевич С.Ю. Лечение антагонистами кальция больных ишемической болезнью сердца. Рус. Мед. журнал 2000 ; 8(2): 78–82.
16. Ишина Т.И., Маринин В.Ф., Фомина И.Г. Место амлодипина в лечении сердечно–сосудистой системы. Клин. медицина 2003; № 4: 54–58.
17. Полосьянц О.Б. Амлодипин: что можно сказать нового? Рус. мед. журнал 2004; № 23:1321–1323.
18. Бичан Н.А., Тепляков А.Т. Эффективность и безопасность амлодипина во вторичной профилактике у больных инфарктом миокарда. Клин. медицина 2002; № 1: 28–31.
19. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Качество жизни. Медицина. 2003; № 2:16–24.
20. Фельдшерова Н.А., Семернин Е.Н. Амлодипин: обзор клинических исследований. Качественная клиническая практика 2002; 2: 1–8.
21. Detry J.M Amlodipine and the total ischemic burden: Circadian Anti–Ischemia Program in Europe (CAPE) trial. Methodology, safety and toleration. Cardiology 1994; 85, Suppl 2: 24–30.
22. Jordensen B., Simonsen S., Endresen K. et al. Restenosis and clinical outcome in patients treated with amlodipine after angioplasty: Results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES) J Am Coll Cardiol 2000; 35:592–599.
23. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurence of clinical events. PREVENT Investigatiors. Circulation 2000; 102: 1503–1510.
24. Марцевич С.Ю., Серажим А.А., Кутишенко Н.П. Лацидипин у больных ишемической болезнью сердца со стенокардией напряжения. Результаты рандомизированного двойного слепого перекрестного сравнительного исследования. Атмосфера. Кардиология 2003; № 4: 28–30.
25. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Дедова И.С. и др. Лерканидипин – новый антагонист кальция третьего поколения: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертонии. Русский мед. журнал 2006; № 20: 1411–1417.
26. Nissen S., Tuzcu E., Libby P., et al. Влияние антигипертензивных препаратов на сердечно–сосудистые события у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормальным артериальным давлением. Рандомизированное контролируемое исследование CAMELOT. Артериальная гипертензия 2005; № 2: 2–7.
27. Terpstra W.F., May J.F., Smith A.J. et al. Effects of amlodipin and lisinopril on intima–media thickness in previously untreated, elderly hypertensive patients (the ELVERA trial).
J Hypertens 2004; 22(7): 1309–1316.
28. Sever P.S, Dahlof B., Poulter N.R. et al. for the ASCOT Investigatоrs. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethazine as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomizsed controlled trial. Lancet 2005; №: 895–906.
29.Leibson P.R., Grandits G/A/? Diazumba S/ et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional–hygienic therapy in the Tritment of Mild Hypertention Study (TOMHS). Circulation 1995; 91: 698–706.
30. Parcker M., O’Connor C., Ghali J. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med 1996; 335(15): 1107–1114.
31. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. Consilium med 2004; том 6, № 5: 272– 276.
32. Иванов С.Н., Савенков М.П., Сафонова Т.Е. и др. Эффективность амлодипина при моно– и комбинированной артериальной гипертонии. Русский мед. журнал 2004; № 9: 534
33. Железнякова Н.А., Соколов И.М. Эффективность и безопасность применения Тенокса у больных при сочетании перенесенного инфаркта миокарда, артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа. Русский мед журнал 2006; № 20: 1489–1492.
34. Добровольский А.В. Блокаторы кальциевых каналов – производные дигидропиридина в терапии заболеваний сердечно–сосудистой системы. Русский мед. журнал 2005; том 13, № 27: 1850–1857
35. Карпов Ю.А. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: снижение артериального давления и дополнительные благоприятные эффекты. Русский мед журнал 2006, том 14,№ 20: 1484–1488.