Артериальная гипертензия проблемы и решения. Симпатическая нервная система и патология почек. Возможности медикаментозной коррекции.

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 03.08.2002 стр. 646
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Артериальная гипертензия проблемы и решения. Симпатическая нервная система и патология почек. Возможности медикаментозной коррекции. // РМЖ. 2002. №15. С. 646

В последние годы во всем мире растет частота случаев развития почечной недостаточности, в качестве основных причин которой выступают диабетическая нефропатия, артериальная гипертония (АГ) и хронический гломерулонефрит. К сожалению, хроническая почечная недостаточность (ХПН) является неизбежно прогрессирующим состоянием. Перед нефрологами, эндокринологами, кардиологами и терапевтами стоит важная задача – отдалить наступление терминальной стадии ХПН, требующей проведения гемодиализа. До недавнего времени считалось, что успеха можно добиться, воздействуя на ренин–ангиотензиновую систему. Однако на сегодняшний день получены многочисленные доказательства того, что в патогенезе ХПН не менее важную роль играет активация симпатической нервной системы [1]. Установлено, что повышенная симпатическая активность, регистрируемая уже на стадии функциональных нарушений и не зависящая от типа поражения почек, способствует развитию нефропатии двумя путями: вследствие усиления пролиферативных процессов и повышения артериального давления (АД).

В основу гипотезы, объясняющей повышение симпатической активности при заболеваниях почек, легли результаты экспериментальных исследований Campese et al. [2,3]. Спустя неделю после субтотальной нефрэктомии у крыс (экспериментальная модель ХПН) стойко повышалось АД. Давление удавалось значительно снизить при ризотомии (перерезке чувствительных корешков спинномозговых нервов) либо при двусторонней нефрэктомии. Можно предположить, что в ответ на возбуждение баро– и хеморецепторов поврежденной почки афферентный сигнал передается в центры гипоталамуса, регулирующие АД. Это, в свою очередь, вызывает повышение эфферентной симпатической активности (рис. 1).

 

Рис. 1. Симпатическая активность при хронической почечной недостаточности и ее подавление препаратами-симпатолитиками

В иннервируемых симпатическими нервами органах и тканях, включая почки, наряду с норадреналином действуют его котрансмиттеры – АТФ и нейропептид Y. Все три вещества вызывают вазоконстрикцию, активируя специфические мембранные рецепторы гладких миоцитов сосудов. Кроме того, стимуляция b–адренорецепторов индуцирует пролиферативные процессы в почечной ткани, а АТФ оказывает митогенное действие на миоциты сосудов и эпителиоциты клубочков почек.

Закономерно возникает вопрос, может ли медикаментозное подавление симпатической активности при ХПН оказать комплексный благоприятный эффект – как за счет предупреждения прогрессирования нефропатии, так и за счет нормализации АД?

Проведенные Amman et al. [4] эксперименты показали, что симпатолитик центрального действия, селективный агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин в малых дозах значительно замедляет развитие гломерулосклероза и поражения почечных сосудов. Иными словами, антигипертензивный эффект является для этого препарата основным, но не единственным.

Безусловно, клиницистов в первую очередь интересует возможность предотвратить с помощью моксонидина обусловленное гиперактивностью симпатической нервной системы прогрессирование поражения почек у человека.

В последнее время в развитых странах основной причиной развития ХПН становится диабетическая нефропатия. Инсулинотерапия продлевает жизнь больных диабетом, но, к сожалению, не предотвращает полностью развитие поздних осложнений этого заболевания. Согласно эпидемиологическим данным, нефропатия отмечается более чем у 30% больных инсулинозависимым диабетом, приводя в итоге к терминальной почечной недостаточности.

Первым проявлением диабетической нефропатии является микроальбуминурия – экскреция белка с мочой в количестве 30–300 мг/сут или 20–200 мкг/мин. Поскольку микроальбуминурия, как правило, сопровождается повышением АД, жесткий контроль давления на начальной стадии нефропатии играет важную роль в предупреждении дальнейшего прогрессирования поражения почек. Препаратами выбора при лечении гипертонии у диабетиков принято считать ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Согласно последним клиническим рекомендациям больным диабетом при наличии микроальбуминурии следует принимать антигипертензивные препараты указанных групп, даже если у них нормальное давление. Однако и на этом фоне у значительной части пациентов нефропатия прогрессирует. Поэтому продолжается активный поиск новых лекарственных средств, более эффективно предотвращающих ухудшение состояния почек.

Одним из наиболее известных клинических исследований такого рода является рандомизированное перекрестное плацебо–контролируемое исследование, выполненное Strojek et al. [5]. В него вошли 15 больных с нормальным АД, которые длительное время страдали компенсированным инсулинозависимым диабетом, сопровождающимся микроальбуминурией (табл. 1). В течение 3 недель участники принимали моксонидин (0,2 мг 2 раза в день) либо плацебо. В конце каждой фазы исследования определяли показатель суточной экскреции альбумина (СЭА) по моче, собранной за ночь. Факторы, способные повлиять на величину СЭА (потребление белка и натрия с пищей, уровень гликемии), контролировались и поддерживались на постоянном уровне. По окончании каждой фазы среднесуточные показатели АД (табл. 2), а также скорость клубочковой фильтрации, оцениваемая по клиренсу креатинина, остались неизменными. В то же время после курса лечения моксонидином было отмечено значительное (p<0,006) снижение экскреции белка с мочой (медиана 29,0 мкг/мин) по сравнению с периодом приема плацебо (39,8 мкг/мин) (рис. 2).

 

Рис. 2. Влияние моксонидина на состояние эндотелия у больных сАГ и микроалъбуминурией. Скорость экскреции альбумина с мочой в конце периодов вмешательства (определяемая по моче, собранной за ночь). Индивидуальные данные представлены, как средние значения 3-х измерений: - больные, получавшие сначала плацебо, затем моксонидин; - больные, получавшие сначала моксонидин, затем плацебо. Очевидно, что эффект моксонидина проявляется независимо от последовательности приема препаратов.

Следует подчеркнуть, что в данном исследовании не ставилась цель добиться максимального снижения альбуминурии. Его задачей было доказать, что симпатолитик в малой дозе способен эффективно снизить альбуминурию. Полученные данные ясно указывают на возможность и перспективность нового подхода в лечении диабетической нефропатии – воздействия на симпатическую нервную систему

Среди причин ХПН на втором месте по распространенности стоит артериальная гипертония (АГ). В последние годы частота ХПН, как осложнения гипертонии возросла на 16–26%. Микроальбуминурия встречается приблизительно у каждого четвертого больного с АГ, даже при отсутствии сопутствующих нарушений углеводного обмена. Предполагается, что микроальбуминурия, независимый предиктор сердечно–сосудистых осложнений и общей смертности при АГ, является маркером системной дисфункции эндотелия. Последняя способствует отложению атерогенных частиц липопротеинов в артериальной стенке.

Прием большинства современных антигипертензивных средств (в первую очередь ингибиторов АПФ) уменьшает повышенную экскрецию альбумина с мочой, но не нормализует ее. Поскольку в настоящее время целями терапии АГ считаются не только снижение АД, но и коррекция таких прогностически значимых факторов, как микроальбуминурия, дислипидемия, инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция, возникает потребность в препаратах, обладающих комплексным положительным действием. Весьма перспективен в данном отношении агонист имидазолиновых рецепторов I типа моксонидин (Физиотенз), антигипертензивный препарат центрального действия, благоприятно влияющий на углеводный обмен.

Было проведено исследование [6] по оценке влияния терапии моксонидином на экскрецию альбумина с мочой, а также на уровни таких маркеров эндотелиальной дисфункции, как тромбомодулин (ТМ) и ингибитор–1 тканевого активатора плазминогена (ИАП–1), при мягкой и умеренной АГ, сопровождающейся микроальбуминурией. В клиническое испытание вошли 58 пациентов (32 мужчины, 26 женщин) в возрасте 56,6±8,2 лет, с индексом массы тела (ИМТ) 23,8±3,1 кг/м2 и АД 152±15/98±5 мм рт.ст. Спустя 6 месяцев лечения моксонидином в суточной дозе 0,2–0,4 мг у всех участников нормализовалось АД (табл. 3). СЭА уменьшилась до 24,5±6,4 мкг/мин (при исходном уровне 32,3±7,2 мкг/мин; p<0,001). Концентрация ТМ снизилась с 51,0±9 до 44,0±7 нг/мл (p<0,01), а ИАП–1 – с 15,8±8 до 11,5±4,5 МЕ/мл (p<0,05) (рис. 3).

 

Рис. 3. Влияние моксонидина на состояние эндотелия у больных с АГ и микроальбуминурией.

Полученные результаты свидетельствуют о благоприятном действии моксонидина на функцию почек и функцию эндотелия у больных АГ, сопровождающейся микроальбуминурией.

Безусловно, необходимы новые контролируемые испытания, с участием большего числа пациентов и более длительным сроком наблюдения, чтобы утверждать: блокада симпатической нервной системы предотвращает развитие нефропатии различной этиологии. Тем не менее, уже получены доказательства эффективности лекарственных средств, подавляющих симпатическую активность – в частности, такого препарата, как Физиотенз.

 

Обзор подготовлен О.В. Вихиревой ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва

 

Литература:

1. Rump LC. The role of sympathetic nervous activity in chronic renal failure. J Clin Basic Cardiol 2001;4:179–81.

2. Campese VM, Kogosow E. Renal afferent denervation prevents hypertension in rats with chronic renal failure. Hypertension 1995;25:878–82.

3. Campese VM. Neurogenic factors and hypertension in renal disease. Kidney Int 2000;57 (Suppi 75):S2–S6.

4. Amman K, Rump LC, Simonavicience A, Oberhauser V, Wessels S, Orth SR, Gross ML, Koch A, Bielenberg GW, van Kats JP, Ehmke H, Mall G, Ritz E. Effects of low dose sympathetic inhibition on glomerulosclerosis and albuminuria in subtotally nephrectomised rats. J Am Soc Nephrol 2000;! 1:1469–78.

5. Strojek К, Greszczak W, Gorska J, Leschinger MI, Ritz E. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by a sympathoplegic agent: novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy? J Am Soc Nephrol 2001;12:602–5.

6. Krespi PG, Makris TK, Hatzizacharias AN, Triposkiadis P, Tsoukala C, Kyriaki D, Votteas V, Kyriakidis M. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor–1 levels in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1998; 12:463–7.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak