string(5) "22477"

Антиальдостероновый эффект торасемида интересен как с позиций достижения более строгого контроля АД, так и в отношении торможения прогрессирования поражения органов–мишеней, во многом опосредуемого именно избытком альдостерона, наблюдающимся у пациентов с АГ нередко, заметно чаще, чем встречается типичный синдром Кона, связанный с наличием доброкачественной альдостеронпродуцирующей опухоли в коре надпочечников [1].
Общеизвестно, что основная физиологическая роль альдостерона заключается в стимуляции рецепторов эпителиоцитов почечных собирательных трубочек, вследствие которой увеличивается реабсорбция натрия, осмотически связанной воды и одновременно возрастает экскреция в первичную мочу калия [2]. У здоровых людей альдостерон не является ведущим регулятором антинатрийуреза: его действие определяет реабсорбцию не более 10% от пула суммарно реабсорбируемого натрия. Тем не менее, в условиях стойкой гиперактивации ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, например, при ХСН, хронической болезни почек на стадии стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации, нефротическом синдроме значение альдостерона как фактора, обусловливающего задержку натрия и осмотически связанной воды, драматически возрастает.
Избыточная продукция альдостерона всегда обусловливает значительное увеличение темпа ремоделирования органов–мишеней и связанное с этим нарастание риска сердечно–сосудистых осложнений. В пользу данного факта четко свидетельствует опыт длительного наблюдения за пациентами, страдающими первичным гиперальдостеронизмом [3–5]. Показано [6], что у больных первичным гиперальдостеронизмом величина индекса массы миокарда левого желудочка существенно возрастает и близка к регистрируемой при реноваскулярной АГ, отличающейся, как известно, особенно быстрым темпом развития гипертрофии левого желудочка. После адреналэктомии индекс массы миокарда левого желудочка достоверно уменьшается более чем на 15%. Установлено [7], что при сопоставимых величинах АД и типах его суточной кривой именно у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом индекс массы миокарда левого желудочка оказывается наибольшим по сравнению как с больными реноваскулярной АГ, так и с теми, у кого имеется эссенциальная АГ.
Выраженность гипертрофии левого желудочка при первичном гиперальдостеронизме превосходит таковую при других формах вторичной АГ, в частности болезни Кушинга и феохромоцитоме, а также при эссенциальной АГ [8]. Cледует подчеркнуть также, что при первичном гиперальдостеронизме степень увеличения индекса массы миокарда непропорциональна выраженности АГ и антропометрическим показателям [9]. Так, K. Gaddam и соавт. [10] установили, что назначение антагониста альдостерона – спиронолактона – больным первичным гиперальдостеронизмом и резистентной АГ приводит к снижению измеряемого в клинике систолического АД, конечного диастолического объема левого и правого желудочков, объема левого предсердия, массы миокарда левого желудочка, а также достоверно отражающей интенсивность его фибротического ремоделирования плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида. Приведенные данные четко свидетельствуют в пользу того, что альдостерон оказывает самостоятельное влияние на развитие гипертрофии левого желудочка, независимое от его гипертензивного действия.
Стойкое повышение сывороточной концентрации альдостерона сопряжено не только с более выраженным ремоделированием органов–мишеней, но и с заметным ухудшением прогноза пациентов за счет увеличения вероятности осложнений, прежде всего сердечно–сосудистых. N. Nishimura и соавт. [11], обследовав 58 больных первичным гиперальдостеронизмом, у 34% из них констатировали наличие сердечно–сосудистых осложнений, в том числе у 1,7% – стабильную стенокардию, у 15,5% – мозговой инсульт (у 6,9% – ишемический, у 8,6% – геморрагический). У 24,1% больных отмечалась протеинурия, у 6,9% – хроническая почечная недостаточность. P. Milliez и соавт. [12] сопоставили частоту и риск сердечно–сосудистых осложнений у больных первичным гиперальдостеронизмом и эссенциальной АГ. Наличие в анамнезе мозгового инсульта было констатировано у 12,9% больных с первичным гиперальдостеронизмом и 3,4% пациентов с эссенциальной АГ (увеличение вероятности в 4,2 раза), несмертельный острый инфаркт миокарда был отмечен у 4,0 и 0,6% больных соответственно (увеличение вероятности в 6,5 раза), фибрилляция предсердий – у 7,3 и 0,6% пациентов соответственно (увеличение вероятности в 12,1 раза). Анализ немецкого регистра болезни Кона [13], включавшего 553 пациента с первичным гиперальдостеронизмом, продемонстрировал, что у них заметно чаще наблюдаются сердечно–сосудистые осложнения, а стенокардия и ХСН особенно часто встречаются при наличии обусловленной первичным гиперальдостеронизмом гипокалиемии.
Очевидно, что гипокалиемия – важный, но далеко не единственный механизм, обусловливающий существенное нарастание риска сердечно–сосудистых осложнений в условиях гиперпродукции альдостерона. В настоящее время участие альдостерона в процессах гипертрофии и последующего фиброза миокарда, сосудистой стенки ткани и почек во многом объясняют его так называемыми «геномными эффектами» – способностью увеличивать экспрессию генов фиброгенных факторов роста (например, трансформирующего фактора роста–β), стимулировать синтез коллагена типов III и IV, а также накопление других компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Наряду с этим альдостерон индуцирует нарушения функции эндотелия, в первую очередь, расстраивая эндотелийзависимую вазодилатацию за счет блокады эндотелиальной NO–синтазы и снижения сродства эндотелиоцитов к образовавшемуся NO [14]. Альдостерон также потенцирует нежелательные последствия гиперактивации симпатической нервной системы, увеличивая захват катехоламинов клетками–мишенями, например, кардиомиоцитами, и одновременно угнетая функцию парасимпатической нервной системы, в частности, ее участие в реализации барорефлекса [15].
Геномные эффекты альдостерона, а также его участие в осуществлении негативного влияния симпатического гипертонуса на клетки–мишени являются ключевыми составляющими участия этого гормона в развитии и прогрессировании органного поражения у больных АГ, ХСН и хронической болезнью почек. Следует подчеркнуть также, что названные состояния почти всегда ассоциированы с избыточной экспрессией рецепторов к альдостерону в миокарде, сосудистой стенке и почечной ткани (в том числе в тех ее структурах, где в норме альдостерон не имеет точки приложения) [16]. Именно поэтому фармакологическая блокада эффектов альдостерона приносит пользу пациентам не только с клинических, но и с прогностических позиций.
Опыт клинического применения антагонистов альдостерона, в первую очередь спиронолактона, насчитывает несколько десятилетий. Первоначально этот препарат применяли только в качестве диуретика, однако впоследствии стало ясно, что его диуретическое и натрийуретическое действие уступает и петлевым, и тиазидным диуретикам. Кроме того, увеличение диуреза при назначении спиролактона развивалось достаточно медленно, а большие дозы этого препарата нередко обусловливали нежелательное увеличение сывороточной концентрации калия. Тем не менее, в конце 1990–х годов вновь вернулся интерес к применению антагонистов альдостерона, что было в первую очередь связано с тем, что в контролируемых клинических исследованиях удалось продемонстрировать значительное улучшение прогноза больных с ХСН при включении в применявшиеся у них схемы лечения малых (не обладающих собственно натрийуретическим эффектом) доз этих препаратов: эталонными в этом отношении стали результаты крупного контролируемого клинического исследования RALES [17], в котором использовался спиронолактон, и проведенного позже исследования EPHESUS [18], в котором использовали синтетический антагонист альдостерона эплеренон.
Тем не менее, несмотря на наличие соответствующих рекомендаций экспертов, назначение антагонистов альдостерона больным с ХСН, которым они считаются абсолютно показанными, остается недостаточно активным, что, по–видимому, объясняется плохой переносимостью мужчинами этих препаратов, а также неадекватными представлениями практикующих врачей о целях их назначения и преувеличением риска связанной с ними гиперкалиемии.
Частота и детерминанты назначения антагонистов альдостерона были оценены в крупном обсервационном исследовании Get With the Guidelines–HF quality [19], включавшем 43 625 больных с ХСН, госпитализированных в 241 клинический центр и впоследствии выписанных при отсутствии противопоказаний к назначению антагонистов альдостерона. Оказалось, что, несмотря на общепринятые рекомендации и стандарты ведения, после выписки из стационара антагонисты альдостерона получают только 32,5% пациентов, а частота их назначения в отдельных клинических центрах широко (от 0 до 90,6%) варьирует. Антагонисты альдостерона достоверно чаще назначали афроамериканцам, лицам, имевшим более высокий индекс массы тела, ХСН, не связанную с ишемической болезнью сердца, более низкую фракцию выброса левого желудочка, получавших ресинхронизирующую терапию и/или имеющим имплантированный кардиовертер–дефибриллятор, а также злоупотреблявшим алкоголем и страдавшим депрессией (последние две характеристики, очевидно, вообще не должны приниматься во внимание при принятии решения о назначении антагонистов альдостерона). Закономерно, что в группе пациентов, которым не назначали антагонисты альдостерона, исходно были отмечены более высокие величины креатининемии и калиемии. Таким образом, решение вопроса об использовании антагонистов альдостерона зачастую бывает основанным на субъективных факторах.
Названные обстоятельства обусловливают потребность в новых препаратах, обладающих свойствами антагонистов альдостерона, в частности, в придании этих свойств петлевым диуретикам. Наличие у петлевого диуретика данных свойств позволило бы уменьшить вероятность нежелательного снижения сывороточной концентрации калия, иногда наблюдающегося при применении этих препаратов, особенно в больших дозах, а также обеспечило бы положительное влияние на долгосрочный прогноз за счет способности тормозить фиброз миокарда, сосудистой стенки и почечной ткани. В настоящее время способность проявлять антагонизм к альдостероновым рецепторам подтверждена у одного из петлевых диуретиков – торасемида [20].
Экспериментальные исследования [21] показали, что у гипертензивных крыс, которым вводили дезоксикортикостерон ацетат (ДОКА) с физиологическим раствором, применение торасемида, но не фуросемида, приводило к снижению интенсивности связывания альдостерона со специфическими рецепторами, очевидно, заблокированными торасемидом, который также обусловливал уменьшение экскреции калия. Антикалийуретическое действие торасемида, очевидно, также может быть объяснено его способностью блокировать альдостероновые рецепторы. На культуре клеток клубочкового слоя коры надпочечников различных млекопитающих было также выявлено, что торасемид подавляет секрецию альдостерона этими клетками [22].
Наличие свойств антагониста альдостерона у торасемида удалось также продемонстрировать и в клинических работах. Так, M. Yamato и соавт. [23] показали достоверное увеличение концентрации альдостерона в сыворотке крови больных ХСН II–III ФК (NYHA), регистрируемое под действием торасемида, но не фуросемида. Эти данные могут быть объяснены с позиций механизма отрицательной обратной связи, активирующегося в условиях блокады альдостероновых рецепторов торасемидом. Торасемид также обусловливал достоверное уменьшение конечного диастолического диаметра левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка. Способность торасемида предупреждать нарастание нарушений сократительной функции миокарда левого желудочка при ХСН подтверждало также уменьшение плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида.
Как уже было сказано выше, устранение «периферических» эффектов ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, и в частности альдостерона, под действием торасемида может по крайней мере частично объяснять его косвенное положительное влияние на тонус симпатической нервной системы, избыточная активация которой во многом определяет прогрессирование ХСН и развитие угрожающих жизни осложнений хронической болезни почек. По данным K. Harada и соавт. [24], 3–месячное лечение торасемидом больных с ХСН приводило, в отличие от азосемида, который получали представители контрольной группы, к достоверному уменьшению систолической нагрузки на левый желудочек. Кроме того, торасемид не обусловливал рост плазменной концентрации норадреналина – одного из главных медиаторов симпатической нервной системы, в то время как при применении азосемида наблюдалось достоверное увеличение этого показателя (с 370±170 до 481±247 пг/мл, р<0,05). Таким образом, торасемид, в отличие от большинства других петлевых диуретиков, не усугубляет нежелательную у пациентов с ХСН и/или стойким снижением СКФ гиперактивацию симпатической нервной системы.
Устранением эффектов альдостерона во многом объясняется продемонстрированное в экспериментальных и клинических исследованиях торможение миокардиального фиброза при применении торасемида. Так, B. Lopez и соавт. [25], выполнив морфологическое исследование ткани миокарда межжелудочковой перегородки, полученной при биопсии у пациентов с ХСН II–IV функциональных классов (NYHA), выявили достоверное уменьшение экспрессии проколлагена I типа и коллагена I типа в группе, принимавшей торасемид; у тех, кому назначали фуросемид, указанные изменения отсутствовали. В последующем авторами было установлено, что прием торасемида сопровождается угнетением карбокситерминальной протеиназы проколлагена типа I – фермента, непосредственно участвующего в метаболическом каскаде, обусловливающем внеклеточное накопление коллагена I типа в миокарде, активируемое, в том числе, избытком альдостерона [26].
На одной из экспериментальных моделей ХСН P.T. Veeraveedu и соавт. [27] показали уменьшение площади индуцируемого избытком альдостерона миокардиального фиброза, экспрессии профиброгенного моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 типа (МСР–1), коллагена III типа и альдостеронсинтазы в миокарде левого желудочка под действием торасемида, но не фуросемида. Устранение тканевых эффектов альдостерона, очевидно, во многом позволяет объяснить положительное влияние торасемида на долгосрочный прогноз больных с ХСН и его способность уменьшать выраженность миокардиального ремоделирования.
Благодаря наличию свойств антагониста альдостерона торасемид может оказывать существенное тормозящее действие на процессы, лежащие в основе дезадаптивного ремоделирования миокарда у пациентов с хронической болезнью почек. Не вызывая дополнительных нарушений электролитного гомеостаза, торасемид может уменьшать темп миокардиального фиброза – одного из основных субстратов ХСН у пациентов со стойким снижением СКФ, в основе которого лежит свойственная им выраженная и трудноустранимая активация компонентов ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, в том числе гиперпродукция альдостерона и увеличение экспрессии рецепторов к нему в периферических тканях (почка, сосудистая стенка, миокард) [28].
Предупреждение последствий взаимодействия альдостерона с эпителиоцитами с рецепторами главных клеток собирательных трубочек предопределяет значительно меньшее, по сравнению с другими диуретиками, влияние торасемида на экскрецию калия с мочой. В исследовании TORIC [29] частота гипокалиемии, отмеченная при применении торасемида, оказалась достоверно ниже, чем при использовании фуросемида (12,9 и 17,9% соответственно, р=0,013). Результаты исследования TORIC чрезвычайно важны с клинических позиций, поскольку демонстрируют способность отдельных петлевых диуретиков положительно влиять на долгосрочный прогноз больных с ХСН. В это исследование были включены 1377 пациентов, страдавших ХСН II–III функциональных классов (NYНА), которые были рандомизированы к приему торасемида (10 мг/сут. per os) или фуросемида (40 мг/сут. per os), а также других диуретиков. Продолжительность исследования составляла 12 мес., наряду с эффективностью и переносимостью каждые 3 мес. оценивали динамику клинического течения ХСН, смертность и изменение концентрации калия в сыворотке крови. Применение торасемида сопровождалось достоверно меньшей по сравнению с принимавшими фуросемид или другие диуретики смертностью (2,2 и 4,5% соответственно, p<0,05). Число пациентов, у которых удалось добиться значительного улучшения переносимости физических нагрузок, подтверждаемого соответствующей динамикой функциональных классов по классификации NYHA, среди получавших торасемид более чем на 20% превосходило таковое в группе больных, у которых использовали фуросемид или другие диуретики (45,8 и 37,2%, p=0,00017).
Устранение тканевых эффектов альдостерона с помощью торасемида, приводящее к уменьшению темпа дезадаптивного ремоделирования миокарда при ХСН, может быть подтверждено с помощью оценки динамики активности систем, модулирующих натрийурез, прежде всего натрийуретических пептидов, персистирующее повышение плазменной концентрации которых рассматривают как один из наиболее серьезных маркеров неблагоприятного прогноза [30]. H. Senzaki и соавт. [31] продемонстрировали, что у детей, страдавших ХСН, замена фуросемида торасемидом приводит к достоверному снижению плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида, что, очевидно, может косвенно свидетельствовать в пользу дополнительного улучшения их долгосрочного прогноза.
Торасемид, как правило, не усугубляет почечные потери калия и практически не увеличивает экскрецию кальция и магния, таким образом не индуцируя серьезных нарушений электролитного гомеостаза. H. Knauf и соавт. [32] cопоставили влияние торасемида, гидрохлоротиазида и их комбинации на экскрецию натрия, калия, кальция и магния у здоровых добровольцев. Оказалось, что комбинация торасемида с гидрохлоротиазидом позволяет добиться дополнительного увеличения натрийуреза; при этом, в отличие от монотерапии гидрохлоротиазидом, мочевая экскреция калия и магния заметно уменьшилась. Таким образом, комбинация торасемида с тиазидовыми диуретиками может оказаться полезной с точки зрения усиления натрийуреза и уменьшения провоцируемых последними нежелательных потерь калия и магния.
Гиперпродукция альдостерона, наблюдающаяся при АГ, нередко даже при отсутствии упоминавшегося выше синдрома Кона является детерминантой ее резистентности к антигипертензивной терапии. Так, рост концентрации альдостерона ассоциирован с максимальной частотой синдрома обструктивного апноэ во время сна [33], при котором АГ всегда относится к категории максимального риска осложнений и плохо поддается комбинированной антигипертензивной терапии. Продемонстрировано [34], что увеличение сывороточной концентрации альдостерона сопряжено также с большей выраженностью признаков сосудистой деменции. В связи с этим антиальдостероновый эффект торасемида может рассматриваться как дополнительный аргумент в пользу его особых способностей уменьшать темп прогрессирования поражения органов–мишеней.
Имеющиеся у торасемида свойства антагониста альдостерона могут дополнительно обосновать его включение в состав комбинаций антигипертензивных препаратов, содержащих ингибиторы АПФ. Показано [35], что на фоне постоянного приема ингибиторов АПФ у половины больных АГ может наблюдаться явление «ускользания альдостерона» (aldosterone escape), при котором концентрация альдостерона в условиях блокады АПФ не снижается, а остается стабильной, и, следовательно, альдостерон может реализовывать свои негативные тканевые эффекты. Более того, этот феномен удается обнаружить почти у 50% из тех пациентов с АГ, у которых полное устранение действия альдостерона на ткани–мишени играет особую роль (например, у имеющих гипертрофию левого желудочка). В связи с этим присоединение торасемида к ингибиторам АПФ могло бы способствовать более эффективному предупреждению реализации геномных (фиброгенных и пролиферативных) эффектов торасемида.
Антиальдостероновым эффектом, по–видимому, не в меньшей степени, чем натрийуретическим действием, можно объяснить большую по сравнению с другими диуретиками способность торасемида уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка у больных АГ. Целенаправленные попытки достижения стабилизации и, по возможности, регресса гипертрофии левого желудочка у больных АГ принципиально важны с точки зрения улучшения долгосрочного прогноза, и эти попытки могут стать более успешными при включении в схемы комбинированной антигипертензивной терапии торасемида. В связи с этим влияние торасемида на формирование гипертрофии левого желудочка при АГ нуждается в изучении в контролируемых исследованиях.
Со способностью блокировать альдостероновые рецепторы, как и с выраженным натрийуретическим действием, можно связать также способность торасемида снижать повышенное АД. Сегодня очевидно, что АГ, интерпретируемая как эссенциальная, может быть сопряжена с гиперпродукцией альдостерона, как связанной с наличием аденомы или гиперплазии надпочечников, проявляющихся хорошо известным синдромом Кона, так зачастую и не имеющей четкого морфологического субстрата [36]. Так, по данным крупного исследования PAPY [37], в котором распространенность первичного и идиопатического гиперальдостеронизма была оценена у 1125 больных АГ, у 4,8% была выявлена аденома одного из надпочечников, еще у 6,4% – идиопатический гиперальдостеронизм. Следует специально подчеркнуть, что, ориентируясь на данные проспективных эпидемиологических исследований, например, исследования Framingham Offspring, важно установить, что прирост сывороточной концентрации альдостерона уже на одно стандартное отклонение представляет собой независимую детерминанту стойкого повышения АД [38]. Наличие гиперальдостеронизма, особенно гипокалиемического, при АГ всегда сопряжено с более выраженным поражением органов–мишеней и большей частотой ассоциированных клинических состояний (цереброваскулярные заболевания, ХСН, ишемическая болезнь сердца) [39].
Неконтролируемая и истинно резистентная АГ также нередко бывают связаны с гиперпродукцией альдостерона, в том числе и тогда, когда потенциально устранимого источника этой гиперпродукции (например, аденомы надпочечников) выявить не удается [40]. В связи с этим включение в схемы комбинированной антигипертензивной терапии, применяемой у этой категории пациентов, спиронолактона, как правило, позволяет добиться достоверного снижения АД [41], в пользу этого, в частности, свидетельствуют результаты анализа данных части пациентов, включенных в исследование ASCOT–BPLA [42]. Вместе с тем, применение спиронолактона в достаточных дозах опасно с точки зрения нежелательного повышения сывороточной концентрации калия, а также нередко плохо переносится мужчинами в связи с развитием не менее чем у 10% из них болезненной гинекомастии [43]. Поэтому назначение торасемида можно рассматривать как альтернативу применению спиронолактона в ситуациях, когда предполагают связь АГ с гиперпродукцией альдостерона, но первичного гиперальдостеронизма диагностировать не удалось, а также у всех больных, у которых АД не отвечает на полнодозовые комбинации из двух и тем более трех антигипертензивных препаратов. Назначение торасемида этим больным полностью согласуется с общепринятыми сегодня представлениями, предполагающими максимально активное применение диуретиков при резистентной и неконтролируемой АГ [44]. При этом, как показало исследование PULPRES [45], торасемид уже в небольших (5–10 мг/сут.), так называемых «недиуретических» дозах, может контролировать ключевые параметры риска у больных АГ, в частности пульсовое АД.
В отличие от других петлевых диуретиков торасемид не обусловливает заметного прироста числа микций, что делает его более удобным для постоянного приема пациентами [46]. Продемонстрировано, что торасемид позволяет добиться достоверного снижения АД, и этот его эффект сохраняется в течение 24 ч, что подтверждается результатами амбулаторного мониторирования АД [47]. Антиальдостероновое действие, таким образом, позволяет рассматривать именно торасемид как самостоятельный антигипертензивный препарат, который может быть использован в комбинациях, в первую очередь у пациентов с тенденцией к гиперпродукции альдостерона – к таковым относятся больные с АГ высокого и очень высокого риска, например, имеющие метаболический синдром, а также те, у кого АГ не поддается стандартным терапевтическим схемам.

Литература
1. Ruilope L.M. Aldosterone, hypertension and cardiovascular disease: an endless story // Hypertension. – 2008. – Vol. 52. – P. 207–208.
2. Lemarie C.A., Paradis P., Schiffrin E.L. New insights on signalling cascades induced by cross–talk between angiotensin II and aldosterone // J. Mol. Med. – 2008. – Vol. 86. – P. 673–678.
3. Шхвацабая И.К., Чихладзе Н.М. Гиперальдостеронизм и артериальная гипертония. – М.: Медицина, 1984.
4. Подзолков В.И., Родионов А.В. Первичный гиперальдостеронизм: диагностика и лечение // Артериальная гипертензия. – 2004. – Vol. 10(2). – P. 1–11.
5. Auchus R.A. Aldo is back: recent advances and unresolved controversies in hyperaldosteronism // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. – 2003. – Vol. 12. – P. 153–158.
6. Denolle T., Chatellier G., Julien J. et al. Left ventricular mass and geometry before and after etiologic treatment in renovascular hypertension, aldosterone–producing adenoma, and pheochromocytoma // Am. J. Hypertens. – 1993. – Vol. 6 (11 Pt. 1). – P. 907–913.
7. Matsumura K., Fujii K., Oniki H. et al. Role of aldosterone in left ventricular hypertrophy in hypertension // Am. J. Hypertens. – 2006. – Vol. 19(1). – P. 13–18.
8. Tanabe A., Naruse M., Naruse K. et al. Left ventricular hypertrophy is more prominent in patients with primary aldosteronism than in patients with other types of secondary hypertension // Hypertens. Res. – 1997. – Vol. 20(2). – P. 85–90.
9. Muiesan M.L., Salvetti M., Paini A. et al. Inappropriate left ventricular mass in patients with primary aldosteronism // Hypertension. – 2008. – Vol. 52(3). – P. 529–534.
10. Gaddam K., Corros C., Pimenta E. et al. Rapid reversal of left ventricular hypertrophy and intracardiac volume overload in patients with resistant hypertension and hyperaldosteronism: a prospective clinical study // Hypertension. – 2010. – Vol. 55(5). – P. 1137–1142.
11. Nishimura M., Uzu T., Fujii T. et al. Cardiovascular complications in patients with primary aldosteronism // Am. J. Kidney Dis. – 1999. – Vol. 33(2). – P. 261–266.
12. Milliez P., Girerd X., Plouin P.F. et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45(8). – P. 1243–1248.
13. Born–Frontsberg E., Reincke M., Rump L.C. et al. Participants of the German Conn's Registry. Cardiovascular and cerebrovascular comorbidities of hypokalemic and normokalemic primary aldosteronism: results of the German Conn's Registry // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 94(4). – P. 1125–1130.
14. Brown N.J. Aldosterone and end–organ damage // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. – 2005. – Vol. 14(3). – P. 235–241.
15. Cody R.J. The sympathetic nervous system and the renin–angiotensin–aldosterone system in cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. – 1997. – Vol. 80(9B). – P. 9J–14J.
16. Young M.J., Lam E.Y., Rickard A.J. Mineralocorticoid receprtor activator and cardiac fibrosis // Clin. Sci. (Lond.). – 2007. – Vol. 112(9). – P. 467–475.
17. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 709–717.
18. Pitt B., Remme W., Zannad F. et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348. – P. 1309–1321.
19. Albert N.M., Yancy C.W., Liang L. et al. Use of aldosterone antagonists in heart failure // JAMA. – 2009. – Vol. 302(15). – P. 1658–1665.
20. Goodfriend T.L., Ball D.L., Oelkers W., Bahr V. Torsemide inhibits aldosterone secretion in vitro // Life Sci. – 1998. – Vol. 63(3). – PL45–PL50.
21. Uchida T., Yamanaga K., Nishikawa M. et al. Anti–aldosteronergic effect of torasemide // Eur. J. Pharmacol. – 1991. – Vol. 205(2). – P. 145–150.
22. Goodfriend T.L., Ball D.L., Oelkers W., Bahr V. Torsemide inhibits aldosterone secretion in vitro // Life Sci. – 1998. – Vol. 63(3). – PL45–PL50.
23. Yamato M., Sasaki T., Honda M. et al. Effects of torasemide on left ventricular function and neurohumoral factors in patients with chronic heart failure // Circ. J. – 2003. – Vol. 67. – P. 384–390.
24. Harada K., Izawa H., Nishizawa T. et al. Beneficial effects of torasemide on systolic wall stress and sympathetic nervous activity in asymptomatic or mildly symptomatic patients with heart failure: comparison with azosemide // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2009. – Vol. 53(6). – P. 468–473.
25. Lоpez B., Querejeta R., Gonzalez A. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 43(11). – P. 2028–2035.
26. Lоpez B., Gonzalez A., Beaumont J. et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 50(9). – P. 859–867.
27. Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. Comparative effects of torasemide and furosemide in rats with heart failure // Biochem. Pharmacol. – 2007. – Vol. 23. – P. 143–148.
28. Reyes A.J., Leary W.P. Renal excretory responses to single and repeated administration of diuretics in healthy subjects: clinical connotations // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1993 (7 Suppl. 1). – P. 29–44.
29. Lopez B., Gonzalez A., Hermida N. et al. Myocardial fibrosis in chronic kidney disease: potential benefits of torasemide // Kidney Int. – 2008. – Suppl. (111). – S19–S23.
30. Levin E.R., Gardner D.G., Samson W.K. Natriuretic peptides // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 321–328.
31. Senzaki H., Kamiyama M., Masutani S. et al. Efficacy and safety of torasemide in children with heart failure // Arch. Dis. Child. – 2008. – Vol. 93(9). – P. 768–771.
32. Knauf H., Mutschler E., Velazquez H., Giebisch G. Torasemide significantly reduces thiazide–induced potassium and magnesium loss despite supra–additive natriuresis // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2009. – Vol. 65(5). – P. 465–472.
33. Gonzaga C.C., Gaddam K.K., Ahmed M.I. et al. Severity of obstructive sleep apnea is related to aldosterone status in subjects with resistant hypertension // J. Clin. Sleep. Med. – 2010. – Vol. 6(4). – P. 363–368.
34. Yagi S., Akaike M., Aihara K. et al. High plasma aldosterone concentration is a novel risk factor of cognitive impairment in patients with hypertension // Hypertens Res. – 2011. – Vol. 34(1). – P.74–78.
35. Sato A., Saruta T. Aldosterone escape during angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in essential hypertensive patients with left ventricular hypertrophy // J. Int. Med. Res. – 2001. – Vol. 29. – P. 13–21.
36. Mosso L., Carvajal C., Gonzales A. et al. Primary aldosteronism and hypertensive disease // Hypertension. – 2003. – Vol. 42. – P. 161–165.
37. Rossi G.P., Bernini G., Caliumi C. et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – Vol. 48(11). – P. 2293–2300.
38. Vasan R.S., Evans J.C., Larson M.G. et al. Serum aldosterone and the insidence of hypertension in nonhypertensive persons // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 33–42.
39. Born–Frontsberg E., Reincke M., Rump L.C. et al. Cardiovascular and cerebrovascular comorbidities of hypokalemic and normokalemic primary aldosteronism: results of the German Conn's Registry // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 94(4). – P. 1125–1130.
40. Чазова И.Е., Фомин В.В. Резистентная артериальная гипертензия // Тер. архив. – 2008. – № 6. – С. 80–85.
41. Berecek K.H., Farag A., Bahtiyar G. et al. Adding low–dose spironolactone to multidrug regimens for resistant hypertension // Curr. Hypertens. Rep. – 2004. – Vol. 6(3). – P. 211–212.
42. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. Effect of spironolactone on blood pressure in patients with resistant hypertension // Hypertension. – 2007. – Vol. 49. – P. 839–845.
43. Mantero F., Lucarelli G. Aldosterone antagonists in hypertension and heart failure // Ann. Endocrinol (Paris). – 2000. – Vol. 61(1). – P. 52–60.
44. Handler J. Maximizing diuretic therapy in resistant hypertension // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). – 2007. – Vol. 9(10). – P. 802–806.
45. Сосa A. PULPRES Hypertension Unit. Effect of torasemide in monotherapy or assocated to other anthypertensive drugs on pulse pressure in essential hypertension // Am. J. Hypertens. – 2002. – Vol. 15 (4 Pt 2). – P. 113А–114А.
46. Lyseng–Williamson K.A. Torasemide prolonged release // Drugs. – 2009. – Vol. 69(10). – P.1363–1372.
47. Roca–Cusachs A., Aracil–Vilar J., Calvo–Gomez C. et al. Clinical effects of torasemide prolonged release in mild–to–moderate hypertension: a randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release // Cardiovasc. Ther. – 2008. – Vol. 26(2). – P. 91–100.