Антикоагулянтная терапия для фибрилляции предсердий

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,603*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 12.07.2011 стр. 905
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Баталов Р.Е., Антонченко И.В., Попов С.В. Антикоагулянтная терапия для фибрилляции предсердий // РМЖ. 2011. №14. С. 905

В лечении фибрилляции предсердий (ФП) используются две основных концепции – это контроль симптомов и снижение риска развития инсульта с применением антикоагулянтной терапии. С точки зрения безопасности, отсутствуют различия между пароксизмальной, персистирующей и постоянной ФП, все они связаны с эквивалентным повышением риска инсульта, что требует профилактики инсульта и тромбоэмболий (ТЭ). Независимо от назначения антиаритмических препаратов для поддержания ритма или частоты должна использоваться терапия, направленная на предотвращение тромбоэмболических осложнений.

Нередко первым симптомом ФП являются тромбоэмболические осложнения. Чаще всего это ишемические инсульт и инфаркт миокарда, реже ТЭ легочной артерии и ишемические повреждения внутренних органов и конечностей. Наиболее частыми из тромбоэмболических осложнений выявляются ишемические инсульты и ТЭ легочной артерии. По данным Фре­мин­гемского исследования, количество ишемических инсультов у пациентов с ФП возрастает приблизительно в пять раз [1], а по данным Halperin J.L. et al., 15–20% случаев ишемического инсульта обусловлено наличием у больных ФП, причем развитие «немых» инфарктов мозга у 15% пациентов происходит на фоне ФП. В исследовании the Stroke Prevention in Non–rheumatic Atrial Fibrillation trial (SPINAF) около 15% неврологически асимптомных пациентов имели доказанный один или несколько немых мозговых инфарктов, а уже перенесенный инсульт увеличивает риск повторного инсульта на 12% в год [2,3]. Относительный риск развития сосудистых нарушений при ФП в среднем 1,5% в возрасте 50–59 лет и увеличивается до 30% в возрасте 80–89 лет [1]. Увеличение количества тромботических событий резко возрастает через 48 ч от начала ФП.
По данным крупных эпидемиологических исследований, наличие ФП в анамнезе повышает относительный риск инсульта в 6–18 раз по сравнению с пациентами, не имеющими ФП. В частности, нарушение мозгового кровообращения эмболического генеза ежегодно возникает у 5–6% больных с постоянной ФП, а абсолютный риск возникновения инсульта в среднем составляет 3–4% в год, но может увеличиваться более чем в 20 раз в зависимости от возраста пациента и сопутствующих заболеваний [4,5].
Данные, полученные по результатам клинических исследований по профилактике инсульта, подтверждают лидерство и эффективность Варфарина при высоком риске инсультов и ацетилсалициловой кислоты (АСК) как альтернативы при низком риске [5,6]. Несмотря на то, что антиагреганты и антикоагулянты снижают количество случаев развития инсульта у пациентов с ФП, риск инсульта и кровотечений сохраняется [7]. Современные схемы стратификации риска инсульта различаются в основном в сложности и комбинации различных клинических и эхокардиографических параметров. Некоторые схемы напрямую базируются на количестве эпизодов сердечно–сосудистых событий, тогда как другие – на мнении экспертов. Однако практически все из них оценивают четыре основных параметра – возраст более 75 лет, инсульт или ТИА в анамнезе, гипертония и диабет. В 2007 г. рабочая группа по возникновению инсульта у пациентов с ФП опубликовала обзор, в котором, используя мультивариантный анализ, были выявлены восемь клинических показателей влияющих на возникновение инсульта [4]. Наиболее значимым оказалось наличие перенесенного инсульта или ТИА, которые изучались в пяти крупных исследованиях и увеличивали риск возникновения повторного инсульта в 2,5 раза, что составляет около 10% в год, при приеме АСК. Пациенты с ФП и инсультом/ТИА в анамнезе имели относительно низкий (5,9% в год) риск возникновения повторного инсульта при отсутствии гипертонии и диабета [4]. Возраст пациента более 65 лет также является независимым фактором риска и увеличивается в 1,5 раза на каждые последующие 10 лет. Гипер­тония (повышение систалического давления более 160 мм рт.ст. в анамнезе) и диабет также являются независимыми критериями риска возникновения инсульта. Однако сердечная недостаточность, выявленная у 19–54% пациентов, вошедших в исследования, не проявила себя как независимый предиктор. Другим мощным независимым фактором риска оказалась систолическая дисфункция левого желудочка. Кроме того, женский пол является независимым предиктором инсульта и ТЭ [8]. Такие факторы, как ИБС, атеросклероз сонных и периферических сосудов, системно не изучались, несмотря на то, что они, несомненно, вносят значительный вклад в возникновение сосудистых катастроф у пациентов с ФП.
Современные рекомендации предлагают использовать шкалу риска CHA2DS2–VASc (сердечная недостаточность, гипертензия, возраст более 75 лет – два балла); диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе – 2 балла; заболевания сосудов, возраст 65–74, женский пол), основанную на суммировании баллов и пришедшую на смену CHADS2. Два и более балла CHA2DS2–VASc соответствуют высокому риску и, соответственно, необходим прием оральных антикоагулянтов. Один балл – средний риск, и назначаются антикоагулянты или АСК, но предпочтительнее антикоагулянты [9]. При нулевом уровне – низком риске – можно не использовать антитромботическую терапию, так как нет доказательств ее эффективности, а сохраняется возможная опасность кровотечения.
Проведенные крупные исследования доказали, что Варфарин снижает риск возникновения инсульта на 65–68% в сравнении с плацебо и на 32–47% в сравнении с АСК, при незначительном возрастании риска кровотечения (2,5–5 значительных кровотечения на 100 пациентов в год в сравнении с 1–2 для АСК) [10–12]. В настоящее время рекомендуется использовать Вар­фарин у пациентов с высоким риском возникновения инсульта. У пациентов со средним риском (отсутствие инсульта в анамнезе, а только с факторами риска) рекомендуется прием или Варфарина, или АСК.
Эффективность Варфарина в сравнении с плацебо для предотвращения инсульта (или в сочетании с тромбоэмболическими событиями) у пациентов с ФП исследована в нескольких крупных рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях. Среди них Co­pen­hagen Atrial Fibrillation, Aspirin and Anticoagulation Study (AFASAK) [13]; the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation trial group I (SPAF I) [14]; the Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation trial (CAFA) [15]; the European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) [16]; the Boston Area Anticoagulation trial for Atrial Fibrillation (BAATAF) [17]; и SPINAF [2]. Исследование EAFT было посвящено изучению вторичной профилактики и сравнению антикоагулянтов, АСК и плацебо у пациентов с ФП, которые за 3 мес. до включения в исследование имели транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или инсульт. Все другие исследования изучали первичную профилактику инсультов с незначительной частью вторичной профилактики (от 3% в исследовании BAATAF до 8% в SPINAF). Время наблюдения составило от 15,2 мес. до 2,3 лет, возраст от 67 до 74 лет. Варфарин как оральный антагонист витамина К (АВК) являлся препаратом выбора в исследованиях по первичной профилактике инсульта, тогда как в EAFT использовался фенпрокоумон и аценокумарол. Три исследования оценивали интенсивность антикоагуляции с использованием МНО, в то время как другие использовали протромбиновое время. Уровень МНО был от 1,4–2,8 в SPINAF до 2,0–4,5 в SPAF I. В исследованиях BAATAF и SPINAF протромбиновое время составило 1,2–1,5 (соответственно МНО 1,4–2,8), в SPAF I 1,3–1,8 (МНО – 2,0–4,5). Исследования AFASAK и SPINAF не включали пациентов с интермиттирующей ФП, которая была в других исследованиях, однако ее количество было незначительным.
Во всех рандомизированных исследованиях срав­нивалась терапевтическая доза Варфарина с плацебо или контрольным препаратом. Доказано значительное снижение количества сердечно–сосудистых событий при использовании терапевтической дозы Варфарина, которое статистически достигало или превосходило плацебо или контрольный препарат во всех исследованиях за исключением CAFA, прекращенного досрочно. Кроме того, все исследования показали 30%–ное снижение риска смертности от всех причин у пациентов, принимавших АВК. Мета–анализ исследований показал, что у пациентов, принимавших терапевтическую дозу Варфарина, значительно (65%) снижался риск возникновения ишемического инсульта или системных эмболий в сравнении с плацебо [12,18]. Годовой риск развития инсульта был 4,5% для контрольной группы и 1,4% в группе Варфарина, с абсолютным годовым снижением 1,4%. Эффективность Варфарина была доказана во всех исследованиях у всех подгрупп пациентов. У женщин Варфарин снизил риск развития инсульта на 84%, тогда как у мужчин – на 60%. В исследованиях AFASAK и CAFA, МНО во время инсульта составляло от 1 до 2,9 (11 из 13 пациентов имели МНО менее 1,5). Фактически преимущества Варфарина были выше, так как пациенты с возникшим инсультом либо не принимали антикоагулянты, либо доза была меньше необходимой.
Множество рандомизированных исследований показали, что АСК снижает риск инсульта на 22–36% [12]. В соответствии с рекомендациями АСК можно использовать у пациентов с низким риском инсульта (возраст менее 75 лет, без предыдущих тромбоэмболий и без других дополнительных факторов – гипертония, диабет или сердечная недостаточность), а также при наличии противопоказаний для приема Варфарина [6]. Во всех исследованиях доза АСК варьировала от 50 до 1200 мг/сут., (в последних европейских рекомендациях доза АСК 75–100 мг), также отличались критерии включения и длительность периода наблюдения (1,2–4 года) [12]. В соответствии с мета–анализом, проведенным Hart et al., восемь исследований сравнивали антиагрегантную терапию с плацебо [13,14,16] (4876 участников, средний возраст 69 лет, 37% женщин, 29% имели в анамнезе инсульт или ТИА). Семь исследований которые включили 75% наблюдений, подвергли сравнению дозы АСК (от 25 мг 2 раза/сут. до 1300 мг/сут.) с плацебо или контрольным препаратом [12]. В течение наблюдения – 1,7 года на участника – средний уровень риска инсульта составил 4% в год в исследованиях посвященных первичной профилактике и 13% в год при вторичной профилактике инсультов у пациентов принимавших плацебо. Прием АСК при сравнении с плацебо у 3990 пациентов в семи исследованиях, был связан с незначительным уменьшением (19%) количества инсультов. Абсо­лютное снижение риска составило 0,8% в год для первичной профилактики и 2,5% для вторичной [12]. Прием АСК был связан с незначительным уменьшением неинвалидизирующих (13%) и инвалидизирующих (29%) [12]. Сравнительный анализ исследований AFASAK и SPAF показал отсутствие между ними статистической разницы, однако терапия АСК в исследованиях была различной. Исследование AFASAK не показало различий между тромбоэмболическими событиями среди пациентов принимавшими АСК и плацебо [13], тогда как SPAF–I выявило статистически значимую (42%) разницу [14]. При комбинированном анализе обоих исследований АСК уменьшал риск инсульта на 36%. Вторичный анализ показал, что эффект от АСК наблюдался в основном среди пациентов с гипертонией, у которых частота инсульта снизилась на 59% [12]. Также в исследовании SPAF I АСК показал незначительную эффективность у пациентов старше 75 лет и не предотвращал у них рецидивы инсультов.
Так как пациенты с ФП обычно имеют сосудистые заболевания, эффект АСК на уменьшение количества инсультов может быть просто эффектом АСК на атеросклеротические сосудистые заболевания.
Антикоагулянтаная терапия Варфарином и другими АВК была сравнена с различными дозами АСК в девяти рандомизированных исследованиях (3647 участников) [13,16,19] с другими антиагрегантами в трех исследованиях (8101 участник) [20], с АСК в комбинации с низкой, фиксированной неэффективной дозой Варфарина в двух исследованиях (1385 участников) [19]. Для 12 ис­следований, которые сравнивали Варфарин с антикоагулянтами, из 1748 пациентов 462 имели инсульты в течение 1,5 лет. Средний возраст пациентов составил 70 лет, 38% женщины, 23% имели в анамнезе инсульт или ТИА. Средний уровень риска инсультов был 2,6% в год среди пациентов, принимавших антиагреганты, в девяти исследованиях, посвященных первичной профилактике, и 8% в год при вторичной профилактике [13].
На основании 12 сравнений соответствующей дозы Варфарина с антиагрегантами Варфарин показал значительное (37%) снижение риска возникновения инсультов [12]. Среди исследований самое большое ACTIVE–W; Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) [20] изучало 6706 пациентов, из которых 171 имел инсульты, антикоагулянтная терапия превосходила сочетание клопидогрела и АСК. Мета–анализ исследований по сравнению АСК в сочетании с низкими дозами Варфарина показал снижение относительного риска инсультов на 39%, а терапевтической дозы Варфарина – на 52% среди 11 963 пациентов [20].
В мета–анализе Hart et. al. небольшое количество инсультов ограничивало риск кровотечения с антикоагулянтами в сравнении с антиагрегантами. Риск интра­краниального кровотечения удваивался при использовании терапевтических доз Варфарина в сравнении с АСК, однако абсолютный риск составил всего 0,2% в год [12].
Разработана простая схема определения риска кровотечения, которая позволяет помочь принять решение о начале антикоагулянтной терапии. Шкала HAS–BLED (гипертензия, нарушения функции печени/почек, инсульт, предыдущая история кровотечений, лабильный МНО, возраст, употребление наркотиков/алкоголя) основана на суммировании одного балла за каждый пункт. Три и более баллов соответствуют высокому риску кровотечения, когда необходимо обратить внимание на возможность кровотечения при использовании оральных антикоагулянтов или АСК.
Рандомизированное исследование Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged (BAFTA) Варфарина (МНО 2–3) против АСК (75 мг/cут.) у пожилых пациентов (возраст более 75 лет) с ФП, в первичной профилактике осложнений включало 973 пациента (средний возраст 81,5 года средний период наблюдения 2,7 года) [21]. Первичные конечные точки (фатальный или инвалидизирующий инсульт (ишемический или геморрагический), внутричерепное кровотечение или клинически значимые артериальные эмболии) наблюдались в 1,8% случаев в год при приеме Варфарина в сравнении с 3,8% при приеме АСК. Риск кровотечения был одинаков в обеих группах, потому АСК менее эффективен в предотвращении инсульта у пожилых пациентов с ФП и не безопаснее, чем Варфарин [21].
Однако несмотря на наличие проведенных крупных исследований и разработанных рекомендаций применение антикоагулянтов неоправданно низкое. Причиной этого служит недопонимание ситуации и возможных последствий. Так, в исследовании Pisters et. al. показано, что большинство пациентов с наличием ФП были госпитализированы с ишемическим инсультом, потому что им не была предписана адекватная антитромботическая терапия, 51% пациентов имели показания к приему Варфарина, однако не принимали его. Более того, как минимум 10% пациентов были выписаны с недостаточной профилактикой инсультов. Анализ показал, что соблюдение рекомендаций предотвращает развитие ишемических инсультов только на 22%. К сожалению, это отражает состояние дел у данной когорты пациентов во всем мире. Дополнительный анализ выявил, что факторы, ведущие к малому использованию антикоагулянтной терапии, можно разделить на две группы. К первой можно отнести факторы, зависящие от состояния пациента – пожилой возраст и почечная недостаточность, которые общеизвестны как способствующие высокому риску кровотечения [9,19]. Ко второй относятся факторы, напрямую зависящие от мнения врача. Пожилым пациентам, имеющим фактор риска – возраст, антикоагулянты назначаются реже. Кроме того, форма ФП (постоянная или непостоянная), а также продолжительность аритмического анамнеза не должны влиять на решение назначении антикоагулянтов при наличии факторов риска инсульта. Однако нередко при наличии пароксизмальной ФП и факторов риска антикоагулянты не назначаются, тогда как используются при постоянной ФП, без наличия факторов риска тромбоэмболии, это результат ошибочного мнения того, что пароксизмальная ФП приводит к меньшим эмболическим событиям [19].
Взаимодействие АВК с многими продуктами и препаратами, требующееся частое мониторирование анализов крови ограничивает применение АВК в клинической практике. Новые антикоагулянты постепенно вводятся в клиническую практику, некоторые из них находятся на стадии доработки или крупных исследований. Эти новые препараты имеют две основные цели в каскаде коагуляции – прямое ингибирование тромбина (фактор IIa) или фактора Xa. Пря­мые ингибиторы тромбина исследованы для профилактики инсульта в исследованиях SPORTIF III и SPORTIF V, которые определили фиксированную дозу ксимелагатрана, соответствующую дозе Варфарина для профилактики инсульта без значительных различий в уровне кровотечения [22,23]. Из–за своей потенциальной гепатотоксичности было прекращено дальнейшее изучение ксимелагатрана в клинической практике. Крупное исследование RE–LY [24,25] оценивало две дозы дабигатрана в сравнении с Варфарином для профилактики инсультов у 18 113 пациентов с ФП. Пациенты были рандомизированы в группы на прием дабигатрана 110 мг дважды в сутки, 150 мг дважды в сутки или Варфарина (целевое значение МНО 2–3). Низкая доза дабигатрана показала эффективность не уступающей Варфарину с конечными точками для всех инсультов (ишемических и геморрагических) или системных эмболий, и количеством случаев 1,54% в год и 1,71% в год соответственно. Уровень значимых кровотечений у пациентов использовавших дабигатран в дозе 110 мг два раза в сутки, был 2,87% в год, что было значительно ниже чем у Варфарина (3,32% в год). При применении дабигатрана в дозе 150 мг два раза в день, количество инсультов и системных эмболий снизилось, а частота больших кровотечений (3,57% в год) была сопоставимой с Варфарином. Количество внутричерепных кровотечений было ниже у дабигатрана (от 0,23% до 0,32% в год), чем у Варфарина (0,76% в год), а также снизился уровень смертности от всех причин при применении дабигатрана в дозе 150 мг два раза в сутки (3,64%) в сравнении с Варфарином (4,13%). Примене­ние дабигатрана не было связано с изменениями функции печени в сравнении с Варфарином, за исключением диспептических явлений при его приеме.
Среди сложностей в исследовании RE–LY оказалась оценка влияния открытого назначения Варфарина в сравнении с двумя дозами дабигатрана. Возмож­ность гибкого дозирования может иметь пользу у пациентов с высоким риском кровотечения, а низкая дозировка будет устранять превосходство 150 мг дозы над Варфарином в предотвращении инсульта. Кроме того, доступные лаборатории не готовы определять антикоагулянтный эффект дабигатрана, несмотря на то что, протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время удлиняется, а относительно короткое время периода полувыведения 12–17 часов и прием два раза в сутки может смягчать эти недостатки. Отсутствует антидот, несмотря на то что увеличение концентрации генераторов тромбина, таких как фактор VII может быть эффективна, а относительно низкая связываемость с белками делает выведение осуществимо с использование гемодиализа [26]. Пациенты с хронической почечной недостаточностью (выше третьей стадии) исключались из исследования RE–LY. Пациенты принимавшие дабигатран имели более высокий уровень инфарктов миокарда, в сравнении с принимавшими Варфарин, что возможно отражает более высокую эффективность Варфарина в предотвращении коронарных событий, что предпочтительнее чем кардиотоксические эффекты ингибиторов тромбина. В итоге, цена коммерчески доступного дабигатрана выше, чем у Варфарина, а сравнении соотношения стоимость–эффективность Варфарин без сомнения выигрывает. Кроме того, у дабигатрана нет зарегистрированных показаний для лечения фибрилляций предсердий.
Фактор Ха – это притягательная цель. Некоторые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эндоксабан) находятся в стадии расширенных клинических исследований, а другие – в стадии наблюдения. Двойное слепое исследование ROCKET–AF оценило безопасность и эффективность приема ривароксабана 20 мг 2 раза/сут. в сравнении с адекватной дозой Варфарина у пациентов с ФП и высоким риском тромбоэмболий [27]. Другой ингибитор фактора Ха, апиксабан, был исследован в исследованиях ARISTOTLE и AVERROES, сравнивших прием 5 мг 2 раза/сут. с адекватной дозой Варфарина и позже продемонстрировал превосходство этой дозы над АСК (81–325 мг/сут.) у пациентов не подходящих для терапии АВК [28]. Иссле­дование AVERROES было прекращено досрочно, потому что апиксабан показал эффективность, превосходящую АСК, относительный риск инсульта или системных эмболий составил 0,46%, причем не было различий по частоте кровотечений в когорте пациентов с 2 баллами по CHADS2. Авторы сделали заключение, что апиксабан может использоваться у пациентов, не имеющих возможности принимать АВК.
Продолжается исследование ENGAGE AF TIMI–48 фактора Ха – эдоксабана. Изучается возможность применения у пациентов с ФП и повышенным риском инсультов этого препарата в различных дозировках в зависимости от функции почек в сравнении с Варфарином.
Остается определить, будет ли успешное восстановление и поддержание синусового ритма уменьшать риск инсульта до уровня, достаточного для устранения необходимости в приеме антикоагулянтов у пациентов с ФП. Исследования, сравнивающие различные стратегии контроля ритма против контроля частоты совместно с антикоагулянтами, в целом демонстрируют неуспешность снижения уровня инсультов или смертности. Антиарит­ми­ческий препарат дронедарон снижает уровень госпитализации по сердечно–сосудистым причинам во всех случаях смертности в исследовании ATHENA у пациентов с ФП, а вторичный анализ показал снижение уровня инсультов в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо, что однако не было связано с успешным контролем ритма [29]. Продолжающе­еся исследование PALLAS исследует гипотезу, что подобные преимущества распространяются на пациентов с постоянной ФП.

Литература
1. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. // Stroke.  1991.  Vol. 22.  P. 983–988.
2. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E., et al. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. P.1406–1412.
3. Ezekowitz M.D., James K.E., Nazarian S.M., et al. Silent cerebral infarction in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 2178–2182.
4. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. // Neurology. – 2007. Vol. 69. – P.546–554.
5. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Comparison of 12 risk stratification schemes to predict stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. // Stroke. – 2008. – Vol. 39. P. 1901–10.
6. Singer D.E., Dalen J.E., Fang M.C., et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence–Based Clinical Practice Guidelines, 8th edition. // Chest. – 2008. Vol. 133. – P. S546–S592.
7. Gage B.F., Yan Y., Milligan P.E., et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). // Am. Heart J. – 2006. – Vol. 151. – P. 713–719.
8. Wang T.J., Massaro J.M., Levy D., et al. A risk score for predicting stroke or death in individuals with new–onset atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. // JAMA. – 2003. – Vol. 290. P. 1049–1056.
9. Gorin L., Fauchier L., Nonin E., et al. Antithrombotic treatment and the risk of death and stroke in patients with atrial fibrillation and a CHADS2 score 1. // Thromb. Haemost. – 2010. – Vol. 103. P. 683–5.
10. Aguilar M.I., Hart R., Pearce L.A. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non–valvular atrial fibrillation and no history of stroke or transient ischemic attacks. // Stroke. – 2008. – Vol. 39. – P. 1399–1400.
11. van Walraven C., Hart R.G., Singer D.E., et al. Oral anticoagulants vs. aspirin in nonvalvular atrial fibrillation. An individual patient meta–analysis. // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2441–2448.
12. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta–analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. // Ann. Intern. Med. – 2007. Vol. 146. – P. 857–67.
13. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J., et al. Placebo controlled, randomized trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. // Lancet. – 1989. – Vol. 1. – P. 175–179.
14. Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final results. // Circulation. – 1991. – Vol. 84. – P. 527–539.
15. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., et al. Canadian atrial fibrillation anticoagulation (CAFA) study. // J. Am. Coll. Cardiol. – 1991. – Vol. 18. – P.349–355.
16. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention in non–rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 1255–1262.
17. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low–dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. // N. Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 323. – P. 1505–1511.
18. Lip G.Y., Edwards S.J.. Stroke prevention with aspirin, warfarin and ximelagatran in patients with non–valvular atrial fibrillation: a systematic review and meta–analysis. // Thromb. Res. – 2006. – Vol. 118. – P.321–333.
19. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. // Lancet. – 1994. – Vol. 343. P. 687–691.
20. ACTIVE Writing Group; on behalf of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial. // Lancet/ – 2006. – Vol. 367. – P.1903–1912.
21. Mant J., Hobbs F.D.R., Fletcher K., et al.; BAFTA investigators; Midland Research Practices Network (MidReC). Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomized controlled trial. // Lancet. – 2007. – Vol. 370. – P. 493–503.
22. Olsson S.B.; Executive Steering Committee of the SPORTIF III Investigators: Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non–valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomized controlled trial. // Lancet. – 2003. – Vol. 362 – P. 1691–1698.
23. Albers G.W., Diener H.C., Frison L., et al.: Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. // JAMA. – 2005. – Vol. 293. – P. 690–698.
24. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al.: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 361. – P.1139–1151.
25. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al.: Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE–LY trial. // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – P. 975–983.
26. van Ryn J., Stangier J., Haertter S., et al.: Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. // Thromb. Haemost. – 2010. – Vol. 103. – P. 1116–1127.
27. ROCKET AF Study Investigators: rivaroxaban–once daily, oral, direct factor xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. // Am. Heart. J. – 2010. – Vol. 159. – P. 340–347.
28. Lopes R.D., Alexander J.H., Al–Khatib S.M., et al.: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. // Am. Heart J. – 2010. – Vol. 159. – P. 331–339.
29. Connolly S.J., Crijns H.J., Torp–Pederson C., et al.: Analysis of stroke in ATHENA: a placebo–controlled, double–blind, parallelarm trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg BID for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any cause in patients with atrial fibrillation/atrial flutter. // Circulation. – 2009. – Vol. 120. – P. 1174–1180.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
РМЖ - независимое издание для практикующих врачей
Если вы не являетесь медицинским работником, рекомендуем вам посетить сайт журнала DASIGNA.RU ориентированного на более широкую аудиторию.
Я - НЕ СПЕЦИАЛИСТ Перейти на dasigna.ru
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?