string(5) "22762"

О значении атеротромбоза как основной причины смерти населения индустриальных стран известно настолько хорошо, что обоснование целесообразности применения антиагрегантов в составе комплексной терапии клинически манифестированного атеросклероза (в частности, ишемической болезни сердца – ИБС) становится излишним. Очевидно, что антиагреганты должны применяться не только во время обострений ИБС, но и в периоды стабильного течения заболевания. Для пациентов высокого риска – перенесших острые коронарные синдромы (ОКС) и чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) – адекватная терапия антиагрегантами является главным направлением предупреждения неблагоприятных сердечно–сосудистых событий. Вместе с тем длительное лечение препаратами, влияющими на функциональную активность тромбоцитов, сопряжено с повышенным риском кровотечения. Оптимизация вида антиагрегантов, их доз и продолжительности применения, т.е. достижение баланса эффективности и безопасности лечения больных ИБС препаратами данного класса – важная задача, которую должен решить врач при формировании индивидуальной схемы фармакотерапии.
Механизмы
внутрикоронарного тромбоза
Основным фактором, инициирующим образование тромба в пораженной атеросклерозом коронарной артерии, является нарушение целостности покрышки атеросклеротической бляшки. Вследствие этого возникает контакт крови с содержимым атеромы и компонентами внеклеточного матрикса сосудистой стенки. Взаимодействие тромбоцитов с коллагеном и субэндотелиальным фактором Виллебранда вызывает их адгезию к сосудистой стенке в месте повреждения эндотелия. Связывание фактора Виллебранда с гликопротеиновыми рецепторами Ib мембраны тромбоцита сопровождается формированием сигнала, который передается внутрь клетки и вызывает экспрессию на мембране тромбоцита гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Агонистами активации тромбоцитов, т.е. соединениями, которые, воздействуя на специфические рецепторы, через посредство вторичных мессенджеров вызывают экспрессию на мембране клетки гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, помимо фактора Виллебранда, являются коллаген субэндотелиального матрикса, тромбин, тромбоксан А2, аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, норадреналин. Активированные гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa имеют повышенное сродство к молекулам адгезивных белков (фибриноген, фибронектин, фактор Виллебранда), которые образуют белковые мостики между клетками, вследствие чего формируется тромбоцитарный агрегат. В активированном тромбоците увеличивается содержание ионов кальция, что стимулирует секрецию АДФ, серотонина и образование тромбоксана А2. Высвобождение этих соединений из гранул активированных тромбоцитов вызывает активацию других клеток и вовлечение их в процесс формирования первичного тромбоцитарного или «белого» тромба. Образующийся в месте повреждения сосудистой стенки тромбин не только потенцирует агрегацию тромбоцитов, но и преобразует растворимый фибриноген в нерастворимый фибрин. При выраженном замедлении кровотока в формирующемся тромбе накапливается полимерный фибрин, вследствие чего происходит улавливание эритроцитов и формирование «красного» тромба.
Образование тромбоцитарного тромба в коронарной артерии представляет собой наиболее частую причину нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ) без зубца Q. ИМ с зубцом Q, как правило, формируется вследствие окклюзии коронарной артерии «красным» тромбом, содержащим эритроциты и фибрин. Исходя из этого становится понятным, что фибринолитические препараты целесообразно применять только в случаях ОКС с подъемом сегмента ST, антикоагулянты – при дестабилизации течения ИБС, а антиагреганты – как для лечения больных с любыми вариантами ОКС, так и для профилактики обострений ИБС.
Механизмы действия антиагрегантов
Ацетилсалициловая кислота (АСК) вызывает необратимую неизбирательную инактивацию циклооксигеназы (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты. Тромбоцит является безъядерной клеткой и, следовательно, не способной к синтезу ферментов, поэтому внутриклеточные запасы ЦОГ, полученные тромбоцитом при рождении, в течение его жизни не восполняются. Попав однажды под действие АСК, тромбоцит теряет способность к синтезу тромбоксана А2 до окончания жизненного цикла, составляющего 9–11 сут. [1]. После приема внутрь всасывание АСК в основном происходит в желудке, ее концентрация в крови достигает максимума через 30–60 мин., время полувыведения составляет 15–20 мин. Доза АСК, необходимая для реализации ее антитромбоцитарного действия, многократно меньше дозы, обеспечивающей развитие противовоспалительного и обезболивающего эффектов. Это объясняется наличием двух изоформ ЦОГ: конститутивной (ЦОГ–1), катализирующей синтез тромбоксана А2, и индуцируемой (ЦОГ–2), отвечающей за синтез простагландинов. Для ингибирования ЦОГ–2 требуются более высокие дозы АСК, чем для подавления ЦОГ–1. Оптимальная доза АСК составляет 75–100 мг/сут. – при таком режиме применения обеспечивается достаточная для клинически выраженного антитромбоцитарного действия блокада синтеза тромбоксана А2 и в минимальной степени ингибируется образование в слизистой оболочке желудка простагландина Е2, обладающего цитопротективным действием.
В стремлении уменьшить риск эрозивно–язвенного поражения желудка на фоне применения АСК рядом компаний были созданы его кишечно–растворимые формы. Хотя развитие гастропатии обусловлено не столько непосредственным воздействием АСК на слизистую оболочку желудка, сколько подавлением синтеза простагландина Е2, заключение АСК в специальную оболочку, растворяющуюся в тонком кишечнике, делает это вещество менее ульцерогенным. Кишечно–растворимые формы АСК широко применяются для вторичной профилактики ИБС, но не рекомендуются для лечения больных с ОКС, т.к. при всасывании в кишечнике увеличивается время достижения максимальной концентрации препарата в крови.
В последние годы некоторые исследователи высказывают сомнение в эквивалентности антиагрегационного эффекта равных доз обычной и кишечно–растворимой форм АСК. АСК достаточно быстро метаболизируется, и ее воздействие на ЦОГ тромбоцитов происходит главным образом в системе портального кровообращения. При первом прохождении через печень до 80% АСК трансформируется в салициловую кислоту, которая не влияет на функциональную активность тромбоцитов. В связи с этим замедление всасывания должно приводить к ослаблению антиагрегационного эффекта АСК. Подтверждение этой точки зрения было получено Cox и соавт., которые провели сравнительную оценку влияния кишечно–растворимой и обычной форм АСК на агрегацию тромбоцитов здоровых добровольцев [2].
Эффект ингибиторов АДФ–индуцированной активации тромбоцитов обусловлен их взаимодействием с рецепторами P2Y12, расположенными на наружной поверхности клеточной мембраны. К данной группе антиагрегантов относятся тиклопидин, клопидогрел, прасугрел и тикагрелор.
Тиклопидин и клопидогрел – пролекарства. В печени при участии изоэнзимов цитохрома Р450 эти соединения трансформируются в активные метаболиты, которые связываются с P2Y12–рецепторами, необратимо подавляя их способность взаимодействовать с АДФ. Недостатком тиклопидина является частое развитие побочных эффектов, к которым относятся эрозивно–язвенные поражения желудочно–кишечного тракта, кожная сыпь, повышение уровня холестерина в крови, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура. В связи с этим его применение в клинической практике к настоящему времени прекращено. Клопидогрелу не свойственны токсические эффекты, его основным недостатком является замедленное развитие антиагрегационного действия: на фоне приема препарата в дозе 75 мг/сут. максимальное устойчивое подавление агрегации тромбоцитов достигается к 4–5 дню лечения [3]. Для сокращения времени от приема внутрь до начала действия препарата рекомендуется применение нагрузочной дозы 300–600 мг – при этом подавление агрегации тромбоцитов начинается через 2 ч и достигает максимума к концу 2–х сут. лечения.
Прасугрел, так же, как тиклопидин и клопидогрел, относится к тиенопиридиновым антиагрегантам и является пролекарством. Превратившись в активную форму, прасугрел необратимо ингибирует P2Y12–рецепторы, вызывая блокаду АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов. После приема прасугрела внутрь его активные метаболиты появляются и достигают максимума концентрации в крови соответственно через 15 и 30 мин., т.е. существенно раньше, чем активные метаболиты клопидогрела. В связи с этим прасугрел по сравнению с клопидогрелом характеризуется более быстрым подавлением P2Y12–рецепторов тромбоцитов [4] и большей площадью под кривой время–концентрация активных метаболитов после приема насыщающих и поддерживающих доз препаратов (для прасугрела – 60 и 10 мг, для клопидогрела – 600 и 75 мг соответственно) [5]. Этими отличиями объясняется более сильный и более устойчивый антиагрегационный эффект прасугрела по сравнению с клопидогрелом.
Тикагрелор – первый представитель нового химического класса блокаторов P2Y12–рецепторов – циклопентилтриазолопиримидинов. В отличие от производных тиенопиридина тикагрелор не является предшественником активного соединения, т.е. не требует метаболической активации в печени, а воздействует на P2Y12–рецепторы непосредственно, и его связь с рецепторами является обратимой [6]. По сравнению с клопидогрелом тикагрелор обеспечивает более быстрое и более выраженное подавление P2Y12–рецепторов. Так, у пациентов со стабильным течением ИБС после приема внутрь насыщающих доз тикагрелора (180 мг) и клопидогрела (600 мг) ингибирование агрегации тромбоцитов через 30 мин. составляет соответственно 41 и 8%, а через 2 ч – 89 и 38% [7]. Поддерживающая доза тикагрелора составляет 180 мг/сут., но поскольку его связь с P2Y12–рецепторами является обратимой, для достижения устойчивого антиагрегационного действия препарат рекомендуется принимать 2 раза/сут. по 90 мг.
Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу тромбоцитов и аденозиндезаминазу, в результате чего происходит торможение инактивации и стимуляция образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Увеличение содержания цАМФ в тромбоцитах сопровождается развитием антиагрегационного эффекта. Определенную роль в подавлении агрегации тромбоцитов под влиянием дипиридамола играет усиление продукции простациклина клетками эндотелия. Этот механизм наряду с усилением активности эндогенного аденозина лежит в основе сосудорасширяющего действия препарата. Дипиридамол характеризуется относительно низкой антитромбоцитарной активностью. Для достижения клинически значимого эффекта доза препарата должна составлять около 400 мг/сут. Применение дипиридамола в указанной дозе у больных ИБС сопряжено с высоким риском развития синдрома «коронарного обкрадывания», а также других побочных эффектов (гастралгия, тошнота, головная боль, головокружение, аллергические реакции).
Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид) блокируют конечный этап агрегации тромбоцитов, препятствуя взаимодействию активированных рецепторов с адгезивными белками. Теоретически применение препаратов этого класса является весьма привлекательным, т.к. экспрессия рецепторов IIb/IIIa на мембране тромбоцитов происходит вне зависимости от вида индуктора их активации. В ряде клинических исследований была подтверждена способность ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, применяемых в дополнение к гепарину и АСК, снижать риск неблагоприятных исходов у больных с ОКС при консервативном лечении (PURSUIT, PRISM, PRISM–PLUS, TACTICSTIMI–18) и выполнении ЧКВ (EPIC, CAPTURE, EPILOG, EPISTENT). Однако длительное применение таблетированных форм препаратов этого класса, как показали результаты исследований EXCIT, OPUS, SYMPHONY и др., было сопряжено с повышением риска геморрагических осложнений и увеличением смертности [8].
В современной клинической практике для вторичной профилактики ИБС применяются главным образом АСК и ингибиторы P2Y12–рецепторов, которые характеризуются наилучшим соотношением эффективности и безопасности по сравнению с другими классами антиагрегантов у данной категории больных.
Проблема резистентности
к антиагрегантам
В литературе последних лет активно обсуждается проблема резистентности к АСК. Этим термином обозначается ряд различных феноменов, в том числе неспособность АСК предотвращать атеротромботические осложнения, вызывать удлинение времени кровотечения, уменьшать выработку тромбоксана A2, оказывать ожидаемые эффекты в исследованиях функции тромбоцитов in vitro. По данным различных авторов, доля резистентных к АСК больных варьирует в пределах от 5 до 40%. В меморандуме рабочей группы по изучению резистентности к АСК Научного и стандартизационного комитета Международного общества по тромбозу и гемостазу [9] подчеркивается, что возникновение атеротромботического осложнения на фоне лечения АСК не является основанием для заключения о резистентности к данному препарату, поскольку артериальный тромбоз – это многофакторное явление, развитие которого означает неудачу лечения в целом. Вместе с тем существует подтвержденная лабораторными тестами вариабельность ответа на АСК. Возможными причинами ослабления антиагрегационного действия АСК являются: низкая биодоступность препарата (в связи с неадекватной дозой, плохой абсорбцией или применением других нестероидных противовоспалительных препаратов, затрудняющих доступ АСК к ЦОГ–1), неполное подавление образования тромбоксана А2 или наличие нетромбоцитарных источников его синтеза, повышенная продукция тромбоцитов костным мозгом, генетический полиморфизм ЦОГ–1, ЦОГ–2, синтетазы тромбоксана А2 и других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты и факторов гемостаза.
N. Zimmermann и соавт. [10] выделяют 3 основных типа резистентности к АСК:
тип 1 (фармакокинетический) проявляется подавлением образования тромбоксана А2 in vitro, но не in vivo;
тип 2 (фармакодинамический) характеризуется неспособностью АСК ингибировать образование тромбоксана А2 как in vitro, так и in vivо;
тип 3 (псевдорезистентный) обусловлен независимой от тромбоксана А2 активацией тромбоцитов. К факторам, способствующим развитию резистентности к АСК, относят курение, гиперхолестеринемию, стресс, физическую нагрузку. Число резистентных к АСК больных возрастает по мере увеличения длительности его применения. Надежных тестов для определения резистентности к АСК в настоящее время не существует. Изменять терапию на основе результатов агрегометрии и других исследований функции тромбоцитов не рекомендуется.
В ходе клинического применения клопидогрела была выявлена выраженная межиндивидуальная вариабельность реакции на прием препарата. Подавление АДФ–индуцированной агрегации тромбоцитов и риск развития тромботических осложнений у больных, получающих одинаковую дозу клопидогрела, различаются [11]. Влияние клопидогрела на агрегацию тромбоцитов зависит от способности ферментных систем печени преобразовывать его в активные метаболиты. Резистентность к клопидогрелу в большинстве случаев обусловлена мутациями генов цитохрома Р450 (CYP). Основным генотипом, определяющим реакцию на клопидогрел здоровых людей, является CYP2C19. Варианты этого гена, кодирующие образование фермента с нарушенной функцией, встречаются довольно часто. По некоторым данным, только 3/4 европейцев являются носителями аллели, обеспечивающей нормальное функционирование ферментов, участвующих в метаболизме клопидогрела [12,13].
В последние годы выполнено большое количество работ, подтверждающих связь носительства мутантной аллели CYP2C19 у пациентов, длительно принимающих клопидогрел, со снижением уровня его активных метаболитов в крови и ослаблением ингибирования тромбоцитов. Во многих исследованиях выявлена ассоциация полиморфизма гена CYP2C19 с повышенным риском неблагоприятных сердечно–сосудистых событий, особенно тромбоза коронарных стентов, установленных при ЧКВ в остром периоде ИМ [14,15].
Метаанализ 9 исследований, включавших 9685 пациентов, выполненный J.L. Mega и соавт. [16], показал, что у носителей аллелей, обусловливающих снижение функции ферментов, участвующих в метаболизме клопидогрела, по сравнению с неносителями относительный риск неблагоприятных сердечно–сосудистых событий составляет 1,57 (р=0,006), в том числе сердечно–сосудистой смерти – 1,84 (р=0,041), нефатального ИМ – 1,45 (р=0,01), инсульта – 1,73 (р=0,25). Риск тромбоза коронарного стента у носителей мутантных аллелей по сравнению с неносителями повышен в 2,81 раза (р=0,00001). Исходя из результатов этого метаанализа авторы сделали вывод, что около 30% больных, несмотря на прием клопидогрела, недостаточно защищены от повторных ишемических событий.
Позднее Bauer и соавт. [17] был выполнен метаанализ 15 исследований, в которых анализировалось влияние носительства мутантной аллели CYP2C19 на клинический эффект клопидогрела в процессе длительного (до 35 мес.) лечения больных ИБС. Математический анализ полученных данных с учетом значительного разброса результатов выполненных исследований позволил авторам сделать заключение об отсутствии достоверного влияния полиморфизма гена CYP2C19 на клиническую эффективность клопидогрела. Так, в 12 исследованиях, которые включали 18 529 больных, относительный риск неблагоприятных сердечно–сосудистых событий у носителей мутантной аллели по сравнению с неносителями составил 1,11 (р=0,36).
Недавно M.V. Holmes и соавт. [18] опубликовали результаты наиболее полного метаанализа исследований, посвященных проблеме резистентности к клопидогрелу. Авторы пришли к заключению о том, что носительство мутантной аллели CYP2C19 связано со снижением уровня активных метаболитов клопидогрела и уменьшением степени ингибирования агрегационной способности тромбоцитов, однако статистически значимого влияния на клиническую эффективность клопидогрела полиморфизм гена CYP2C19 не оказывает. Авторы считают недостаточно обоснованным применение тестирования генотипа для выбора антитромбоцитарной терапии.
Наряду с тем, что мутации генов цитохрома Р450 играют определенную роль в ослаблении влияния клопидогрела на риск неблагоприятных сердечно–сосудистых исходов, их значение, по–видимому, не стоит преувеличивать. В реальной практике не меньшее, а возможно, и основное влияние на стабильность клинического эффекта клопидогрела и других антиагрегантов оказывает недостаточная приверженность пациентов антитромботической терапии [19].
Превращение прасугрела в активные метаболиты зависит от активности ферментов печени в меньшей степени, чем трансформация клопидогрела [20]. Генотип CYP не оказывает существенного влияния на метаболизм и фармакокинетику прасугрела. По этой причине устойчивость к действию прасугрела встречается реже, чем резистентность к клопидогрелу.
Тикагрелор – активное лекарственное соединение, которое непосредственно взаимодействует с P2Y12–рецепторами. Поскольку препарат не нуждается в печеночной трансформации, его антиагрегационное действие, по сравнению с клопидогрелом, является менее вариабельным [6,7].
Влияние АСК, клопидогрела и их комбинации на прогноз больных ИБС и риск кровотечений
Известный метаанализ 287 рандомизированных клинических исследований, которые включали 212 тыс. пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений, выполненный группой экспертов Antithrombotic Trialists' Collaboration в 2002 г., показал, что продолжительный прием АСК в дозе 75–325 мг/сут. снижает суммарную частоту неблагоприятных событий (сердечно–сосудистая смерть, ИМ, инсульт) на 23% [21]. По данным метаанализа 145 рандомизированных контролируемых исследований, включавших более 100 тыс. больных высокого риска, длительное лечение АСК приводит к снижению риска нефатального ИМ на 34%, нефатального инсульта – на 25%, сердечно–сосудистой смерти – на 17% и смерти от любых причин – на 16%. Причем польза от применения АСК значительно превосходит риск геморрагических осложнений [22].
Клопидогрел стал применяться в клинической практике после завершения исследования CAPRIE, в которое были включены 19 185 пациентов с атеросклеротическим поражением артерий различных сосудистых бассейнов. В исследовании сравнивалась эффективность терапии клопидогрелом (75 мг/сут.) и АСК (325 мг/сут.). Продолжительность наблюдения за включенными в исследование больными составляла от 1 года до 3 лет (в среднем 1,9 года). Полученные данные позволили сделать вывод о том, что клопидогрел сильнее, чем АСК снижает суммарный риск сердечно–сосудистой смерти, ИМ и ишемического инсульта – разница частоты возникновения этих событий в сравниваемых группах больных составила 8,5% и была статистически достоверна (р=0,043) [23].
Недостаточно надежный эффект монотерапии АСК и клопидогрелом, а также различие механизмов действия этих препаратов обусловили идею их совместного применения. Эффективность комбинации АСК и клопидогрела по сравнению с монотерапией АСК у больных с ОКС без подъема сегмента ST изучалась в исследовании CURE [24]. В это исследование были включены 12 562 пациентов, наблюдение за которыми продолжалось от 3 до 12 (в среднем 9) мес. Клопидогрел применялся в нагрузочной дозе 300 мг, затем по 75 мг/сут., АСК – в дозе 75–325 мг/сут. К окончанию периода наблюдения в группе больных, получавших комбинированную антиагрегантную терапию, частота сердечно–сосудистой смерти, ИМ и инсульта составляла 9,3%, а в группе монотерапии АСК – 11,4% (отношение рисков 0,80, р=0,001). Эффект комбинированной терапии не зависел от применения гепарина и ингибиторов рецепторов IIb/IIIa. Наилучшие результаты были получены в группе больных, при лечении которых применялась процедура реваскуляризации миокарда. Подысследование PCI–CURE, в которое были включены 2658 пациентов, показало, что в группе больных, получавших комбинированную антитромботическую терапию, снижение риска сердечно–сосудистой смерти или ИМ (включая события до и после ЧКВ) по сравнению с пациентами, которые получали монотерапию АСК, составило 31% (р=0,002) [25].
Позднее эффективность комбинированной терапии АСК и клопидогрелом была продемонстрирована и у больных ИМ с подъемом сегмента ST. Так, в исследовании CLARITY–TIMI 28, которое включало 3491 больного, было показано, что применение клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг с последующим приемом 75 мг/сут. в дополнение к стандартной терапии (фибринолитики, гепарин, АСК) обеспечивает уменьшение частоты первичной конечной точки (окклюзия инфарктсвязанной коронарной артерии, реинфаркт или смерть) за период времени от развития ИМ до проведения контрольной коронарографии (2–8 сут.) на 36% (р<0,001). К 30–му дню наблюдения у больных, рандомизированных в группу клопидогрела, суммарная частота таких неблагоприятных событий, как сердечно–сосудистая смерть, рецидив ИМ или повторные эпизоды ишемии, потребовавших неотложной реваскуляризации, была на 20% ниже, чем в группе сравнения (p=0,03). Частота больших, малых и внутричерепных кровотечений у больных сравниваемых групп не различалась [26].
Целью исследования CREDO, включавшего 2116 пациентов, было изучение эффективности длительной, в течение 12 мес., двойной антитромботической терапии у больных, перенесших плановое ЧКВ. В результате было показано, что применение клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг до ЧКВ с последующим приемом 75 мг/сут. на фоне стандартной терапии, включающей АСК, по сравнению с монотерапией АСК позволяет в течение года снизить риск смерти, ИМ или инсульта на 27% (р=0,02) [27].
Таким образом, в настоящее время имеются убедительные доказательства того, что продолжительная двойная антиагрегантная терапия обеспечивает улучшение прогноза больных, перенесших ОКС и плановое ЧКВ. В то же время рутинное применение комбинированного фармакологического воздействия на функцию тромбоцитов у больных со стабильным течением сердечно–сосудистых заболеваний или у лиц с факторами риска их развития считается нецелесообразным. Эта точка зрения базируется на результатах исследования CHARISMA [28]. В данное исследование были включены 15 603 пациента с клинически выраженной сердечно–сосудистой патологией или множественными факторами риска атеротромбоза. После рандомизации пациенты получали либо комбинированную антиагрегантную терапию (клопидогрел 75 мг/сут. + АСК 75–162 мг/сут.), либо монотерапию АСК. Наблюдение продолжалось 28 мес. Частота первичной конечной точки (сердечно–сосудистая смерть, ИМ, инсульт) составила 6,8% в группе комбинированной антиагрегантной терапии и 7,3% – в группе монотерапии АСК (р=0,22). В подгруппе больных с клинически выраженным атеросклерозом разница частоты первичной конечной точки была на грани статистической достоверности: 6,9% у больных, получавших комбинированную терапию, и 7,9% – у больных, получавших только АСК (отношение рисков – 0,87, р=0,046).
Насколько безопасна комбинированная терапия клопидогрелом и АСК? В исследовании CURE большие кровотечения в группе больных, принимавших АСК в сочетании с клопидогрелом, возникали достоверно чаще, чем в группе больных, лечившихся только АСК: 3,7 и 2,7% соответственно (р=0,001). В то же время по риску жизнеугрожающих кровотечений сравниваемые группы не различались [24]. В исследовании CREDO на фоне комбинированной антиагрегантной терапии по сравнению с монотерапией АСК отмечалась лишь тенденция к повышению риска кровотечений: 8,8% против 6,7% (р=0,07) [27]. В исследовании CHARISMA [28] большие кровотечения регистрировались у 1,7% больных, получавших комбинированную антиагрегантную терапию, и у 1,3% больных, получавших только АСК, различие между группами было недостоверным (р=0,09).
С учетом абсолютных значений частоты кровотечений можно заключить, что в целом риск этого осложнения на фоне длительной комбинированной антиагрегантной терапии по сравнению с монотерапией АСК возрастает несущественно. У пациентов, перенесших ОКС (в том числе с процедурой реваскуляризации миокарда) и плановое ЧКВ, польза от продолжительного применения комбинации клопидогрела с АСК превосходит потенциальную опасность этого вида терапии. Для повышения приверженности больных к комбинированной антитромботической терапии возможно применение фиксированной комбинации АСК (100 мг) и клопидогрела (75 мг) – препарата Коплавикс.
Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности
ингибиторов P2Y12–рецепторов
В исследовании TRITON–TIMI 38 сравнивались эффекты клопидогрела и прасугрела у 13 608 больных с ОКС и высоким риском неблагоприятных исходов, которым выполнялось ЧКВ [29]. Длительность наблюдения составляла от 6 до 15 (в среднем 12) мес. Ингибиторы P2Y12–рецепторов назначались в дополнение к стандартной терапии, включающей АСК. Нагрузочные дозы прасугрела и клопидогрела составляли соответственно 60 и 300 мг, поддерживающие – 10 и 75 мг/сут. В группе больных, получавших прасугрел, по сравнению с группой пациентов, которые получали клопидогрел, частота сердечно–сосудистой смерти, ИМ или инсульта была достоверно меньше (отношение рисков 0,81, p<0,001). Причем различие по комбинированному критерию оценки в пользу прасугрела было статистически значимым как в течение первых 3–х сут. после развития ОКС (отношение рисков 0,82, р< 0,01), так и в период с 30–х сут. заболевания до окончания периода наблюдения (отношение рисков 0,80, р <0,003). Вместе с тем у пациентов, получавших прасугрел, достоверно чаще, чем у больных, которых лечили клопидогрелом, регистрировались кровотечения (2,4% против 1,8%, р=0,01), в том числе угрожающие жизни (1,4% против 0,9%, р<0,01) и кровотечения со смертельным исходом (0,4% против 0,1%, р<0,002), а также кровотечения, связанные с коронарным шунтированием (13,4% против 3,2%, р<0,001). Однако сопоставление снижения риска неблагоприятных исходов и повышения риска кровотечений показало, что прасугрел обладает достоверно лучшим соотношением эффективности и безопасности, чем клопидогрел. Анализ результатов исследования в подгруппах больных позволил выяснить, что факторами, при наличии которых позитивное влияние прасугрела на риск сердечно–сосудистых событий выражено наиболее слабо, а негативное влияние на риск кровотечений – наиболее сильно, являются: ранее перенесенный инсульт, возраст старше 75 лет и масса тела менее 60 кг.
Результаты исследования TRITON–TIMI 38 расцениваются как доказательство того, что прасугрел превосходит клопидогрел по способности подавлять агрегацию тромбоцитов, зависимую от P2Y12–рецепторов, и поэтому считается предпочтительным для пациентов с очень высоким риском атеротромботических событий. Чем объясняется различие антиагрегационного эффекта этих препаратов – превосходящей силой активных метаболитов прасугрела по сравнению с клопидогрелом или иными причинами? Cуществует точка зрения, что клинические преимущества прасугрела перед клопидогрелом и повышение риска кровотечений на фоне его применения обусловлены не различием мощности активных метаболитов, а различием фармакокинетики этих препаратов и тем, что прасугрел подавляет зависимую от P2Y12–рецепторов функцию тромбоцитов у относительно большего числа больных [30].
Сравнительная оценка эффективности и безопасности клопидогрела и прасугрела в лечении больных с ОКС без подъема сегмента ST, не подвергавшихся инвазивному вмешательству, проводилась в недавно завершившемся исследовании TRILOGY–ACS [31]. В исследование были включены 9326 больных, в том числе 7243 из них в возрасте до 75 лет и 2083 – старше 75 лет. Средняя длительность наблюдения составила 17 мес. Больным в возрасте до 75 лет, рандомизированным в группу прасугрела, препарат назначался в дозе 10 мг/сут. Для пациентов старше 75 лет и больных с массой тела менее 60 кг доза прасугрела составляла 5 мг/сут. Клопидогрел назначался в дозе 75 мг/сут. Все больные, не имеющие противопоказаний, принимали АСК. Частота первичной конечной точки (сердечно–сосудистая смерть, ИМ или инсульт) среди пациентов в возрасте до 75 лет составляла 13,9% в группе прасугрела, и 16,0% в группе клопидогрела (отношение рисков 0,91, р=0,21). Близкие результаты были получены и во всей популяции больных. Заранее запланированный анализ множественных повторных ишемических событий (все компоненты первичной конечной точки) выявил некоторое уменьшение риска их возникновения при применении прасугрела среди больных в возрасте до 75 лет (отношение рисков 0,85, p=0,04). Частота тяжелых и внутричерепных кровотечений у больных сравниваемых групп в обеих возрастных категориях достоверно не различалась. Не было выявлено достоверной разницы между группами и по частоте негеморрагических серьезных нежелательных явлений, за исключением большей частоты сердечной недостаточности в группе клопидогрела.
Таким образом, исследование TRILOGY–ACS показало, что применение прасугрела в составе продолжительной терапии больных, перенесших ОКС без подъема сегмента ST и не подвергавшихся ЧКВ в остром периоде заболевания, не имеет преимуществ перед применением клопидогрела и не сопровождается повышением риска кровотечений.
Клиническая эффективность и безопасность тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС изучались в исследовании PLATO [32]. В исследование были включены 18 624 пациента, госпитализированных в первые 24 ч после появления симптомов ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST. Больные с ОКС без подъема сегмента ST включались в исследование вне зависимости от избираемой стратегии лечения (инвазивной или неинвазивной), из больных с ОКС с подъемом сегмента ST включались только пациенты, отобранные для первичного ЧКВ. Больные, у которых в предыдущие 24 ч была проведена тромболитическая терапия, в исследование не включались. Пациентам, рандомизированным в группу тикагрелора, препарат назначался в нагрузочной дозе 180 мг с последующим приемом 90 мг 2 раза/сут. Нагрузочная доза клопидогрела составляла 300 мг, затем пациенты принимали препарат в дозе 75 мг/сут. Больные, которые были рандомизированы в группу клопидогрела и получали этот препарат в течение не менее 5 дней до включения в исследование, продолжали его прием в поддерживающей дозе. Пациенты данной группы, которые после рандомизации были отобраны для выполнения ЧКВ, по усмотрению исследователя получали дополнительно 300 мг клопидогрела. Все больные принимали АСК в дозе 75–100 мг/сут. На протяжении всего периода наблюдения в группе больных, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел, отмечалось нарастающее снижение частоты комбинированной конечной точки (сердечно–сосудистая смерть, ИМ или инсульт). Неблагоприятные клинические исходы, составившие комбинированный критерий оценки эффективности лечения, за время наблюдения были зарегистрированы у 9,8% больных, получавших тикагрелор, и у 11,7% больных, получавших клопидогрел (отношение рисков 0,84, р<0,001). В группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела были достоверно меньше общая смертность(4,5 и 5,4% соответственно, р<0,001), сердечно–сосудистая смертность (4,0 и 5,1% соответственно, р=0,001) и частота ИМ (5,8 и 6,9% соответственно, р=0,005). Частота развития инсульта у пациентов сравниваемых групп не различалась. Положительный клинический эффект тикагрелора был статистически значимым как в подгруппе больных, у которых предполагалось выполнение ЧКВ, так и в подгруппе больных с консервативной стратегией лечения.
Группы не различались по частоте «больших» кровотечений, которые отмечались у 11,6% больных, получавших тикагрелор, и 11,2% больных, принимавших клопидогрел (р=0,43), а также по частоте угрожающих жизни и фатальных кровотечений. Однако «большие» кровотечения, не связанные с коронарным шунтированием, в группе тикагрелора регистрировались достоверно чаще, чем в группе клопидогрела: у 4,5 и 3,8% больных соответственно (р=0,03). Если учесть, что коронарное шунтирование было выполнено всего 10% включенных в исследование больных, это различие приобретает важное значение. Частота всех кровотечений («больших» и «малых») также была значимо выше в группе тикагрелора (16,1% против 14,6%, р=0,008). Различие между группами больных по частоте внутричерепных кровотечений не было статистически значимым. Однако фатальные внутричерепные кровотечения у пациентов, получавших тикагрелор, возникали достоверно чаще (0,3% против 0,1%, р=0,03).
У пациентов, получавших тикагрелор, достоверно чаще, чем у больных, принимавших клопидогрел, отмечалась одышка (13,8% против 7,8%, р<0,001). Убедительных данных в пользу связи одышки с усугублением сердечной недостаточности или прогрессированием заболеваний легких получено не было, поэтому генез данного побочного эффекта терапии остается невыясненным. Применение тикагрелора было сопряжено с достоверным увеличением частоты эпизодов асистолии более 3 с в течение первой недели терапии (5,8% против 3,6%, р=0,01). В то же время по частоте развития синкопальных состояний, эпизодов брадикардии и случаев имплантации электрокардиостимулятора группы достоверно не отличались. По данным холтеровского мониторирования через 1 мес. после рандомизации паузы между сокращениями желудочков, превышающие 3 с, регистрировались у пациентов сравниваемых групп с одинаковой частотой. В обеих группах больных через 1 и 12 мес. после рандомизации регистрировалось небольшое повышение концентрации креатинина и мочевой кислоты в крови. Эти изменения в группе тикагрелора были выражены достоверно сильнее, чем в группе клопидогрела. Прекращение приема исследуемого препарата по причине развития побочных эффектов достоверно чаще отмечалось в группе тикагрелора (7,4% против 6,0%, р<0,001).
Таким образом, результаты исследования PLATO показали, что тикагрелор превосходит клопидогрел по способности предотвращать неблагоприятные сердечно–сосудистые исходы в течение первого года после развития ОКС вне зависимости от стратегии лечения больных (инвазивной или консервативной). Лечебный эффект тикагрелора не сочетается с увеличением риска «больших» кровотечений. Вместе с тем, лечение тикагрелором, по сравнению с терапией клопидогрелом, ассоциируется с более высоким риском кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием.
Позиция антиагрегантов
в современных руководствах
по лечению больных, перенесших ОКС и плановые ЧКВ
В Руководстве Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с ОКС без стойкого подъема сегмента ST 2011 г. [33] основные положения, касающиеся продолжительного применения антиагрегантов с целью профилактики неблагоприятных исходов, сформулированы следующим образом. АСК в нагрузочной дозе 150–300 мг следует назначить всем больным, не имеющим противопоказаний, а затем продолжать ее прием в дозе 75–100 мг/сут. независимо от выбранной стратегии лечения (IA). Блокатор P2Y12–рецепторов следует как можно раньше добавить к АСК и продолжать терапию в течение 12 мес. при отсутствии противопоказаний, таких как высокий риск кровотечения (IA). В течение 12 мес. после ОКС не рекомендуется отменять блокаторы P2Y12–рецепторов на длительный срок, если отсутствуют клинические показания (IC). Ингибиторы протонной помпы (предпочтительно не омепразол) рекомендуется комбинировать с двойной антитромботической терапией у пациентов с желудочно–кишечным кровотечением или пептической язвой в прошлом (IA). Комбинирование двойной антитромботической терапии с ингибиторами протонной помпы целесообразно у пациентов с множественными другими факторами риска: инфекция Helicobacter pylori, возраст старше 65 лет, одновременное использование антикоагулянтов и стероидов (IA). Тикагрелор (нагрузочная доза 180 мг, затем 90 мг 2 раза/сут.) рекомендуется назначать всем пациентам со средним и высоким риском ишемических исходов (например, с повышенным уровнем тропонина) независимо от начальной стратегии лечения, в том числе пациентам, получавшим клопидогрел, который следует отменить после назначения тикагрелора (IB). Прасугрел (нагрузочная доза 60 мг, затем 10 мг/сут.) рекомендуется назначать пациентам, не получавшим ранее блокаторы P2Y12–рецепторов (особенно больным диабетом), у которых известна анатомия коронарных артерий и планируется ЧКВ при отсутствии высокого риска кровотечений или других противопоказаний (IB). Клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут.) рекомендуется назначать пациентам, которые не могут принимать тикагрелор или прасугрел (IA). Нагрузочная доза клопидогрела 600 мг (или дополнительная доза 300 мг при ЧКВ вслед за начальной нагрузочной дозой 300 мг) рекомендована больным с инвазивной стратегией лечения, если не выбраны (отсутствует возможность выбрать) тикагрелор или прасугрел (IB).
В обновлении 2012 г. Руководства Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца по ведению больных с нестабильной стенокардией/ИМ без подъема ST [34] рекомендуется в случаях непереносимости АСК применение в нагрузочной, а затем поддерживающей дозе клопидогрела (IВ), прасугрела – у пациентов, подвергаемых ЧКВ (IС), или тикагрелора (IС). Все три препарата рекомендуются к применению у больных с инвазивной стратегией лечения во время и после ЧКВ. Для пациентов с консервативной стратегией лечения в добавление к АСК рекомендуются клопидогрел или тикагрелор в нагрузочной, а затем поддерживающей дозе в течение 12 мес. (IВ). Авторы Руководства подчеркивают, что проведенный ими анализ результатов выполненных исследований не позволяет отдавать предпочтение какому–либо одному из ингибиторов P2Y12– рецепторов по отношению к другим.
В конце 2012 г. было опубликовано новое Руководство Европейского общества кардиологов по ведению больных ИМ с подъемом сегмента ST [35]. В этом документе для пациентов, которые направляются на первичное ЧКВ, рекомендуются прасугрел и тикагрелор (IB), а если они недоступны – клопидогрел (IC).После развития ИМ всем больным без противопоказаний в течение длительного времени должна проводиться терапия АСК в дозе 75–100 мг/сут. (IА). В случаях непереносимости АСК следует применять клопидогрел в дозе 75 мг/сут. (IВ). Двойная антитромботическая терапия АСК в сочетании с ингибитором P2Y12–рецепторов показана всем больным, перенесшим ИМ с подъемом сегмента ST, вне зависимости от начальной стратегии лечения. У пациентов, которым выполнялось первичное ЧКВ, предпочтительна комбинация АСК с прасугрелом или тикагрелором (IА). Рекомендуемая продолжительность двойной антитромботической терапии – до 12 мес., минимальная продолжительность –1 мес. у пациентов, которым установлен металлический стент (IС), и 6 мес. у пациентов, которым установлен стент с лекарственным покрытием (IIbB).
В новом Руководстве Американской коллегии кардиологов/Американской Ассоциации сердца по ведению больных ИМ с подъемом ST, которое было опубликовано в начале 2013 г. [36], продолжительная, в течение 12 мес., комбинированная терапия АСК и ингибитором P2Y12–рецепторов рекомендуется всем больным, у которых выполнялось первичное ЧКВ. Класс рекомендаций и уровень доказательности для клопидогрела, прасугрела и тикагрелора одинаковый – IB. Если ЧКВ выполнялось после фибринолитической терапии, рекомендуется комбинировать АСК с клопидогрелом (IC) или прасугрелом (IIaB).
Руководство Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации кардиоторакальной хирургии по чрескожным кардиоваскулярным вмешательствам 2010 г. [37] предусматривает при плановом ЧКВ двойную антитромботическую терапию, включающую АСК в нагрузочной дозе до вмешательства, а затем – в поддерживающей (IB) и клопидогрел в нагрузочной дозе до вмешательства (IC), а затем – в поддерживающей (IA).
В Руководстве Американской коллегии кардиологов/Американской Ассоциации сердца по чрескожным коронарным вмешательствам 2011 г. [38] после планового ЧКВ с имплантацией стента рекомендуется прием АСК в поддерживающей дозе неопределенно долгое время (IA) и клопидогрела в поддерживающей дозе до 12 мес. при отсутствии высокого риска кровотечений (IB). В случаях имплантации металлического стента продолжительность приема клопидогрела должна составлять как минимум 1 мес. (IB).
Во всех Руководствах и инструкциях по применению ингибиторов P2Y12–рецепторов во избежание повышенного риска кровотечений при коронарном шунтировании клопидогрел рекомендуется отменять за 5 сут., прасугрел – за 7 сут., тикагрелор – не менее чем за 96 ч до операции.
Таким образом, применение комбинации АСК с ингибитором P2Y12–рецепторов в течение продолжительного времени рассматривается как обязательный компонент фармакотерапии больных, перенесших ОКС без подъема и с подъемом сегмента ST, вне зависимости от начальной стратегии лечения, а также больных, у которых ЧКВ выполнялось на этапе стабильного течения ИБС. В лечении больных с ОКС европейские эксперты отдают предпочтение тикагрелору, а американские считают три применяемых в настоящее время ингибитора P2Y12–рецепторов сопоставимыми по эффективности и безопасности. В то же время у пациентов с ОКС, отобранных для выполнения ЧКВ, при отсутствии высокого риска кровотечений обе группы экспертов считают предпочтительным прасугрел. Терапевтическая ниша тикагрелора ограничивается ОКС независимо от избранной стратегии лечения. Вместе с тем у больных с ИМ, которым проводилось введение фибринолитических препаратов, а также у пациентов, перенесших плановое ЧКВ, положительное влияние тикагрелора на прогноз не доказано. Клопидогрел имеет наиболее широкий диапазон показаний. Препарат рекомендован больным с ОКС без подъема и с подъемом сегмента ST, в лечении которых используются и не используются фибринолитические средства, при применении как неинвазивной, так и инвазивной стратегии лечения. Несмотря на недостатки (замедленное развитие антиагрегационного эффекта, зависимость подавления функции тромбоцитов от активности метаболизма препарата и связанную с этим устойчивость к его действию у некоторых больных) клопидогрел, по сравнению с другими ингибиторами P2Y12–рецепторов, обладает наиболее сильной доказательной базой и лучшим профилем безопасности.

Литература
1. Banerjee A. Aspirin and Salicylates // Dialog. Cardiovasc. Med. 2002. Vol. 7(1). P. 44–47.
2. Cox D., Maree A.O., Dooley M. et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low–doses aspirin in healthy volunteers // Stroke. 2006. Vol. 37(8). P. 2153–2158.
3. Cattaneo M. ADP receptors antagonists // Platelets / Ed. Michelson A.D. – San Diego: Academic Press, 2006. P. 1127–1144.
4. Farid N.A., Smith R.L., Gillespie T.A. et al. The disposition of prasugrel, a novel thienopiridine, in humans // Drug. Metab. Dispos. 2007. Vol. 35. P. 1096–1104.
5. Wallentin L., Varenhorst C., James S. et al. Prasugrel achieves greater and faster P2Y12 receptor–mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin–treated patients with coronary artery disease // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29. P. 21–30.
6. Storey R.F., Husted S., Harrington R.A. et al. Inhibition of platelet aggregation by AZD6140, a reversible oral P2Y12 receptor antagonist, compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50(19). P. 1852–1856.
7. Gurbel P.A., Bilden K.P., Butler K. et al. Randomized Double–Blind Assessment of the ONSET and OFFSET of the Antiplatelet Effects of Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery Disease. The ONSET/OFFSET Study // Circulation. 2009. Vol. 120. P. 2577–2585.
8. Bhatt D.L., Topol E.J. Current roleof platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes // JAMA. 2000. Vol. 284(32). P. 1549–1558.
9. Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W. et al. Aspirin Resistance: Position Paper of the Working Group on Aspirin Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis // J. Thromb. Haemost. 2005. Vol. 3. P. 1–3.
10. Zimmermann N., Wenk A., Kim U. et al. Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery // Circulation. 2003. Vol. 108;5. P. 542—547.
11. Gurbel P.A., Tantry U.S. Clopidogrel resistance? // Thrombosis Res. 2007. Vol. 120. P. 311–321.
12. Lau W.C., Gurbel P.A., Watkins P.B. et al. Contribution of hepatic cytochrome P450 3A4 metabolic activity to the phenomenon of clopidogrel resistance // Circulation. 2004. Vol. 109. P. 166–171.
13. Hulot J.S., Bura A., Villard E. et al. Cytochrome P450 2C19 loss–of–function polymorphismis is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects // Blood. 2006. Vol. 108(7). P. 2244–2247.
14. Collet J.–P., Hulot J.–S., Pena A. et al. Cytochrome P4502C12 polymorphism in young patients treated clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study // Lancet. 2009. Vol. 373. P. 309–317.
15. Simon T., Verstuyft C., Mary–Krause M. et al. for the French Registry of Acute ST–Elevation and Non–ST–Elevation Myocardial Infarction (FAST–MI) Investigators. Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 363–375.
16. Mega J.L., Simon T., Collet J.–P. et al. Reduced–Function CYP2C19 Genotype and Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel Predominantly for PCI: A Meta–Analysis // JAMA. 2010. Vol. 304(16). P. 1821–1830.
17. Bauer T., Bouman H.J., van Werkum J.W. et al. Impact of CYP2C19 variant genotypes on clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta–analysis // BMJ. 2011. Vol. 343. P. d4588.
18. Michael V., Holmes M.V., Perel P., Shah T. et al. CYP2C19genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta–analysis // JAMA. 2011. Vol. 306(24). P. 2704–2714.
19. Kolandaivelu K., Bhatt D.L. Overcoming 'resistance' to antiplatelet therapy: targeting the issue of nonadherence // Nat. Rev. Cardiol. 2010. Vol. 7(8). P. 461–467.
20. Farid N.A., Payne C.D., Small D.S. et al. Cytochrome P450 3A inhibition by ketoconazole effectprasugrel and clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics differently // Clin. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 81(5). P. 735–741.
21. Collaborative meta–analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324. P. 71–86.
22. Elwood P.C. Aspirin: past, present and future // Clin. Med. 2001. Vol. 1(2). P. 132–173.
23. CAPRIE Steering Committee. A randomised blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at a risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996. Vol. 348. P. 1329–1339.
24. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 494–502.
25. Mehta S.B., Yusuf S., Peters R.J. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long–term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCICURE study // Lancet. 2001. Vol. 358(9281). P. 527–533.
26. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST–segment elevation // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1179–1189.
27. Steinhubl S.R., Berger P.D., Mann III J.T et al. for the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial // JAMA. 2002. Vol. 288. P. 2411–2420.
28. Bhat D.L., Fox K.A., Hacke W. et al. CARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 1706–1717.
29. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabie C.H. et al. For theTRITON–TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357(20). P. 2001–2015.
30. Гиляревский С.Р. Новая эра в применении антитромботических препаратов: клиническая эффективность и безопасность применения прямых ингибиторов тромбина и новых блокаторов рецепторов Р2Y12 // Сердце. – 2010. – Т. 9(1). – С. 3–13.
31. Roe M.T., Armstrong P.W., Fox K.A. et al. et al. TRILOGY ACS Investigators. Prasugrel versus clopidogrel for the acute coronary syndromes without revascularization // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 367(4). P. 1297–1309.
32. Wallentin l., Becker R.C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 1045–1057.
33. Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST–segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST–segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 2999–3054.
34. Jneid H., Anderson J.L., Wright R.S. et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non–ST–elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2012. Vol. 126. P. 875–910.
35. Steg Ph.G., James S.R., Atar D. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST–segment elevation. The Task Force on the management of ST–segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 2569–2619.
36. O'Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D. et al. (Dec 2012). «2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST–Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 61. P. e78 –е140.
37. Wijns W., Kolh Ph., Danchin N. et al. Guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio–Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2501–2555.
38. Levine G.N., Bates E.R., Blankenship J.C. et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions // Circulation. 2011. Vol. 124. P. e574–e651.