Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 29.05.2008 стр. 1616
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Новикова Н.А., Гиляров М.Ю. Антитромботическая терапия при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST // РМЖ. 2008. №11. С. 1616

В настоящее время возникновение острого коронар­ного синдрома (ОКС) принято рассматривать в рамках концепции атеротромбоза. Патогенез этого состояния связывают с формированием нестабильной атеросклеротической бляшки, ее последующим разрывом и образованием на изъязвленной поверхности тромба, окклюзирующего просвет сосуда. По данным коронароангиографии тромбоз артерии выявляется более чем в 90% случаев ОКС с подъемом сегмента ST [1]. Эти данные определяют важную роль средств, влияющих на систему гемостаза, в лечении пациентов с инфарктом миокарда.

Тромболитические средства
Опыт использования тромболитической терапии (ТЛТ) при инфаркте миокарда (ИМ) насчитывает почти полвека. В 1958 г. A. P. Fletcher впервые успешно осуществил введение стрептокиназы пациенту с ИМ. Даль­ней­шие исследования продемонстрировали пользу этого лечебного подхода на большом числе пациентов.
Препараты для ТЛТ, используемые в настоящее время, не разрушают непосредственно фибриновый сгусток, а воздействуют на него через физиологическую систему фибринолиза (рис. 1). Эта система разрушает нити нерастворимого фибрина до растворимых фрагментов, что приводит к лизису тромба. Физиоло­ги­че­ский процесс фибринолиза инициируется тканевыми активаторами плазминогена, которые выделяются клетками эндотелия. Активаторы плазминогена превращают плазминоген в плазмин – белок, непосредственно разрушающий фибрин путем гидролиза. Помимо фибрина, плазмин способен разрушать и другие компоненты свертывающей системы крови, такие как фибриноген, V, VIII и XII факторы, а также протромбин. Поэтому повышение уровня плазмина не только лизирует тромб, но и замедляет тромбообразование.
Тромболитические препараты влияют на систему фибринолиза при посредстве различных механизмов. Так, стрептокиназа образует комплекс с плазминогеном, в результате чего открывается его активный участок. Этот участок способствует переходу других молекул плазминогена в плазмин. Это ведет к появлению комплексов стрептокиназа–плазмин, которые устойчивы к нейтрализующему воздействию a2–антиплазмина и вызывают фибринолитический эффект. При этом комплекс стрептокиназа–плазминоген приблизительно в одинаковой степени активирует как связанные с фибриновым тромбом, так и свободные, циркулирующие в крови молекулы плазминогена.
В отличие от стрептокиназы рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена являются фибринспецифичными средствами, т. е. непосредственно способствуют переходу связанного с фибрином плазминогена в плазмин за счет расщепления пептидной связи.
В настоящее время на отечественном рынке доступны четыре тромболитических препарата: стрептокиназа, проурокиназа, альтеплаза и тенектеплаза.
Стрептокиназа
Стрептокиназа является прямым активатором плазминогена. Это одноцепочечный полипептид, не содержащий углеводов, с молекулярной массой 47 000 Д, ко­торый вырабатывается из культуры b–гемоли­ти­че­ского стрептококка группы С.
Период полувыведения стрептокиназы 15–25 мин. Стрептокиназу получают из культуры бактерий, вследствие чего она обладает антигенными свойствами. В крови человека всегда обнаруживаются антитела против стрептокиназы, что связано с большой распространенностью стрептококковых инфекций в общей популяции. Титры антистрептокиназных антител быстро нарастают в течение нескольких дней после ее введения и через несколько недель достигают пика. Этот пик может в 1000 раз превышать исходные титры антител против стрептокиназы. У части больных титры антистрептокиназных антител возвращаются к исходному уровню (до ее введения) через 6 мес., однако во многих случаях титры этих антител остаются повышенными у больных, получавших стрептокиназу 2–4 года назад, обусловливая резистентность к повторному введению препарата, а также аллергические реакции.
При лечении острого ИМ стрептокиназа обычно назначается в дозе 1500000 ЕД, которая разводится в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы и вводится в течение 60 мин. При более быстром введении 1500000 ЕД препарата (за 30 мин.) эффективность тромболитической терапии, оце­ниваемая по частоте проходимости инфаркт–свя­зан­ной коронарной артерии, увеличивается, но при этом значительно возрастает риск развития гипотонии.
Эффективность стрептокиназы доказана в нескольких рандомизированных исследованиях (GISSI–1, ISAM, ISIS–2 и EMERAS). По данным мета–анализа Fibrinolytic Therapy Trialists Collaborative Group, применение стрептокиназы в первые 6 часов от момента развития ИМ спасает 30 жизней на 1000 пациентов, а при введении препарата в сроки от 7 до 12 часов – 20 жизней на 1000 пациентов [2].
Проурокиназа
Проурокиназа, или одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, обладает высокой специфичностью в отношении связанного с фибрином плазминогена (по сравнению со стрепто– и урокиназой), а также более продолжительным периодом полувыведения. Про­урокиназа преимущественно активирует фибрин–свя­занный плазминоген, имеющий иную конформацию по сравнению с циркулирующим плазминогеном.
Первое сообщение о применении проурокиназы у человека сделал Van de Werf в 1986 г. В последующие годы проведен ряд крупных клинических исследований с препаратом, полученным методами генной инженерии с использованием нативной молекулы проурокиназы – саруплаза (PASS, SESAM, COMPASS), показавших сравнимую с r–tPA эффективность.
Альтеплаза
Тканевый активатор плазминогена (ТАП), альтеплаза представляет собой сериновую протеазу с молекулярной массой 72 000 Д, которая синтезируется преимущественно эндотелиальными клетками сосудов. В кровяное русло ТАП секретируется в виде одноцепочечной молекулы (молекулярная масса 70 000 Д), которая превращается в двухцепочечную под действием плазмина, трипсина, калликреина или фактора Ха свертывающей системы крови. Уникальным свойством ТАП является его очень высокая избирательность в отношении связанного с фибрином плазминогена, что обеспечивает его преимущественную активацию на поверхности фибринового тромба. Правда, эта избирательность в значительной мере утрачивается, когда ТАП используется в терапевтических дозах.
ТАП не обладает антигенными свойствами и не оказывает существенного влияния на гемодинамику; пирогенные и аллергические реакции в ответ на введение ТАП встречаются редко. Для клинического применения ТАП получают ДНК–рекомбинантным методом.
Для лечения острого ИМ альтеплазу обычно назначают в общей дозе 100–150 мг в течение 3 ч, причем первые 6–10 мг препарата вводят в виде болюса в течение 2 мин. В связи с тем, что альтеплаза в общей дозе 150 мг часто вызывала геморрагические осложнения, а 3–часовая инфузия слишком поздно приводила к реканализации инфаркт–связанной коронарной артерии, в последние годы были предложены две новые схемы введения рекомбинантного ТАП.
К. Neuhaus и соавт. (1989 г.) предложили схему «ускоренного» введения рекомбинантного ТАП: 100 мг в течение 90 мин, причем первые 15 мг препарата вводят в виде болюса, затем начинают инфузию (50 мг за 30 мин. и 35 мг за остальные 60 мин.).
Другая схема введения альтеплазы в остром периоде ИМ предложена J. Puruis и соавт. (1994 г.): препарат вводится в виде двух болюсов по 50 мг с интервалом между болюсами в 30 мин. При двухболюсной схеме назначения рекомбинантного ТАП 90–минутная проходимость инфаркт–связанной коронарной артерии отмечалась у 78 из 84 (93%) больных, причем полная проходимость в 88% случаев.
При сравнительной оценке эффективности стрептокиназы и альтеплазы в исследовании GUSTO–I [3], в котором участвовало более 41 тыс. пациентов, было показано, что на фоне применения альтеплазы 30–дневная летальность была ниже на 14% при несколько большей частоте геморрагических инсультов.
Тенектеплаза
Препарат тенектеплаза, полученный с применением рекомбинантной ДНК–технологии, является самой удачной попыткой ученых улучшить естественный человеческий ТАП за счет перемен в структуре различных участков молекулы комплиментарной ДНК. В результате структурных модификаций получена молекула с более продолжительным плазменным периодом полувыведения, повышенной специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к ингибитору первого типа активатора плазминогена (PAI–1) по сравнению с естественным ТАП.
Результаты многоцентровых рандомизированных исследований ASSENT–I и ASSENT–II, опубликованные в 1999 году, показали, что оба эти тромболитичекие средства при применении у больных с инфарктом миокарда (ИМ) эквивалентно высоко эффективны. Несомненным преимуществом тенектеплазы при использовании ее у этой категории пациентов является улучшенный профиль безопасности препарата и возможность его однократного болюсного введения [4].
Эффективность ТЛТ сильно зависит от времени ее начала. Расширение зоны некроза при ИМ нарастает лавинообразно, поэтому так справедливо высказывание: «Время – это миокард». Наибольшее количество жиз­ней удается спасти при начале ТЛТ в пределах 1 часа от возникновения симптомов ИМ, что делает особенно актуальным проведение тромболизиса на догоспитальном этапе.
Ацетилсалициловая кислота
и клопидогрел
Ацетилсалициловая кислота (АСК) подавляет агрегацию тромбоцитов за счет ингибирования циклооксигеназы и снижения синтеза тромбоксана А2. На сего­дняшний день эффективность АСК у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST не вызывает сомнений. По данным исследования ISIS–2, назначение АСК снижало относительный риск смерти на 23%, а в сочетании с тромболитической терапией стрептокиназой – на 42% [5]. Следует отметить, что АСК демонстрировала такую же эффективность, как и стрептокиназа при назначении их по отдельности (рис. 2).
По данным мета–анализа Roux S. et al., назначение АСК после проведения тромболитической терапии снижает риск реокклюзии (11% в группе АСК и 25% без таковой, р<0,001), частоту повторных эпизодов ишемии (25 и 41% соответственно, р<0,001). Эффект АСК был одинаковым как при проведении тромболитической терапии стрептокиназой, так и альтеплазой [6].
Другой мета–анализ [7] показал, что применение АСК в качестве средства вторичной профилактики позволяет на 25% снизить риск повторного ИМ, инсульта и сердечно–сосудистой смерти.
В настоящее время можно считать доказанным (и это нашло отражение в рекомендациях по лечению ОКС), что АСК следует назначать всем пациентам с ИМ и не имеющим противопоказаний. АСК в дозе 160–325 мг рекомендуется разжевать. В дальнейшем препарат назначается в дозе 75–325 мг/сут. [1].
Клопидогрел селективно и необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, подавляет их активацию, уменьшает количество функционирующих АДФ–рецепторов (без повреждения), препятствует сорбции фибриногена и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел является пролекарством, био­транс­формируется в печени с образованием активного метаболита.
В рекомендациях по диагностике и лечению ОКС с подъемом сегмента ST назначение клопидогрела рас­сматривалось, как альтернатива АСК при ее непереносимости. Однако с момента опубликования этих рекомендаций было проведено два крупных исследования: COMMIT–CCS–2 и CLARITY–TIMI–28, которые оценивали эффективность двойной антитромботической терапии (АСК + клопидогрел) у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST.
В исследование COMMIT–CCS–2 было включено 45852 пациента, получавших в дополнение к базовой терапии АСК 162 мг/сут. 75 мг клопидогрела (без нагрузочной дозы) в среднем в течение 14,9 дней. Частота комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный ИМ и инсульт, составила в группе плацебо 10,1%, а в группе клопидогрела – 9,2% (ОР 0,91; 95% ДИ 0,86–0,97; p=0,002). В группе клопидогрела наблюдалось и снижение общей смертности (7,5 и 8,1% соот­ветственно, р=0,03). Частота внутричерепных кровоизлияний и кровотечений существенно не различалась (0,55% в группе плацебо и 0,58% – в группе клопидогрела; р=0,59). Эффект от назначения клопидогрела на­блю­дался независимо от проведения тромболитической терапии [8].
В исследование CLARITY–TIMI–28 был включен 3491 пациент. Клопидогрел назначался однократно в дозе 300 мг с последующим приемом по 75 мг/сут. Пер­вичная конечная точка включала окклюзию ин­фаркт–свя­занной артерии по данным КАГ, смерть и повторный ИМ. В группе клопидогрела частота первичной конечной точки составила 15%, в группе плацебо – 21,7% (OР 0,64; 95% ДИ 0,53–0,76; p<0,001). Следует отметить, что в исследование не включались пациенты, получившие дозу гепарина более 4000 ед. [9].
Данные этих исследований потребовали изменения существующих рекомендаций по диагностике и лечению пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, и в 2007 г. были опубликованы дополнения к ним [10].
В настоящее время назначение клопидогрела в дозе 75 мг/сут. рекомендовано всем пациентам с ОКС с подъемом сегмента ST минимум в течение 14 дней, независимо от того, проводилась или нет тромболитическая терапия (класс I, уровень А). Пациентам менее 75 лет независимо от проведения тромболитической терапии рекомендуется назначение нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг (класс IIa, уровень С). Длительная терапия клопидогрелом (в течение года) целесообразна у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST вне зависимости от реперфузионной терапии (класс IIa, уровень С).
Варфарин
История применения варфарина при ИМ насчитывает более 50 лет. Еще в 1956 г. этот препарат был назначен президенту США Д. Эйзенхауэру.
Тем не менее и сегодня показания к длительному назначению варфарина у пациентов, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, остаются противоречивыми.
Использование комбинированной терапии низкими дозами варфарина (МНО<2,0) и низкими дозами АСК не влияло на частоту комбинированной конечной точки (смерть, повторный ИМ, инсульт). В исследование CARS было включено 8803 пациента, которые были раз­де­лены на 3 группы: получавшие 160 мг/сутки АСК, раз­лучавшие 3 мг/сут. варфарина + 80 мг/сутки АСК и получавшие 1 мг/сут. варфарина + 80 мг/сутки АСК. Средний срок наблюдения составил 14 месяцев. По результатам исследования не было получено преимуществ от добавления фиксированных низких доз варфарина к стандартной терапии АСК. Частота первичной конечной точ­ки составила 8,6, 8,4 и 8,8% соответственно [11].
В исследовании LoWASA 1659 пациентов получали 1,25 мг варфарина/сутки + 75 мг АСК. В группу контроля, получавшую АСК в дозе 75 мг/сут., был включен 1641 пациент. Срок наблюдения составил 5 лет. И в этом исследовании добавление низких доз варфарина не привело к уменьшению частоты комбинированной ко­неч­ной точки (смерть, повторный ИМ, инсульт), которая составила 28,1 и 28,8% соответственно [12].
Гораздо более обнадеживающие результаты наблюдались при средней и интенсивной антикоагуляции. В исследовании APRICOT II при назначении варфарина до достижения МНО 2,0–3,0 в сочетании с 80 мг АСК по сравнению с 80 мг АСК наблюдалась меньшая частота реокклюзий (15 против 28%, р<0,02) и на 23% (р<0,01) снижение относительного риска возникновения комбинированной конечной точки, включавшей смерть, ИМ и реваскуляризацию в группе пациентов, получавших комбинированную терапию [13].
Исследование WARIS II включало 3630 пациентов, которые были разделены на 3 группы: получавшие варфарин до достижения МНО 2,8–4,2, варфарин до МНО 2,0–2,5 + АСК 75 мг и 160 мг АСК. Срок наблюдения составил 4 года. По сравнению с АСК у пациентов 1–й группы наблюдалось снижение относительного риска возникновения комбинированной конечной точки, включавшей смерть, ИМ и эмболический инсульт на 19% (р=0,001), а у пациентов 2–й группы – на 29% (р=0,03). При этом не было получено различий в выживаемости, а преимущество было достигнуто за счет снижения частоты ИМ и инсультов. Кроме того, в группе варфарина наблюдалась большая частота кровотечений и около 35% пациентов прекратили прием варфарина [14].
Исследование ASPECT было построено по сходному дизайну, и в нем были получены сравнимые результаты. Частота комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, инсульт) в группе высокоинтенсивной антикоагуляции (МНО 3,0–4,0) составила 5%, в группе комбинированной терапии (МНО 2,0–2,5 + АСК 81 мг) – 5% и в группе АСК 81 мг – 9%. Но в группе комбинированной терапии наблюдалась наивысшая частота малых кровотечений (частота возникновения больших кровотечений не различалась между группами). При этом 20% пациентов прекратили прием варфарина и только 40% имели целевой уровень антикоагуляции [15].
Хотя в вышеприведенных исследованиях среднеинтенсивная антикоагуляция варфарином в сочетании с АСК доказала свою эффективность в отношении снижения риска повторного ИМ и инсульта, достигалось это с уве­личением частоты кровотечений. Кроме того, ре­зуль­таты были получены среди пациентов менее 75 лет. Другой проблемой был высокий уровень отмены варфарина и трудности достижения целевых значений МНО.
В настоящее время назначение варфарина при остром ИМ считается целесообразным лишь у больных, имеющих высокий риск тромбоэмболических осложнений: при больших передних инфарктах, наличии внутрисердечного тромбоза, эпизодах тромбоэмболий в большом и малом кругах кровообращения, при наличии фибрилляции предсердий и у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей [1]. Больным с указанными факторами риска после гепаринотерапии на время пребывания в стационаре рекомендовано продолжить лечение варфарином. При наличии внутрисердечного тромба, терапию варфарином рекомендуется продолжать не менее 3 месяцев. При постоянной форме фибрилляции предсердий варфарин необходимо принимать постоянно. МНО рекомендуется поддерживать на уровне от 2,0 до 3,0 [1].
Нефракционированный гепарин
Тромбообразование на поверхности нестабильной бляшки играет ключевую роль в патогенезе ОКС. Тромболитическая терапия устраняет окклюзию артерии за счет растворения тромба, однако она не влияет на повторное тромбообразование и, следовательно, несмотря на успешный тромболизис сохраняются высокие шансы возникновения реоклюзии целевого сосуда.
Нефракционированный гепарин (НФГ) используется в терапии ИМ более 40 лет. У пациентов, получивших тромболитическую терапию, назначение НФГ зависит от типа используемого препарата. Неспецифические тромболитические препараты (стрептокиназа, антистреплаза и урокиназа) снижают коагуляционный потенциал за счет уменьшения концентрации факторов V и VIII и образования больших количеств продуктов деградации фибрина. В силу этого необходимость дополнительного назначения антикоагулянтов при их применении не столь очевидна.
Эти теоретические положения подтверждаются данными исследований, в которых не было получено значимой пользы от дополнительного назначения НФГ. По данным мета–анализа Collins et al. [16] назначение гепарина после системного тромболизиса стрептокиназой позволяет сохранить 5 жизней на 1000 пролеченных пациентов ценою 3 кровотечений на 1000 пациентов. Хотя различие было статистически достоверным, суммарный эффект оказался невелик. Поэтому в современных рекомендациях назначение НФГ после тромболизиса стрептокиназой показано только пациентам с высоким риском тромбоэмболических осложнений (при обширном переднем ИМ, фибрилляции предсердий, тромбоэмболиях в анамнезе или наличии внутрисердечного тромба).
В отличие от стрептокиназы фибрин–специфичные препараты (альтеплаза и тенектеплаза) обладают го­раз­до менее выраженным влиянием на системную коагуляцию, и после их использования требуется назначение антикоагулянтов. Терапия НФГ начинается с болюсного введения 60 ед./кг (но не более 4000 ед.) с последующей инфузией 12 ед./кг/час (но не более 1000 ед./час) до увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5–2 раза от ис­ходного значения (примерно до 50–70 с). Длитель­ность инфузии составляет минимум 48 часов.
В качестве альтернативы при непереносимости гепарина или в случае развития гепарин–индуци­ро­ван­ной тромбоцитопении может быть использован бивалирудин [1], однако препарат этот очень дорогой и в на­шей стране отсутствует.
Низкомолекулярные гепарины
и фондапаринукс
Необходимость длительной внутривенной инфузии и частого контроля АЧТВ делает применение НФГ достаточно неудобным. Этих недостатков лишены низкомолекулярные гепарины (НМГ). В настоящее время в качестве альтернативы НФГ предлагается использовать ревипарин и эноксапарин или синтетический ингибитор Ха фактора фондапаринукс. Последние два препарата имеются в нашей стране. Данные по эффективности и безопасности препаратов представлены в таблице 1 [10].
Эноксапарин после тромболизиса назначали с учетом возраста пациента и клиренса креатинина. Па­ци­ен­там менее 75 лет препарат назначали в виде в/в болюса 30 мг с последующим подкожным введением 1 мг/кг (не более 120 мг) 2 раза в сутки. У лиц старше 75 лет препарат назначался только подкожно и в сниженной дозе (0,75 мг/кг) 2 раза в сутки. При снижении клиренса креатинина эноксапарин назначался в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки. Пациентам с повышенным уровнем креатинина (мужчины более 2,5 мг% и женщины более 2,0 мг%) эноксапарин не назначают.
Фондапаринукс назначают пациентам с уровнем креатинина ниже 3,0 мг% в дозе 2,5 мг в/в с последующим подкожным введением 2,5 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии эноксапарином и фондапаринуксом составляет от 2 до 8 дней. Оба препарата рекомендованы к применению в последнем пересмотре рекомендаций ACC/AHA, при этом класс и уровень доказательности наивысший (IА) [10].
Оба препарата показаны пациентам с ОКС с подъе­мом сегмента ST и в отсутствие тромболитической терапии.
Ингибиторы IIb/IIIa рецепторов
тромбоцитов
Эта группа препаратов, как было показано в ряде исследований, не обладает реперфузионной активностью. Но они могут быть использованы в комбинации с фи­брин–специфичными тромболитиками, причем по­след­ние применяются в половинной дозе. Так, в исследовании GUSTO–V сравнивалось применение полной дозы ретеплазы и сочетанной терапии в виде половинной дозы ретеплазы и полной дозы абциксимаба в течение первых 6 часов от развития ИМ. Смертность существенно не различалась в обеих подгруппах (5,6 и 5,9% соответственно), но в группе комбинированной терапии была ниже частота повторных инфарктов и осложнений ИМ. При этом частота кровотечений существенно повышалась при использовании комбинированной терапии (4,6 против 2,3%; р=0,001), особенно в группе пациентов, старше 75 лет. В этой же возрастной группе увеличивалась и частота внутричерепных кровоизлияний. Схо­дные результаты были получены и при комбинации аб­цик­симаба с половинной дозой тенектеплазы в исследовании ASSENT–3 [1]. Таким образом, подобный подход имеет право на существование у лиц менее 75 лет, особенно у тех, кому планируется проведение чрескожного коронарного вмешательства.
В нашей стране зарубежные ингибиторы IIb/IIIa рецепторов отсутствуют, но имеется отечественный препарат из этой группы – монофрам, разработанный специалистами РКНПК. В настоящее время нет данных по совместному применению монофрама и тромболитиков, но известно, что препарат продемонстрировал высокую эффективность при проведении чрескожных вмешательств на коронарных артериях у пациентов высокого риска.
Заключение
За последние годы антитромботическая терапия у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST становится все более агрессивной. В текущую клиническую практику в качестве обязательных тромболитических средств внедрены тиенопиридины, НМГ, фондапаринукс. Растет число внутрикоронарных вмешательств, что требует особых режимов антитромботической терапии. В то же время в нашей стране пока еще недостаточно используется тромболитическая терапия, которая в раннем периоде ИМ по эффективности сопоставима с ангио­пластикой.
Не за горами и появление на рынке новых средств, влияющих на гемостаз – прасугреля, индрапаринукса и, возможно, прямых ингибиторов тромбина, в частности дабигатрана. Не исключено и внедрение в практику пероральных ингибиторов Ха фактора – ривароксабана и апиксабана. Их эффективность и безопасность – предмет оценки предстоящих клинических испытаний.







Литература
1. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST–Elevation Myocardial Infarction. Circulation, 2004;110:e82–292.
2. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Lancet, 1994; 343:311–322.
3. The GUSTO Investigators. An International Randomized Trial Comparing Four Thrombolytic Strategies for Acute Myocardial Infarction N. Engl. J. Med., 1993; 329: 673–682.
4. Menon V., Harrington R.A. et al. Thrombolysis and Adjunctive Therapy in Acute Myocardial Infarction. Chest 2004; 126 549S–575S.
5. The ISIS–2 collaborative group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS–2. Lancet 1988;2: 349–360.
6. Roux S. et al. Effects of aspirin on coronary reocclusion and recurrent ischemia after thrombolysis: a meta–analysis J Am Coll Cardiol, 1992; 19:671–677.
7. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002;324;71–86.
8. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial. Lancet, 2005; 366: 1607–1621.
9. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with STsegment elevation. N Engl J Med., 2005; 352:1179–1189.
10. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST–Elevation Myocardial Infarction. Circulation, 2008; 117: 296 – 329.
11. Coumadin Aspirin Reinfarction Study (CARS) Investigators Randomised double–blind trial of fixed low–dose warfarin with aspirin after myocardial infarction. Lancet, 1997; 350: 389–396
12. Herlitz J. et. al. Effect of fixed low–dose warfarin added to aspirin in the long term after acute myocardial infarction. Eur. Heart J., 2004; 25:232–239.
13. Brouwer MA, van den Bergh PJ, Aengevaeren WR, et al. Aspirin plus coumarin versus aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolysis for acute myocardial infarction: results of the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis (APRICOT)–2 Trial. Circulation, 2002;106:659–65.
14. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J. Med, 2002;347:969–74.
15. van Es RF, Jonker JJ,Verheugt FW, Deckers JW, Grobbee DE for the Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis–2 (ASPECT–2) Research Group. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT–2 study): a randomised controlled trial. Lancet, 2002; 360:109–113.
16. Collins R, Peto R, Baigent C, Sleight P. Aspirin, heparin, and fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction. N Engl J Med, 1997;336: 847–860.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak