Антиагреганты в практике лечения сердечно–сосудистых заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 05.05.2010 стр. 711
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Шилов А.М., Мельник М.В., Осия А.О., Грязнов Д.А. Антиагреганты в практике лечения сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ. 2010. №10. С. 711

Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений: ишемическая болезнь сердца, включая острый коронарный синдром (ОКС), ишемический инсульт, перемежающаяся хромота и т.д. ОКС в 95% случаев развиваются в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии умерших в первые три часа от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы [1–4].

В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма – ИБС (включая ОКС), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого – критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет важнейшую роль.
Современное лечение и профилактика сердеч­но–со­судистых осложнений, в частности, ОКС и инфаркта миокарда (ИМ), невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибрин. В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадию активации, стадию секреции (высвобождения активных биологических веществ) – тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидные рецепторы IIIa/IIb, стадию агрегации и стадию адгезии (рис. 1). Эти процессы (макро– и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока – ОКС, включая ИМ. В основе макро– и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов: наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбо­циты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности, с главным стимулятором адгезии – коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.
Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном А2 (ТхА2) – продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение (секреция) из последних биологически активных веществ (АДФ, ТхА2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием на ее поверхности гликопротеидных (ГП) IIb/IIIа рецепторов под действием АДФ и ТхА2.
Агрегация тромбоцитов – образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействии ГП IIb/IIIа рецепторов, через образование фибриновых мостиков между тромбоцитами.
Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллебранда (fWb) (рис. 1).
Таким образом, агрессивная активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе сердеч­но–сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому терапия и профилактика сердечно–сосудистых осложнений (ССО) антиагрегационными препаратами является патогенетически обоснованной.
В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличие побочных эффектов:
Первая группа – антитромбоцитарные препараты, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии, вследствие отсутствия доказательной основы их преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой (АСК), неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, неселективные ингибиторы циклооксигеназы (иЦОГ–1 и 2), антагонисты рецепторов тромбоксана А2 для приема внутрь.
Вторая группа – антитромбоцитарные препараты, составляющие основу современной антитромбоцитарной терапии: АСК, тиенопиридины (клопидогрел – Листаб 75, тиклопидин) и блокаторы ГП IIb/IIIа рецепторов (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [1,3].
АСК, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных эффектов, которые снижают их терапевтический эффект. АСК и другие нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (АСК от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта [3].
Имеются указания, что некоторые иЦОГ–2 увеличивают риск развития коронарных осложнений у больных с различным сердечно–сосудистым риском (SCORE), повышают риск развития сердечной недостаточности и АГ [1,3].
В настоящее время группа тиенопиридинов – синергистов АСК представляет особый интерес для практической медицины. Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высокоэффективны только in vivo. Тикло­пидины ингибируют обе фазы – агрегацию и адгезию тромбоцитов. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом в отличие от АСК они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и таким образом не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.
Кроме вышеперечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость) эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции, что подтверждено в наших исследованиях – увеличение электрофоретической подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут.; одновременно препарат понижал вязкость крови, снижая фибриноген плазмы.
Сегодня накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно–сосудистых патологиях: ОКС, инсульт головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия [3,4].
По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в сутки) и АСК (1300 мг в сутки) у больных ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов и ИМ в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов, принимавших только АСК в указанной дозе. В исследованиях CATS (Canadian–American Ticlo­pidin Stady), куда были включены результаты лечения тиклопидином 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2%. Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с АСК, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов (кровотечения) и удешевить лечение.
Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. и соавт. и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Француз­ские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследование STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75–100 мг АСК в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38–40%, с одновременным улучшением периферического кровотока [3–5,7,10]. Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения, является использование тиенопиридинов в сочетании с АСК (100 мг в сутки), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а следовательно, эффективными антитромботическими средствами, применяющимися в кардиологической практике с минимальными побочными эффектами.
Современный препарат – клопидогрел (из группы тиенопирединов), как и тиклопидин, предотвращает развитие осложнений после проведения ангиопластики коронарных артерий со стентированием. Однако переносимость клопидогрела лучше, при его применении меньше побочных эффектов [5]. В ряде исследований продемонстрированы лучшие результаты при применении клопидогрела, в частности, менее выраженные побочные явления и их частота. Однако не было выяснено, позволяет ли его использование уменьшить количество рестенозов. Для решения этой проблемы доктор Eric J. Topol с коллегами из клиники Кливленда провели мета–анализ результатов 3 рандомизированных исследований и 7 исследований, проведенных медицинскими центрами. В основе этих исследований – сравнение результатов использования тиклопидина и клопидогрела у больных, прошедших ангиопластику со стентированием. Общее число пациентов составило 13 955 человек. При применении клопидогрела количество осложнений составило 2,1%, при применении тиклопидина – 4,04% (р<0,001), смертность составила 1,09% в группе тиклопидина и 0,48% в группе клопидогрела (р<0,003). Лучшие результаты при использовании клопидогрела могут объясняться более ранним началом его действия (влияние на тромбоцитарное звено) и лучшей переносимостью, как считают авторы. «Это исследование продемонстрировало, что комбинация клопидогрел + АСК должна стать стандартной при лечении пациентов после ангиопластики», – заявил доктор Eric J. Topol [5,6].
Клопидогрел ингибирует агрегационную активность тромбоцитов, селективно блокирует связывание аденозинфосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию гликопротеинового комплекса рецепторов IIb/IIIa, таким образом опосредованно ингибируя агрегацию тромбоцитов (рис. 2). Клопидогрел необратимо изменяет АДФ–рецепторы тромбоцита, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей своей жизни (приблизительно 7–10 дней), а восстановление нормального коагуляционного потенциала крови происходит по мере появления новых тромбоцитов. Поэтому агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 7 дней после прекращения приема клопидогрела.
После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ и биотрансформируется в печени под действием изоферментов цитохромной системы Р450 (в частности, под действием ферментов – CYP3A4, CYP3A5) до двух основных метаболитов: неактивного – SR26334 и активного (рис. 3). Активный метаболит быстро связывается с тромбоцитами и поэтому его концентрация и концентрация клопидогрела в плазме крови практически не определяются. Неактивный карбоксильный метаболит клопидогрела SR26334 обратимо связывается с белками крови, составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения, его концентрация находится в линейной зависимости от принятой дозы: через 2 ч после приема начальной дозы 75 мг не достигает предела измерения (0,025 мкг/л), после повторных приемов в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и приблизительно через 1 ч после приема клопидогрел и его основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98 и 94% соответственно). После приема внутрь 14С–меченого клопидогрела около 50% принятой дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 12 ч после приема (T1/2 основного метаболита составляет 8 ч) [2,3,8].
Концентрация основного метаболита в плазме значительно выше у пожилых (старше 75 лет) по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста. Однако более высокие концентрации в плазме не сопровождались изменениями в агрегации тромбоцитов и во времени кровотечения. Концентрации основного метаболита в плазме крови при приеме 75 мг/сут. оказались более низкими у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5–15 мл/мин.) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК 30–60 мл/мин.) и здоровыми добровольцами. Хотя ингибирующий эффект на АДФ–индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения увеличилось в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
Статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема внутрь разовой дозы клопидогрела – 75 мг. Повторный прием дозы 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов. Эффект усиливается прогрессивно и стабильное состояние достигается через 3–7 дней. При этом средний уровень торможения агрегации под действием дозы 75 мг составляет 40–60%.
Область применения клопидогрела:
• профилактика атеротромботических нарушений у больных с окклюзирующим атеросклерозом магистральных сосудов, перенесших ИМ, ишемический инсульт или диагностированные заболевания периферических артерий;
• у больных с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), в комбинации с АСК;
• интервенционная кардиология (баллонная дилатация, стентирование).
При стабильной стенокардии стартовое лечение клопидогрелом назначается в дозе от 75 до 150 мг (при резистентности к препарату) 1 раз/сут. независимо от приема пищи. У больных с ОКС без подъема сегмента ST лечение клопидогрелом должно быть начато однократной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг/сут. в сочетании с АСК в дозе 75–325 мг/сут. В случаях с ОКС у больных с планируемыми пластическими вмешательствами на коронарных артериях (баллонная ангиопластика, стентирование, АКШ) за 2–4 часа назначают нагрузочную дозу клопидогрела от 600 до 900 мг 1 раз/сут. При разовом приеме внутрь в дозе 600 мг (количество, эквивалентное 8 стандартным таблеткам по 75 мг) здоровыми добровольцами, побочные явления не отмечены, при этом время кровотечения увеличилось в 1,7 раза, что соответствует величине, зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг/сут.) [6,8,11].
По данным проспективного исследования CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the American College of Cardiology/American Heart), среди 93045 пациентов с ИМ без подъема сегмента ST применение клопидогрела в ранние сроки после начала заболевания приводит к значительному снижению госпитальной летальности без существенного повышения риска кровотечений. По данным Европейского регистра, при ИМ с подъемом сегмента ST длительное применение клопидогрела в сочетании с АСК (по сравнению с монотерапией АСК) сопровождалось снижением риска внезапной смерти как в группе пациентов, получавших тромболитическую терапию, так и у больных, которым не проводилась артифициальная реперфузионная терапия [2,5,6,11].
В настоящее время интенсивно изучаются клинические результаты применения клопидогрела при различных вариантах коронарной ангиопластики у больных ИБС как в виде монотерапии, так и при сочетании с АСК. Накопленный опыт наблюдения (от 28 дней до 18 месяцев) за 91 744 пациентами с ОКС, которым проводилось стентирование, позволил в 2007 году в рекомендациях Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца и Европейского кардиологического общества постулировать применение клопидогрела в виде нагрузочной дозы – 300 мг за 24 часа до ангиопластики. После инвазивной процедуры экспертами рекомендовано продолжить прием клопидогрела и АСК в течение месяца (при имплантации металлического стента) или 12 месяцев (в случаях имплантации стента с лекарственным покрытием) [2,5].
В большинстве случаев клопидогрел в обсуждаемых дозировках и при краткосрочном приеме хорошо переносится. Тромбоциты являются источником ростковых факторов, стимулирующих ангиогенез в стенки желудка, поэтому клопидогрел, не оказывая прямого воздействия на слизистую желудка, опосредованно (через ингибирование тромбоцитов) препятствует заживлению эрозий и язв желудочно–кишечного тракта (ЖКТ). Соответственно у пациентов с заболеваниями ЖКТ и высоким риском кровотечения целесообразно избегать длительного использования клопидогрела, при этом эффективной профилактикой осложнений ранее считалось назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП). В рекомендациях Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца, опубликованных в октябре 2008 г. (что отражено в Российских рекомендациях ВНОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии), признается целесообразным применение ИПП в качестве гастропротекции у больных, получающих двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТ) – клопидогрел и АСК.
Однако недавно появились сообщения о неблагоприятном взаимодействии ИПП с клопидогрелом, которое увеличивает риск атеротромботических событий. На ежегодной научной сессии Американского общества сердечно–сосудистой ангиографии и интервенции (SCAI) 6 мая 2009 г. были доложены результаты исследования Clopidogrel Medicаl Outcomes Study, в котором оценивалась клиническая эффективность комбинации различных ИПП с ДАТ в сравнении только с одной ДАТ у больных после коронарного стентирования [10]. В исследование было включено 16 690 пациентов, которые получали клопидогрел после имплантации стентов в коронарные артерии. В группе ИПП больные принимали пантопразол, эзомепразол, омепразол или лансопразол в среднем в течение 9 месяцев. Основные клинические исходы включали госпитализации по поводу сердечных приступов (heart attack), нестабильной стенокардии инсульта и повторной реваскуляризации миокарда.
Общий риск неблагоприятных исходов в группе контроля (только ДАТ) составил 17,9% за один год. Комбинация ИПП с клопидогрелом в сравнении с больными, не принимавшими ИПП, увеличивала риск со­ставных коронарных событий на 50%, в том числе сердечных приступов и нестабильной стенокардии – на 70%, инсульта и событий, подозрительных на инсульт – на 48%, повторных коронарных процедур – на 35%. При анализе подгрупп пациентов, принимавших ИИП, оказалось, что увеличение риска нежелательных явлений при комбинации различных ИПП и клопидогрела было примерно одинаковым: при терапии лансопразолом – на 24,3%, эзомепразолом – на 24,9%, омепразолом – на 25,1%, пантопразолом – на 29,2% (все различия с контролем статистически значимы). С учетом полученных данных эксперты SCAI рекомендуют практическим врачам, ведущим больных с имплантированными коронарными стентами и получающих ДАТ, использовать для гастропротекции вместо ИПП антациды или блокаторы Н2–рецепторов гистамина – ранитидин или фамотидин. В отличие от ИПП эти препараты не метаболизируются ферментной системой CYP450, ответственной за превращение пролекарства клопидогрела в активное вещество [10,11].
Редкое, но одно из наиболее тяжелых осложнений при приеме клопидогрела – развитие тромботической тромбоцитопенической пурпуры в результате формирования антител к металлопротеазе ADAMTS 13, проявляемой тромбоцитопенией, повреждением эритроцитов, почечной недостаточностью и неврологическими расстройствами. Лечение этого осложнения – заменное переливание плазмы крови [2,10]. В малом проценте наблюдений могут также отмечаться: со стороны свертывающей системы крови – желудочно–кишечные кровотечения (1,99%), геморрагический инсульт (0,35%); cо стороны системы кроветворения – нейтропения, тромбоцитопения; со стороны пищеварительной системы – боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (0,68%), диарея (4,46%), дерматологические реакции – кожная сыпь (4,2%) [2,3,6].
Противопоказаниями для применения клопидогрела являются:
• повышенная чувствительность к компонентам препарата,
• острое кровотечение (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии).
Клопидогрел следует назначать с осторожностью при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции. С осторожностью назначают клопидогрел больным с тяжелыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен. Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка кровотечения, возникающего на фоне применения клопидогрела, требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные также должны информировать врача и стоматолога о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.
При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функции печени.
Несмотря на то, что статины (ингибиторы ГМГ–Ко–ре­дуктазы) в большинстве случаев метаболизируются теми же цитохромами печени, не установлено отрицательного влияния статинов на содержание активного метаболита клопидогрела и на его антиагрегантное действие. Фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами.
Также не выявлены клинически манифестируемые взаимодействия клопидогрела с иАПФ (рамиприл, лизиноприл), с b–адреноблокаторами (атенолол), блокаторами кальциевых каналов (нифедипин), рекомбинантным эритропоэтином. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с клопидогрелом.
Так как механизм действия клопидогрела и АСК различен, а разница препаратов в цене очень велика, то для клиницистов заманчивым является применение их комбинации. При одновременном приеме (75 мг + 75 мг) отмечается потенцирующее действие на агрегацию тромбоцитов. Однако отношение безопасность/эффективность для длительного одновременного применения АСК и клопидогрела пока окончательно не установлено.
При одновременном применении с гепарином, по данным клинического испытания, проведенного на здоровых добровольцах, клопидогрел не изменяет ни общей потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. И наоборот, одновременное длительное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации до настоящего времени не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Безо­пасность совместного применения клопидогрела и варфарина до настоящего времени не установлена. Однако совместное применение клопидогрела с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить кровотечение. Назначение НПВП совместно с клопидогрелом также требует осторожности [7].
При одновременном использовании с рекомбинантным активатором тканевого плазминогена (rt–PA) безо­пасность совместного применения клопидогрела, rt–PA и гепарина была исследована у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда; частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения rt–PA и гепарина. Безопасность совместного применения клопидодо­гре­ла с другими тромболитиками еще не установлена, и одновременное применение этих препаратов требует осторожности [5–7].
Учитывая то, что терапия препаратами клопидогрела должна проводиться длительное время с применением комбинации нескольких лекарственных средств, она зачастую недоступна для широкого круга пациентов. В России экономические аспекты фармакотерапии в настоящее время приобретают особое значение. Поэтому врачи все чаще отдают предпочтение качественным дженерическим препаратам, которые подтвердили свою эффективность, хорошую переносимость и при этом являются доступными для пациентов. С начала 2009 г. на отечественном фармацевтическом рынке представлен высококачественный дженерический препарат клопидогрела российского производства – Листаб 75. Листаб 75 применяется как в России, так и в странах Восточной Европы. В Румынии V. Voicu (Central Clinical Emergency Military Hospital) проведено исследование по стандартам GCP, в котором доказана биоэквивалентность препарата Листаб 75 к оригинальному препарату [12]. В республике Македония B. Pterovski и соавт. по стандартам GCP было проведено рандомизированное слепое клиническое исследование терапевтической эффективности и переносимости препаратов Листаб 75 и оригинального препарата клопидогрела в профилактике тромбоза после перенесенного острого инфаркта миокарда [13]. В рамках данного исследования доказана терапевтическая эффективность, переносимость и безопасность на уровне оригинального препарата клопидогрела. Имеющиеся данные и накопленный опыт клинического применения препарата Листаб 75 позволяют рекомендовать его как высококачественный препарат клопидогрела.
Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно–сосудистых патологий (ОКС, включая ОИМ, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии), с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности, клопидогрел), АСК способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов. Наиболее эффективно применение клопидогрела при острых коронарных синдромах.

Рис. 1. Схема этапов активации, агрегации и адгезии тромбоцитов
Рис. 2. Точка приложения клопидогрела при ингибировании агрегационной активности тромбоцитов
Рис. 3. Схема метаболизма клопидогрела

Литература
1. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. Москва. 2008, 25–26.
2. Добровольский А.В. Клопидогрел в лечении заболеваний сердечно сосудистой системы. РМЖ. 2009. Т.17. №8 (347), 558–569.
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно–сосудистых средств. Москва. Бином. 2002. 625–655.
4. Шилов А.М. Инфаркт миокарда. Мосва. Миклош. 2008. 85–90.
5. 2007 focused update of the ACCAHASCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of American College of CardiologyAmerican Heart Association Task Force on Practice guidelines. King. SB. 3rd, Smith S,C, Jr, Hirshfeld J,W. Jr. et all. J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Jan. 15, 51(2), 172–209.
6. The ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE–W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006. 367, 1903–1912.
7. Husted S. New developments in oral antiplatelet therapy. Eur. Heart J. Supplements. 2007. Vol. 9. 20–26.
8. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. et al. Cytochrome P–450 polymorphisms and response to Clopidogrel. N. Engl. J. Med. 2009. DOI: 10.1056/NEJMoa0809171. Available at: http://www.nejm.org.
9. Storey R. Clopidogrel in acute coronary syndrome: to genotype or not? Lancet. 2008. Vol. 6736(08).61846–61852. Available at: http://www.thelancet.com.
10. SCAI Statement on «A National Study of the Effect of Individual Proton Pump Inhibitors on Cardiovascular Outcomes in Patients Treated with Clopidogrel Following Coronary Stenting: The Clopidogrel Medco Outcomes Study». J. Am, Coll. Cardiol. 2009. Jul, 25 950, 187–195.
11. Van Hout B.A., Tangelder M.J.D., Bervoets P., Gabriel S. Cost.effectiveness analysis of antithrombotic treatment with clopidogrel in patients with myocardial infarction, stroke and peripheral arterial disease in The Netherlands. ISPOR Congress Barcelona, November 2003.
12. Voicu V. A Mono–Center, Open, Two–Sequence Randomized, Two–Way Cross–Over Study of The Bioequivalence of Clopidogrel as a Film–Coated Tablet from One Test Formulation (Klopidogrel 2 x 75mg, film–coated tablets manufactured by Replekpharm AD) and One Reference Formulation (Plavix 2 x 75 mg film–coated tablets manufactured by Sanofi–Aventis), Each Given as a Single Oral Dose to 24 Healthy Subjects in the Fasting State. Pharminform AD. March 2008. Project No.: CLOP–REPL–0807.
13. Petrovski B., Petrov S. Randomized, one–blinded, controlled clinical study, comparing the therapeutic efficacy and tolerance of CLOPIDOGREL 75 mg film coated tablets (REPLEKPHARM) versus PLAVIX® 75 mg tablets (SANOFI WINTHORP INDUSTRIE) in prevention of thrombosis after acute myocardial infarction. Replek Pharm AD Skopje. July 2005. 120 p.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak