string(5) "21198"

Однако существуют и другие классификации АГ, основанные на этиопатогенетическом принципе и особенностях клинического течения данного заболевания. Приведем лишь некоторые из них.
Классификация АГ по этиологии:
I) Первичная (эссенциальная) – заболевание, обус­ловленное повышением АД, причина которого неясна. В оте­чественной номенклатуре оно носит название «гипер­тоническая болезнь», предложенное Г.Ф. Лангом.
II) Вторичная (симптоматическая)
1) Почечная АГ
• Реноваскулярная
• Ренопаренхиматозная
2) Эндокринная АГ
• Феохромацитома
• Гиперкортицизм
• Гиперпаратиреоз
3) Нейрогенная АГ
• Повышение внутричерепного давления (опухоль, травма, инфаркт мозга)
• Диэнцефальный синдром
4) Сердечно–сосудистая (гемодинамическая) АГ
• Атеросклероз аорты (изолированная систолическая АГ)
• Коарктация аорты
• Открытый артериальный проток
• Недостаточность аортального клапана
• Полная атриовентрикулярная блокада
• Застойная сердечная недостаточность
• Эритремия
• Гипертиреоз
5) Лекарственная (ятрогенная) АГ
• Эстрогены
• Глюкокортикостероиды
• Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
• Катехоламины
• Отмена антигипертензивных препаратов (особенно клонидина)
6) Токсическая АГ
• Злоупотребление алкоголем
• Острое отравление свинцом
7) АГ различного генеза
• Гиперкальциемия
• Порфирия
• Поздний токсикоз беременных
Классификация АГ по патогенезу:
I) АГ выброса в результате увеличения ударного (УОС) и минутного (МОС) объемов сердца
II) Гипертензия сопротивления (повышение тонуса артериол)
III) Объемная (гиперволемическая) гипертензия (полицитемия)
Классификация АГ по клиническому течению:
I) Доброкачественная
II) Злокачественная – острое развитие повреждения сосудистой стенки на фоне некупирующегося высокого артериального давления
Согласно данным ВОЗ, ведущими причинами смерти в Российской Федерации являются инсульт (14,6%) и ишемическая болезнь сердца (13,4%), кроме того, 2,1% смертей составляет комбинация этих патологий. В от­но­шении АГ Росстат приводит данные, из которых следует, что повышенные цифры артериального давления имеют место у 30 млн наших соотечественников, что составляет 21% от общего населения страны. При этом официальная статистика учитывает только показатель обращаемости или ре­зуль­та­ты диспансеризации населения. К сожалению, на практике дела обстоят значительно хуже. А существует ли связь между артериальным давлением и частотой развития кардиоваскулярных катастроф, от которых погибает так много людей?
С этой целью в одном из крупных многопрофильных стационаров скорой медицинской помощи Москвы, было проанализировано 3239 протоколов аутопсий за последние 3 года. По окончании проведения исследования было констатировано, что на долю заболеваний сер­дечно–сосудистой системы (ССЗ) приходится почти 50% всех причин летальных исходов, при которых в 96% случаев выявлены клинические и морфологические признаки длительного повышения артериального давления, по поводу которого у подавляющей массы больных не было подобрано адекватной гипотензивной терапии.
Авторами было обнаружено, что АГ при остром инфаркте миокарда встречается в 85%, при постинфарктном кардиосклерозе – в 67%, при остром нарушении мозгового кровообращения – в 95%, а при сочетании инфаркта и инсульта – в 91% случаев. Однако АГ является уделом не только больных с кардиоваскулярной патологией, но довольно часто встречается при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (83%) и при сахарном диабете 2–го типа (СД) (89%), а также в 72% случаев становится причиной хронической почечной недостаточности (ХПН).
При этом АГ является хронической фоновой патологией, утяжеляющей общее состояние пациентов, одновременно страдающих целым спектром соматической патологии, которая объединена в понятие полипатии. Частота встречаемости полипатии составляет около 33%, а наиболее распространенной является полипатия, включающая в себя 3–4 нозологии (табл. 2).
Кроме того, как упоминалось ранее, у пациентов с АГ, умерших от острого инфаркта миокарда, выявлено, что в 10% случаев заболевание сочетается с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), в 27% случаев – с новообразованиями различных локализаций и в 34% случаев – с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) [1].
Подобная картина наблюдается и у пациентов с инфарктом головного мозга. Лишь 14% из них не имеют кроме основного заболевания и АГ других патологий. Остальные же больные страдают сахарным диабетом (СД) 2–го типа (14%), ХОБЛ (26%), ДГПЖ (21%).
Таким образом, проведенное ретроспективное исследование позволило авторам сделать ряд промежуточных выводов, гласящих, что, во–первых, все сосудистые негативные прогнозы ассоциированы с АГ, во–вторых, что частота этого заболевания и острых сосудистых событий взаимосвязаны между собой, и, наконец, в–третьих, что разнообразная патология больных с АГ свидетельствует о трудности в выборе нужного гипотензивного препарата.
Каковы же механизмы развития столь неблагоприятного и грозного состояния, как АГ? Они весьма разнообразны. Следует подчеркнуть этиологическую и патогенетическую полифакторность этого заболевания и уяснить, что оно развивается вследствие взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды на фоне дисбаланса основных прессорных и депрессорных систем организма. Более подробно рассмотрим прессорные агенты системы контроля АД.
В первую очередь следует упомянуть повышенную активность симпато–адреналовой системы (САС), которая является важным патогенетическим фактором первичной АГ и способствует ее становлению. Активация симпатической нервной системы в определенной мере может быть обусловлена воздействием стрессовых факторов и малоподвижным образом жизни. Большое значение в развитии ее гиперактивности имеют генетические факторы, курение, постоянное потребление высококалорийной диеты. Определенная роль в активации симпатической нервной системы принадлежит также и нарушению централь­ного контроля вегетативной нервной системы. Ак­ти­вация САС не только способствует повышению АД и стабилизации в последующем АГ, но и оказывает другие неблагоприятные воздействия на сердечно–сосудистую систему, играя одну из ключевых ролей в развитии нарушений сердечного рит­ма и увеличении риска внезапной смерти. Повы­шен­ный тонус симпатической нервной системы сопровождается нарастанием дислипопротеинемии и благоприятствует развитию ишемической болезни сердца (ИБС).
Гиперактивность симпато–адреналовой системы приводит не только к вазоконстрикции, но и к инсулинорезистентности, которая выявляется более чем у 50% пациентов с гипертензией. Именно она, в свою очередь, повышая тонус симпатической нервной системы, ведет к прогрессированию атеросклероза, АГ, развитию СД 2–го типа и дислипидемии (рис. 1).
Высокая активность симпатической нервной системы стимулирует высвобождение в почках ренина и вызывает активацию всей ренин–ангиотен­зин–альдо­сте­роновой системы, что приводит к росту общего пе­ри­ферического сопротивления сосудов (ОПСС), за­держке ионов натрия и молекул воды и, в конечном итоге, повышению артериального давления.
Немаловажную роль играет и гиперактивность ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС). В настоящее время повышенная активность РААС, как циркулирующей в крови, так и тканевой, считается важнейшим фактором патогенеза АГ и атеросклероза. РААС – это сложно организованная гормонально–ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма. Но прежде чем переходить к вопросам фармакотерапии, необходимо более подробно остановиться именно на работе РААС. В норме в печени здорового человека идет активный синтез a2–глобулина ангиотензиногена. В то же время в гранулярных клетках юкстагломерулярного аппарата почек в ответ на снижение внутрипочечного давления, сниженную доставку ионов натрия и хлора, а также гипоксию активно вырабатывается протеолитический фермент ренин, который, выходя в системный кровоток, взаимодействует с ангиотензиногеном, приводя к образованию другого пептида – ангиотензина I. Последний не обладает биологической прессорной активностью, являясь лишь предшественником активного ангиотензина II – главного звена РААС. Данное превращение осуществляется под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), накапливаемого в огромных количествах в сосудах легких.
Ангиотензин II кроме мощного вазоконстрикторного эффекта, также воздействует на органы мишени, в которых расположены рецепторы к нему (эндотелий сосудов, сердце, почки, печень, головной мозг и надпочечники), приводя к ремоделированию сосудов, гипертрофии миокарда, миокардиофиброзу, нефроангиосклерозу, усилению синтеза альдостерона и т.д. Именно поэтому, кроме АГ, ренин–ангиотензин–альдостероновая система также играет роль в патогенезе ишемической болезни сердца, хронической сердечной (ХСН) и почечной недостаточности (рис. 2).
В продолжение разговора о сартанах нужно вновь упомянуть, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II под воздействием АПФ идет лишь в системном кровотоке, в тканях же оно осуществляется посредством ферментов химазы и CAGE (химостатинчувствительный ангиотензин–II генерирующий фермент). Более того, ферменты катепсин G, эластаза и тонин позволяют синтезировать ангиотензин II непосредственно из ангиотензиногена, минуя этап его взаимодействия с ренином (рис. 3).
Именно химазным, независимым от АПФ, путем образования ангиотензина II, обусловлены длительные эффекты РААС, приводящие к развитию патологических процессов в органах и тканях, которые не могут быть полностью нивелированы только приемом лекарственных препаратов, ингибирующих АПФ.
Существуют и другие пути развития АГ, один из них – Na–зависимый механизм.
Между РААС и секрецией альдостерона клубочковой зоной надпочечников имеются тесные взаимоотношения. Альдостерон – гормон, участвующий в контроле артериального давления посредством регуляции гомеостаза калия, натрия и объема внеклеточной жидкости. Циркуляторные эффекты альдостерона начинают проявляться лишь спустя несколько часов и достигают максимума через несколько дней. Действие альдостерона в основном локализовано в дистальных отделах почечных канальцев и собирательных трубочках. Под влиянием этого гормона, усиливающего канальцевую реабсорбцию катионов натрия, анионов хлора и воды, а также канальцевую экскрецию катионов калия, повышается гидрофильность тканей, что способствует переходу в них из сосудистого русла жидкости и ионов натрия, увеличению объема циркулирующей крови и повышению АД. Кроме того, альдостерон повышает чувствительность гладких мышц сосудов к вазоконстрикторным агентам, усиливая действие ангиотензина II, и увеличивает количество ангиотензиновых рецепторов в сердечно–сосудистой системе, потенцируя эффекты РААС. И, наконец, у больных АГ на фоне гиперактивности САС и РААС имеет место снижение активности калликреин–кининовой системы, дисфункция эндотелия с дисбалансом синтеза в нем вазодилатирующих и вазоконстрикторных агентов, а также нарушение депрессорной функции почек, что приводит к прогрессированию заболевания.
Переходя к вопросам лечения АГ, нужно отметить, что в фармакологии в целом, и в клинической фармакологии в частности, существует несколько десятков имеющих право на существование классификаций препаратов для снижения артериального давления и химических веществ, обладающих гипотензивным эффектом. Приведем лишь некоторые из них. В таблице 3 представлена классификация гипотензивных средств по механизму действия.
Существуют и другие классификации, согласно которым некоторые антигипертензивные препараты обладают положительным метаболическим действием (ингибиторы АПФ, селективные a1–адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина, агонисты имидазолиновых рецепторов), другие не оказывают метаболического действия (антагонисты кальция пролонгированного действия, ультраселективные b–адрено­бло­каторы, тиазидные диуретики), а третьим свойственно неблагоприятное влияние на метаболизм (неселективные b–адреноблокаторы, петлевые диуретики). Однако любой из них «в адекватной дозе и при правильном режиме назначения является одинаково эффективным средством по контролю артериального давления и влиянию на сердечно–сосудистые события и не имеет каких–либо значительных преимуществ» [уровень доказательности А] [ВОЗ]. Но в то же время из всего множества химических веществ для лечения АГ ВОЗ рекомендует лишь несколько групп лекарственных препаратов, а именно: b–адрено­бло­ка­то­ры, диуретики (тиазидные, петлевые, антагонисты аль­достерона), антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина, которые должны назначаться в зависимости от клинической ситуации.
В настоящее время привлекает к себе внимание наиболее перспективная и современная группа гипотензивных препаратов – блокаторы рецепторов ангиотензина или сартаны и их конкретный представитель валсартан (Вальсакор, выпускающийся словенской компанией КРКА, который обладает полной биоэквивалентностью с оригинальным валсартаном).
На сегодняшний день сартаны занимают лидирующую позицию среди всех классов антигипертензивных препаратов, а самым назначаемым блокатором рецепторов ангиотензина во всем мире является именно валсартан [2] (рис. 4).
Рекомендуемая начальная дозировка Вальсакора при АГ равна 80 мг для однократного утреннего приема, а предпочтительная поддерживающая доза составляет 160 мг 1 раз/сут. Таким образом, титрования дозы препарата не требуется, что, несомненно, повышает приверженность пациентов к терапии данным лекарственным средством.
На основывании на анализа более 140 тыс. пациентов, установлено, что доля больных, продолжающих антигипертензивную терапию валсартаном в течение 1 года, значительно больше по сравнению с терапией другими препаратами (амлодипин и лизиноприл) [3].
Для всех сартанов характерен высокий аффинитет (степень сродства) к ангиотензиновым рецепторам, превышающий таковой показатель ангиотензина II в тысячи раз, но в этом показателе безоговорочно лидирует высокоселективный валсартан (рис. 5).
Кроме того, селективность по отношению к ангиотензиновым рецепторам, относящимся к типу 1, у валсартана в 24 тыс. раз выше, чем к рецепторам к ангиотензину типа 2. Этим объясняется его эффективность в клинической практике, поскольку именно через стимуляцию рецепторов к ангиотензину 1 типа опосредуется большинство физиологических эффектов ангиотензина II, таких как: вазоконстрикция и повышение АД, реабсорбция натрия в почечных канальцах и в кишечнике, высвобождение альдостерона, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда (пролиферация и миграция клеток гладкой мускулатуры, гиперплазия интимы, гипертрофия и фиброз миокарда, активация симпатико–адреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках)), повышение чувствительности барорецепторов, высвобождение аргинин–вазопрессина, задержка воды в организме, повышение гликогенолиза и глюконеогенеза, высвобождение ренина, вазоконстрикция приносящих и в еще большой степени выносящих артериол почечных клубочков, а также сокращение мезангиальных клеток и снижение почечного кровотока. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС, в том числе, объясняется лучшая переносимость блокаторов ангиотензиновых рецепторов 1 типа по сравнению с ингибиторами АПФ.
Валсартан обладает высокой эффективностью. В ис­следовании VALUE он продемонстрировал достоверное снижение сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности, а также меньшую на 19% по сравнению с антагонистами кальция частоту госпитализации из–за хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. В хо­де мета–анализа исследования VALUE было обнаружено, что у пациентов, принимавших валсартан, сахарный диабет 2–го типа возникал на 23% реже, чем при приеме все того же амлодипина, что явилось положительным доводом в пользу органопротективных свойств валсартана [4].
Другое исследование, Val–HeFT, показало, что у пациентов с ХСН добавление валсартана к стандартной терапии значимо (на 13,2%) снижает риск (заболеваемость и смертность) и улучшает ее клинические симптомы. Особенно выраженным (44%) снижение риска было у пациентов, не принимавших антигипертензивные препараты, с направленным действием на РААС [5]. Исследование VALIANT, которое проводилось у пациентов после инфаркта миокарда, доказало, что валсартан снижает риск общей смертности в постинфарктный период на 25%. Валсартан переносился пациентами лучше, чем сравниваемый с ним каптоприл [6].
Снижение АД до нормальных цифр и 24–часовой его контроль подтверждены в международных исследованиях. Кроме того, АД снижается «физиологично», сохраняя естественный циркадный ритм (рис. 6) [7].
Говоря о безопасности, необходимо указать, что частота побочных эффектов при использовании сартанов в целом, и валсартана в частности, сопоставима с частотой побочных эффектов при использовании плацебо [8].
В исследовании PREVAIL была доказана лучшая переносимость валсартана в сравнении с лизиноприлом – кашель в группе валсартана отмечался в 2 раза реже [9].
Иследование Val–Syst продемонстрировало, что в сравнении с амлодипином у пациентов, принимавших вал­сартан, наблюдается достоверно более низкая час­тота возникновения отеков [10]. Кроме того, известно, что некоторые антигипертензивные препараты вызывают эректильную дисфункцию [11]. Прием валсартана не несет в себе такой опасности: частота эректильной дисфункциии сравнима с плацебо [10].
Большой интерес вызывает именно последнее утверждение, а поэтому авторами с целью определения влияния данного препарата на андрогенный статус и эректильную функцию мужчин с АГ в сравнении с применением ингибитора АПФ запланировано и инициализировано клиническое ис­сле­дование с использованием лабораторных и инструментальных методик, которое продлится 12 недель.
Итак, богатая доказательная научная база валсартана, его высокий профиль эффективности и безопасности у различных категорий пациентов с кардиоваскулярной патологией, а также интерес его изучения и актуальность проведения новых исследований позволяют валсартану найти широкое применение в лечении больных с АГ.















Литература
1. Верткин А.Л., Адонина Е.В., Галкин И.В., Звягинцева Е.И., Стахнев Е.Ю., Скотников А.С. Место блокаторов рецепторов ангиотензина в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией // Русский медицинский журнал №8, 2009.
2. World Sales IMS Data, 2007.
3. Wogen J. et al. Patient adherence with amlodipine, lisinopril, or valsartan therapy in a usual–care setting // J Managed Care Pharm., 2003; 9:424–429.
4. Julius S. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial // Lancet, June 2004; 363.
5. Cohn J.N. et al. A randomized trial of the angiotensin–receptor blocker valsartan in chronic heart failure // N Engl J Med., 2001; 345:1667–1675.
6. Pfeffer M.A. et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both // N Engl J Med. 2003;349:1893–1906.
7. Neutel J. et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist: antihypertensive effects over 24 hours // Clin Ther. 1997; 19:447–457.
8. Mclnnes G.T. et al. Angiotensin II antagonism in clinical practice: experience with valsartan. // J. Cardiovascular Pharmacol., 1999; 33 suppl 1: S29–S32.
9. Malacco E. et al. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg, given as monotherapy or in combination with a diuretic, for the treatment of hypertension: the Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison with Lisinopril (PREVAIL) study // Clin Ther., 2004 Jun; 26(6):855–65.
10. Malacco E. et al. A randomized, double–blind, active–controlled, parallel–group comparison of valsartan and amlodipine in the treatment of isolated systolic hypertension in elderly patients: the Val–Syst study.et al. // Clin Ther. 2003 Nov;25(11):2765–80.
11. Пушкарь Д.Ю., Верткин А.Л. Эректильная дисфункция: кардиологические аспекты // Медпресс–информ. М., 2005.