Аспирин – антиагрегант в практике лечения сердечно–сосудистых заболеваний

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 21.02.2012 стр. 182
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Шилов А.М. Аспирин – антиагрегант в практике лечения сердечно–сосудистых заболеваний // РМЖ. 2012. №4. С. 182

Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно–сосудистых осложнений (ССО). В патогенезе ишемических болезней человека – ишемической болезни сердца (ИБС), включая стенокардию, острый коронарный синдром (ОКС) и инфаркт миокарда (ИМ), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей, значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы, нарушение реологических параметров крови.

При нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет ведущую роль. При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого – критическое сужение просвета сосуда или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия) [1,6,8,10,17].
Современное лечение и профилактика ССО, в частности ИМ, невозможны без четкого представления о механизмах тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты и фибриноген. ИМ – ишемический некроз сердечной мышцы, в 95% случаев он развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые три часа от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы [10].
В процессе тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия секреции – высвобождение активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопротеидные рецепторы – IIIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии. Эти процессы (макро– и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока – ОКС, ИМ. В основе этих процессов лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов – наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции и «обнажению» коллагена – одного из главных факторов агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии – коллагеном, создают отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.
Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) – продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.
В результате активации тромбоцитов происходят высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТАх2.
Агрегация тромбоцитов – образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови, происходит при активации и взаимодействии ГП–рецепторов IIIa/IIb через образование фибриновых «мостиков» между тромбоцитами.
Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосуда, контролируется фактором Виллебранда (fWb) (рис.1).
Таким образом, активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе ССО, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.
В настоящее время выделяют четыре группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения на которые лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия «эффективность» и «безопасность».
Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для кардиологии вследствие отсутствия преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой (АСК), неэффективности в кардиологических ситуациях и потенциальной опасности: дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb–рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Данная группа является «нишевой» и применяется по ограниченным показаниям в гематологии, хирургии и других областях.
Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, – ингибиторы циклооксигеназы обратимые и необратимые, к последним относится АСК (Аспирин).
Третья группа – тиенопиридины (клопидогрел, тиклопидин) и четвертая группа – блокаторы ГП–рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения при ОКС (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) [1,3,8,9,11,12].
АСК уже более 100 лет используется в медицинской практике, она является одним из популярнейших лекарственных препаратов для профилактики и лечения различных заболеваний. В 1897 г. сотрудник компании «Байер» – Феликс Хофман разработал метод промышленного синтеза АСК, которая с 1899 г. по инициативе доктора Г. Дрейзера была внедрена в клиническую практику под названием «Аспирин» для лечения ревматических болезней.
Начиная с 80–х годов XX века, Аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении ОКС с целью предупреждения развития ИМ. Клинические исследования – VA, RISC, ISIS–2 убедительно продемонстрировали способность АСК снижать риск развития ОИМ и острой коронарной смерти в 41–70% случаев.
В 1989 г. в исследовании Physicians’ Health Study (США), в которое были включены 22 000 врачей–мужчин в возрасте 40 – 84 года, в группе здоровых лиц, принимавших АСК (325 мг/сут.), в среднем через 5 лет отмечено уменьшение риска развития ИМ на 44% по сравнению с аналогичной группой обследуемых без приема АСК.
В 2002 г. в журнале «Antithrombotic Trialists’ Collaboration» были опубликованы результаты мета–анализа 287 рандомизированных клинических исследований у 135 000 пациентов, в которых было показано, что при назначении АСК как антиагреганта отмечено снижение на 25% риска развития ССО, таких как нефатальный ИМ и нефатальный мозговой инсульт.
В мета–анализе убедительно показано, что применение высоких доз АСК (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности перед средними (160 – 325 мг) и низкими (75–150 мг) дозами и довольно часто сопровождается гастротоксическими осложнениями. Подобные результаты легли в основу постулата – оптимальная доза АСК для длительной профилактики ССО у пациентов с высоким риском находится в пределах 75–150 мг в сутки [1,4,8,11,13,17].
Американская диабетологическая ассоциация рекомендует АСК в дозе от 81 до 325 мг для вторичной профилактики поражений крупных сосудов у больных диабетом старше 30 лет в сочетании с компонентами метаболического синдрома: избыточная масса тела (>120% от идеальной массы тела, ИМТ > 28 кг/м2 для женщин и > 27,3 кг/м2 для мужчин), атерогенная дислипидемия, высокое артериальное давление, отягощенный анамнез по ИБС, курение [1,5,12].
Кроме того, в вышеупомянутом мета–анализе установлена целесообразность назначения Аспирина у больных с фибрилляцией предсердий (в качестве альтернативы варфарину), заболеваниями периферических артерий (стеноз сонных артерий) и терминальной хронической почечной недостаточностью (требующих проведения гемодиализа).
В ряде исследований было установлено, что у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7–му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% – среди лиц, принимавших Аспирин до развития обострения. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», генез которого требует изучения (D.L. Bhatt и E.J. Topol, 2004 г.) [12].
Механизм действия АСК представлен на рисунке 2. Аспирин в первую очередь необратимо ингибирует циклооксигеназу–2 тромбоцитов и эндотелия сосудов, подавляя образование тромбоксана А2 (мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции) – продукта метаболизма арахидоновой кислоты, а в больших дозах – обратимо ингибирует циклооксигеназу–1 – предшественника простациклина (дезагрегант и вазодилататор). АСК и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (АСК от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.
Существуют и иные механизмы действия АСК, которые отличают ее от других антиагрегантных препаратов и обусловливают ее уникальность. АСК оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина (FII > FIIa) и функционального состояния фибриногена – FI (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно АСК способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина [3].
В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность АСК у некоторых больных в должной мере подавлять функцию тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным различных исследований, составляет от 10 до 45% [2,7,17]. Среди возможных причин этого феномена выделяют следующие:
1. Фармакодинамические взаимодействия АСК с НПВП.
2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза тромбоксанов А2 (эндотелий, моноцитарная/макрофагальная циклооксигеназа–2 – ЦОГ–2).
3. Экспрессия ЦОГ–2 во вновь образующихся тромбоцитах.
4. Гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки ЖКТ.
5. Повышенный синтез тромбоксана А2.
6. Гиперлипидемия.
7. Генетические особенности.
Есть основания полагать, что резистентность к терапии АСК может быть связана с полиморфизмом гена циклооксигеназы, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП–рецепторы тромбоцитов [7]. Однако истинная резистентность встречается редко, и, как правило, неэффективность лечения АСК связана с низкой комплаентностью.
В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений используют 4 класса препаратов, влияющих на систему гемостаза:
1 – антиагреганты (препараты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов – НПВП – АСК, клопидогрел);
2 – непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К–зависимые факторы свертывания);
3 – прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины);
4 – тромболитические препараты (средства, активирующие фибринолитическую систему через преобразование плазминогена в плазмин).
В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения тиенопиридинов при различных сердечно–сосудистых патологиях: ОКС, инсульт, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и диабетическая ангиопатия.
Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с АСК, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение [3,12].
В исследованиях CATS (Canadian–American Ticlopidin Study), куда были включены результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 мес.) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2% [12].
Сходные результаты представлены французскими исследователями Y.C. Aican и соавт. (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследование STIM было включено 687 пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75–100 мг АСК в сутки. В обеих группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38–40% с одновременным улучшением периферического кровотока [12,16].
По данным исследования TASS (Ticlopidine Aspirine Stroke Study), которое было выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг/ сут.) и АСК (1300 мг/сут.) у больных с ИБС, эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных эффектов: риск развития инсультов в группе тиклопидина был на 24% меньше в первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов, принимавших АСК в указанной дозе [3,5,9].
Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным с точки зрения критерия «эффект/стоимость» является использование АСК (100 мг/сут.) в виде монотерапии или в сочетании с тиенопиридинами (в дозе не более 150 мг), так как они являются мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а следовательно, эффективными антитромботическими средствами, применяющимися в кардиологической практике.
Основной клинической проблемой применения АСК, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) в виде развития диспептических расстройств и нестероидной гастропатии. Эрозивно–язвенные изменения слизистой желудочно–кишечного тракта на фоне приема АСК в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, – общеизвестный факт [12–14].
В настоящее время оптимальным решением этой проблемы считается применение кишечнорастворимых форм АСК, например, препарата Аспирин Кардио.
Согласно результатам исследований, нестероидная гастропатия может быть даже при применении АСК, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, т.к. этот эффект является одним из основных фармакологических свойств НПВП [1,3]. Однако, т.к. растворение слабой кислоты АСК происходит в щелочной среде тонкого кишечника, возможно избежать острого химического повреждения слизистой желудка и связанной с этим диспепсии.
Исследование различных форм АСК показало, что именно на фоне приема Аспирина Кардио отмечалась наименьшая частота диспепсии и НПВП–гастропатий (рис. 3, 4).
Показания для применения препарата Аспирин Кардио 100 мг (Bayer):
1. Первичная профилактика острого ИМ при наличии факторов риска (например сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертония, ожирение, курение, пожилой возраст) и повторного ИМ.
2. Нестабильная стенокардия (включая подозрение на развитие острого ИМ) и стабильная стенокардия.
3. Профилактика инсульта (в т.ч. у пациентов с преходящим нарушением мозгового кровообращения).
4. Профилактика преходящего нарушения мозгового кровообращения.
5. Профилактика тромбоэмболии после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, артериовенозное шунтирование, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, ангиопластика сонных артерий).
6. Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей (в т.ч. при длительной иммобилизации в результате обширного хирургического вмешательства) при невозможности использовать антикоагулянты.
На рисунке 5 представлен алгоритм применения препарата Аспирин Кардио в группе пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых заболеваний.
Таким образом, профилактика тромбозов, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно–сосудистых заболеваний (ОКС и стабильные формы ИБС, ишемический инсульт, поражение периферических артерий), с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и хирургической практике. АСК, тиенопиридины способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.
Аспирин Кардио – первая комбинация в России АСК в кишечнорастворимой оболочке (антиагрегант) как протектора диспептического действия АСК, что позволяет рекомендовать его в широкую практику лечения и профилактики сердечно–сосудистых катастроф.

Рис. 1. Схема этапов активации тромбоцитарного звена в формировании тромботической окклюзии сосудов
Рис. 2. Схема антиагрегационного действия АСК
Рис. 3. Ретроспективный анализ с проведением эзофагогастродуаденоскопии 120 пациентов с ИБС после инфаркта миокарда
Рис. 4. Уменьшение риска развития кровотечений в верхних отделах ЖКТ на фоне приема кишечнорастворимой формы АСК [Исследование «случай–контроль» (550/202 пациентов)]
Рис. 5. Алгоритм антитромботической и противосвертывающей терапии у пациентов с высоким риском ССЗ

Литература
1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Роль антитромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно–сосудистых заболеваний // Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. – 2007. – №2. – С. 36–41.
2. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические основы индивидуальной чувствительности к антитромбоцитарным препаратам // Кардиология.– 2005. – № 9. – Т.45. – С. 85–89.
3. Кукес В.Г., Остроумова О.Д. Кардиомагнил. Новый взгляд на ацетилсалициловую кислоту: Пособие для врачей, 2004.
4. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ.– М., 2006. Всероссийское научное общество кардиологов. Российские рекомендации.
5. Остроумова О.Д. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом // Рус. Мед. Журнал. – 2004. – Т.12, № 5. – С. 350–354.
6. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST // Consilium Medicum. – 2001.– Т 3, №10.– С. 472–475.
7. Ушкалова Е.А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение // Фарматека. – 2006. – № 13 (128).– С. 35 – 41.
8. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в лечение острых коронарных синдромов // Фарматека.– 2003.– № 312.– С. 94–97.
9. Шилов А.М., Мельник М.В. Тиклин в профилактике и лечении сердечно–сосудистых заболеваний // Ж. Рос. Мед. Вести. – 2003.– №4.– С. 42–45.
10. Шилов А.М., Святов И.С., Санодзе И.Д. Антиагреганты – современное состояние вопроса // Рус. Мед. Журнал.– 2003. – Т11, №9.– С. 552–556.
11. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta–analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high–risk patients // BMJ.– 2002.–Vol. 324.– P. 71–86.
12. Bhatt D.L., Topol E.J. Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidence Executive Committee. Clopidogrel added to aspirin versus aspirin alone in secondary prevention and hugh–risk primary prevention: rational and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidence (CHARISMA) trial // Am. Heart J.– 2004.– Vol. 148.– P. 263–268.
13. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST–segment elevation // N. Engl. J. Med.– 2001.–Vol.345.– P. 494–498.
14. Cole F.T., Hudson N., Liew L.C. et al. Protection of Human gastric mucosa against aspirin–enteric coating or dose reduction? // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1999. – Vol.13 (2).– P. 187–193.
15. Dommann H.G., Burhardt F., Wolf N. Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions // Aliment. Pharmacol. Ther.– 1999. – Vol.13 (8).– P. 1109–1114.
16. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jugelon J.M. et al. Risk of aspirin–associated major upper– gastrointestinal bleeding with enteric–coated or buffered product // Lancet. – 1996.– Vol. 348.– P.1413–1417.
17. Mehta S., Ysuf S., Peters R et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fallowed by long–term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI–CURE study // Lancet. – 2001. – Vol. 358.– P. 527–531.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak