Бета–адреноблокаторы – классика фармакологии в лечении артериальной гипертензии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 14.04.2009 стр. 595
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Полосьянц О.Б. Бета–адреноблокаторы – классика фармакологии в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2009. №8. С. 595

История создания блокаторов b–адренорецепторов (b–адреноблокаторов, БАБ) в полной мере демонстрирует современную концепцию разработки лекарственного средства на основании изучения патофизиологии. Другими словами, изучив «замок» – создаем (а не подбираем!) «ключик».

Официальная дата открытия адренорецепторов приходится на 1948 год, когда Раймондом Алквистом (Raymond P. Ahlquist) была предложена гипотеза о существовании двух типов рецепторов (a и b), за счет которых реализуются эффекты катехоламинов [1]. Как он напишет позднее, к моменту публикации его теории уже были известны 3 класса адренергических средств (a–адреноблокаторы и стимуляторы, b–адреноми­ме­тики), четвертый класс – b–адреноблокаторы был предсказан, но появился лишь через 10 лет.
Первые БАБ обладали выраженными свойствами частичного агониста, вызывали тяжелые побочные эффекты и не могли использоваться в клинике. Лишь в 1962 году был синтезирован пропранолол, который считается первым конкурентным БАБ, нашедшим клиническое применение.
В настоящее время известно множество препаратов, относящихся к b–блокаторам. Их можно разделить на подгруппы в зависимости от их фармакодинамических особенностей или специфических фармакокинетических качеств. К ним относятся селективность по отношению к подтипам рецепторов (b1 и b2), внутренняя симпатомиметическая активность (т.е. их действие как частичного агониста), сочетанное действие на a–адре­но­­рецепторы, способность растворяться в воде и липидах (гидрофильность и липофильность), продолжительность действия. Необходимо отметить, что для БАБ в меньшей степени характерно так называемое «группа–спе­цифическое» качество из–за большой вариабель­ности их эффектов.
Наиболее распространенно разделение БАБ на селективные (кардиоселективные) и неселективные в зависимости от способности блокировать только b1– или b1– и b2–адренорецепторы. Пропранолол является типичным неселективным БАБ, у которого соотношение влияния на b1 и b2 принято считать за 1. Если сравнивать с ним остальные БАБ, то для метопролола это соотношение составит 6, для атенолола – 9, бисопролола – 12.
Селективность в отношении b1–рецепторов является дозозависимой, проявляемой лишь в средних терапевтических дозировках. Клиническое же значение селективности заключается прежде всего в количестве и спектре нежелательных эффектов, которые могут быть незначительными при использовании среднетерапевтической дозы и резко нарастают при ее увеличении.
Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) БАБ, подробно описанная в учебниках фармакологии, в настоящее время особого практического зна­че­ния не имеет. Теоретически при применении обладающих ею препаратов снижается частота таких побочных эффектов как бронхоспазм, периферический вазоспазм и метаболические эффекты, что могло расширить показания к применению. В то же время в клинических исследованиях показано, что данные препараты не име­ют кардиопротективных средств и не предотвращают внезапную смерть. Поэтому БАБ с ВСА используются редко и только по узким клиническим показаниям.
С точки зрения рационального применения интересны препараты, обладающие сочетанным действием на a– и b–адренорецепторы. Для них можно предположить более выраженные кардиотропные эффекты. К a– и b–блокаторам относятся лабеталол и карведилол. Для последнего в клинических исследованиях было показано снижение уровня смертности и частоты госпитализаций, связанных с сердечно–сосудистыми заболеваниями для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [2].
Следующие классификационные качества БАБ относятся к их фармакокинетике. Наиболее важными из них являются липофильность и гидрофильность. Сте­пень растворения БАБ в липидах и воде является определяющей при описании особенности их действия при различных клинических состояниях, у разных групп пациентов и нежелательных эффектов. Так, липофильные препараты метаболизируются в печени, и при ее поражении может наблюдаться повышение концентрации в крови. Гидрофильные препараты (рассматриваемые в основном на примере атенолола) выводятся преимущественно с мочой, поэтому при определении дозового режима необходимо учитывать клиренс. Неко­то­рые препараты (прежде всего бисопролол) обладают способностью растворяться как в воде, так и в липидах, поэтому при недостаточности какой–либо выделительной системы возможно перераспределение в более «здоровую» сторону.
Липофильность также определяет возможность БАБ проникать через гематоэнцефалический барьер. Цен­траль­ное адреноблокирующее действие может объяс­нять способность липофильных БАБ снижать смертность пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).
Следует отметить, что скорость биотрансформации большинства липофильных и липо– и гидрофильных b–адреноблокаторов генетически детерминирована, что связано с полиморфизмом гена CYP2D6. Носители функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6, т.н. «медленные» метаболизаторы по CYP2D6, в популяции могут составлять от 0,7% (китайцы) до 6% среди белого населения США и даже 20%, как среди жителей Гонконга. При этом 95% всех «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 являются носителями вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, остальные варианты (CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*8, и др.) встречаются гораздо реже [9].
БАБ нашли свое применение преимущественно в кардиологии при лечении ИБС, артериальной гипертензии (АГ), ХСН, различных нарушений рит­ма. Среди других показаний к применению необходимо отметить мигрень, синдром портальной гипертензии и тиреотоксикоз. Надо сказать, что каждое новое клиническое исследование дает повод определить новое показание к применению БАБ. Так, последнее изучение показало, что применение пропранолола способно предотвратить возвращение неприятных воспоминаний, что может быть полезно у пациентов с посттравматическим стрессом [3]. С другой стороны, данное свойство может использоваться неэтично, например, для снижения страха у военнослужащих, принимавших участие в боевых действиях.
Следующая особенность БАБ связана с их влиянием на эректильную функцию (ЭД). Первичные исследования, проведенные около 15 лет назад, свидетельствовали, что БАБ пропранолол и атенолол вызывают эректильную дисфункцию у пациентов с АГ, что впоследствии было перенесено на всю группу. Последующие же исследования показали, что бисопролол, напротив, способствует улучшению ЭД [5,6]. Причем это может быть связано не только с улучшением микроциркуляции при компенсации АГ. Данное качество также подтверждает тезис об уникальном характере каждого препарата из группы БАБ.
Большая вариабельность фармакодинамических и фармакокинетических свойств БАБ заставляет рассматривать каждый препарат как совместно с группой, так и по отдельности, как уникальное средство.
Так, например, ультракороткий эсмолол широко используется в неотложной кардиологии, обеспечивая быстрые и управляемые эффекты при небольшом количестве побочных эффектов. В отличие от других БАБ он может использоваться в ситуациях, когда применение других препаратов противопоказано.
Атенолол – кардиоселективный водорастворимый препарат в свое время произвел революцию при лечении АГ и в настоящее время составляет почти 40% от всех назначаемых БАБ [6,7]. Негативным фактором является то, что выявляемые в клинических исследованиях его свойства в дальнейшем переносятся на всю группу без каких–либо оговорок. Так, в настоящее вре­мя имеется мета–анализ применения различных гипотензивных препаратов при АГ, в котором было показано, что БАБ в отличие от антагонистов кальция, тиазидных диуретиков, ингибиторов АПФ либо не влияют, либо увеличивают число инсультов и коронарных событий у пациентов с АГ. Это заставило говорить о том, что «эра b–блокаторов закончилась», что необходимо сместить их в препараты второй линии и т.д. В то же время в данный мета–анализ вошли исследования в первую очередь атенолола, который заведомо был хуже. Дизайн многих исследований к тому же имеет нарекания [8]. Отдельный сравнительный анализ атенолола при АГ, проведенный B. Carlberg в 2004 году, показал, что «эффект b–блокаторов менее чем оптимальный» и содержал предостережения относительно его применения в качестве препарата сравнения в клинических исследованиях [12].
В клинической практике, когда у врача имеется выбор, какой препарат из группы БАБ использовать, несомненно, предпочтение надо отдать бисопрололу – препарату, обладающему уникальными свойствами.
Бисопролол был разработан немецкой фармацевтической компанией Мерк АГ и начал применяться в 80–е годы прошлого века, сразу зарекомендовав себя, как уникальный высокоэффективный препарат. Его создание является достижением клинической фармакологии и отвечает стремлению врачей иметь в своем распоряжении препарат, оказывающий терапевтически максимальное желательное воздействие на сердечно–сосудистую систему при минимальном негативном влиянии на другие органы. Первые публикации по бисопрололу относятся к 1984 году и посвящены его применению при коронарной болезни [13]. Годом позже появились работы по использованию его в качестве гипотензивного средства [14], а в 1990 году были опубликованы результаты эпохального исследование CIBIS – по применению у пациентов с сердечной недостаточностью. Параллельно с этим постоянно шли и идут исследования бисопролола у пациентов с обструктивными заболеваниями, аритмиями, сахарным диабетом, дислипидемиями, почечной и печеночной недостаточностью, у пожилых и др., которые постоянно демонстрируют его превосходство во многих клинических ситуациях как перед другими БАБ, так и перед препаратами других фармакологических групп.
Таким образом, начав использоваться как эффективное антиангинальное и гипотензивное средство, бисопролол используется по многим другим показаниям, продолжая проявлять свои уникальные свойства.
Среди всех известных на сегодня селективных БАБ бисопролол характеризируется наибольшей селективностью и силой действия. В экспериментальных исследованиях было показано, что его сродство к b1–адрено­рецепторам в 14–19 раз больше, чем к b2–адреноре­цеп­торам. Поэтому бисопролол в достаточно широком диапазоне доз (2,5–10 мг/сут.) не влияет на бронхиальную проходимость у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, углеводный обмен как у лиц без нарушений углеводного обмена, так и у больных сахарным диабетом, на липидный спектр крови.
Бисопролол обладает уникальными параметрами фармакокинетики, которые, вероятно, и определяют многие из его динамических эффектов [11,12] .
Во–первых, бисопролол в отличие от большинства других БАБ обладает высокой биодоступностью, со­ставляющей почти 90%. Для сравнения биодоступность пропранолола составляет не более 20–30%, метопролола – 40–50%, атенолола – 40–60%. Она не зависит у бисопролола от приема пищи, возраста пациента и других индивидуальных его особенностей.
Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, ее индивидуальные колебания невелики, что обеспечивает предсказуемое терапевтическое действие препарата.
Так как бисопролол является амфифильным препаратом, он одинаково растворяется как в воде, так и липидах, поэтому выводится двумя равноценными путями: 50% в результате окисления в печени в виде трех неактивных метаболитов; 50% выводятся почками в неизмененном виде. Скорость почечной экскреции бисопролола зависит от клиренса креатинина, но увеличение периода полувыведения, требующее коррекции дозы препарата, наблюдается лишь при тяжелой почечной недостаточности. В случае выраженного поражения печени отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (до 13–15 часов).
В отличие от других БАБ бисопролол обладает более длительным периодом полувыведения (10–12 часов), что позволяет применять его один раз в сутки.
В настоящее время основными показаниями для применения бисопролола являются по степени их значимости артериальная гипертензия, ИБС (как острый коронарный синдром, так и стабильные формы) и сердечная недостаточность.
АГ является ведущим показанием для применения БАБ вообще и бисопролола, в частности. Гипотензив­ный механизм действия до конца не ясен и, возможно, его определяют несколько компонентов [15]:
• уменьшение сердечного выброса в результате снижения сократительной способности миокарда левого желудочка и урежения ЧСС (отрицательного хроно­тропного и инотропного эффектов БАБ);
• ингибирование продукции ренина и, как следствие, снижение уровня ангиотензина II;
• перестройка барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;
• уменьшение ОПСС;
• ослабление центральных адренергических влияний за счет блокады пресинаптических адренорецепторов;
• стимуляция образования эндогенных вазодилататоров (простагландинов и оксида азота).
Каждый из приведенных механизмов может быть по–разному выражен у конкретного препарата и определяет их различную эффективность в специфических клинических условиях.
Исследований гипотензивной активности бисопролола существует множество [16]. Препарат в них срав­нивается как с плацебо, так и с другими гипотензивными лекарствами, в том числе и другими БАБ. Хорошо также изучена активность различных доз и особенность действия у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (сахарным диабетом, курением, ожирением, дислипидемией и др.). В настоящее время определено, что диапазон безопасных терапевтических доз при повышенном АД для бисопролола составляет от 2,5 до 10 мг при однократном приеме в сутки (специфической коррекции дозы, как правило, не требуется). Эффект развивается к концу третьей недели применения, его ускользание в дальнейшем не характерно [15]. Надо отметить, что увеличение дозы до 20 мг/cут. не приводило к значимому увеличению числа каких–либо нежелательных эффектов.
Важным качеством является то, что бисопролол вызывает зависимое от дозы уменьшение подъема АД и ЧСС во время и после физической нагрузки, т.е. способен предотвращать стресс–индуцированные подъемы АД [17].
Следующим показанием к применению бисопролола являются стабильные формы ИБС.
Как показано в многоцентровом контролируемом исследовании TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study), бисопролол достоверно уменьшает эпизоды ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией и увеличивает вариабельность сердечного ритма, снижая симпатический тонус.
В сравнительных исследованиях антиангинальный эффект бисопролола сопоставим с таковым у антагонистов кальция и нитратов, причем при сравнении с последними он был даже более выражен.
Существуют исследования эффективности и безо­пасности применения бисопролола в острой фазе инфаркта миокарда, результаты которых хотя и были обнадеживающими, но не нашли своего применения в широкой практике из–за необходимости использования более короткодействующих лекарственных средств у неотложных пациентов.
В целом главным является то, что у больных ИБС бисопролол не только уменьшает болевую и безболевую ишемию миокарда, но и улучшают прогноз в виде снижения внезапной смерти и развития повторного инфаркта миокарда.
Следующее основное показание для применения бисопролола – сердечная недостаточность. Долгое время считалось, что применение БАБ при ХСН противопоказано из–за снижения сократительной способности миокарда. Однако проведенные в последние годы исследования показали, что некоторые из этих препаратов не только не ухудшают насосную функцию сердца, но могут приводить и к ее улучшению. В настоящее время лишь 3 препарата рекомендованы к использованию у больных с сердечной недостаточностью: липофильные кардиоселективные метопролол и бисопролол и неселективный a– и b–адреноблокатор карведилол.
Существующие рекомендации по лечению ХСН включают данные БАБ в стандартные схемы. В отличие от применения при АГ рекомендуется начало приема с маленьких доз с постепенным их титрованием до достижения максимально переносимых в течение, как минимум, 2–3 месяцев.
Эффективность бисопролола при сердечной недостаточности иллюстрирует множество исследований, начиная с уже упомянутого CIBIS [18–20].
• CIBIS, 1994 г.
– Двойное слепое рандомизированное плацебо–кон­тролируемое исследование;
– 641 пациент с ХСН III–IV функционального класса;
– бисопролол в титруемых дозах от 1,25 до 5 мг/сут. или плацебо назначался в дополнение к ингибиторам АПФ, диуретикам и сердечным гликозидам;
– оценивалась общая смертность больных, госпитализация по поводу декомпенсации ХСН;
– было получено снижение риска общей смертности на 20%, которое, однако, не достигло статистически достоверной величины, в связи с чем было за­планировано и проведено исследование CIBIS II.
• CIBIS II, 1999 г.
– Второе исследование по применению бисопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью;
– двойное слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование;
– 2647 больных ХСН III–IV функционального класса;
– титрование дозы бисопролола от 1,25 до 10 мг в сутки;
– получено снижение общей смертности на 32%, снижение риска внезапной смерти на 45%, снижение риска госпитализации на 15%.
Исследование CIBIS II интересно еще и тем, что является преждевременно остановленным исследованием по этическим соображениям (из–за значительно большей эффективности бисопролола в сравнении с плацебо по влиянию на показатели общей и коронарной смертности).
• CIBIS III, 2005 г.
– Цель: определить оптимальную стартовую терапию при ХСН – b–блокатор бисопролол или ингибитор АПФ эналаприл;
– многоцентровое, двойное открытое рандомизированное контролируемое исследование;
– 1010 пациентов с ХСН I–III ФК;
– исследование показало равноценность использования в начале лечения как β–блокатора бисопролола (Конкора), так и ингибитора АПФ эналаприла. Однако в течение 1 года после исследования в группе, получавшей первичную монотерапию би­со­прололом, была зафиксирована на 30% бо­лее низкая смертность, чем в группе эналаприла.
Таким образом, большое число клинических исследований, долгая клиническая практика подтверждают высокую безопасность и эффективность монотерапии бисопрололом при основных кардиологических страданиях.
В то же время существуют ситуации, когда необходимо сочетать бисопролол с препаратами других групп. Так, при резистентной и высокой АГ не показана монотерапия никакими средствами вообще и БАБ, в частности. Повышение доз не приводит к желаемому увеличению эффекта, а лишь увеличивает риск развития нежелательных явлений.
Бисопролол зарекомендовал себя как хорошо и лег­ко комбинируемый препарат. Он практически не всту­пает в фармакокинетическое взаимодействие с другими кардиологическими средствами, а его аддитивный фармакодинамический гипотензивный эффект является значимым.
Бисопролол можно сочетать со всеми группами гипотензивных препаратов за исключением антагонистов кальция фенотиазинового ряда и дилтиазема за счет опасности развития атрио–вентрикулярной блокады. Наиболее рациональными являются его комбинации с дигидропиридиновыми антагонистами кальция и диуретиками. Сочетание его с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов к ангиотензину II, хотя и признано нерациональным, используется в клинике в отдельных ситуациях (сочетания АГ и сахарного диабета, АГ и ХСН и др.) [22,23].
Комбинированию бисопролола и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида в настоящее время посвящено множество исследований. Все они демонстрируют, что добавление небольших доз диуретика способствует резкому возрастанию гипотензивной активности препарата [20,21].
Существует комбинированный препарат, содержащий фиксированную комбинацию бисопролола и диуретика – Лодоз (фармацевтическая компания «Никомед»). Он выпускается в трех вариантах, содержащих 2,5, 5 или 10 мг бисопролола и 6,25 мг гидрохлортиазида, а спектр различных доз бисопролола индивидуализирует лечение АГ. Клини­ческие исследования продемонстрировали потенцирование эффектов двух активных компонентов данной комбинации. Эффективность для лечения мягкой и умеренной степени артериальной гипертензии была отмечена даже при применении самой низкой дозировки – 2,5 мг + 6,25 мг. Побочные эффекты, такие как гипокалиемия и брадикардия, астения и головная боль, нежелательные метаболические эффекты, являются дозозависимыми. По­это­му уменьшение количества каждого действующего компонента в препарате Лодоз в 2–4 раза позволяет уменьшить частоту нежелательных явлений, за счет этого он может без значимых ограничений применяться пожилыми пациентами, при сахарном диабете, в мужской популяции.
В заключение следует отметить, что в настоящее время кардиологи имеют в виде b–адреноблокаторов отличный инструмент для лечения ведущих кардиологических заболеваний. Разнообразие эффектов, способность к комбинированию предопределяет долгую жизнь БАБ в кардиологии, делая их настоящей «классикой». Особенно среди них выделяется бисопролол, препарат с уникальными характеристиками, каждый день приносящий какую–либо новую полезную информацию, позволяющую оптимизировать лечение пациентов с сердечно–сосудистой патологией.

Литература
1. Ahlquist R.P. A study of the adrenotropic receptors. //Amer. J. Physiol. 153:586–600, 1948.
2. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N., et al.,. for the U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. //N Engl J Med 1996;334:1349–55.
3. Kindt1 M., Soeter1 M. & Vervliet B. Beyond extinction: erasing human fear responses and preventing the return of fear //Nature Neuroscience 12, 256 – 258 (2009) Published online: 15 February 2009.
4. Prisant LM, Weir MR, Frishman WH, et al. Self reported sexual dysfunction in men and women treated with bisoprolol, hydrochlorthiazide, enalapril, amlodipin, placebo or bisoprolol/hydrochlorthiazide. //J Clin Hypertens (Greenwich) 1999;1:22–26.
5. Broekman C.P.; Haensel S.M.; Van de Ven L.L.; Slob A.K. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. //J. Sex. Marital Ther., 29:325–31, 1992.
6. Grimm R.H. Jr., Grandits G.A., Prineas R.J. et al. Long–term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension, 29:8–14, 1997.
7. Ivar Aursnes, et al. Inferiority of atenolol to other beta–blockers is statistically significant bmj.com, 10 May 2007.
8. Wiysonge CS, Bradley H, Mayosi BM, et al. Beta blockers for hypertension. Cochrane Database Review 2007; 1: CD002003.
9. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико–фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. с. 18–27, с. 40–47.
10. Leopold G, Pabsi J, Ungethum W, et al. Basic pharmacokinetics of bisoprolol, a new highly beta1 ive adrenoreceptor antagonist. //J Clin Pharmacol 1986;26:616–21.
11. Leopold G. Balanced pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol. //J Cardiovasc Pharmacol 1986;8 516–20.
12. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm L. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364: 1684–89.
13. Prager G, Wagner G. Effect of bisoprolol in coronary heart disease. Effect on cardiovascular parameters and ischemic ST depression: studies on the duration of the effect. //Dtsch Med Wochenschr. 1984 Dec 14;109(50):1914–7.
14. Optimization of beta–blockers for cardiovascular care. International Bisoprolol Symposium. Rabat, Morocco, November 20–22, 1985. //J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8 Suppl 11:S1–174.
15. Конкор (Бисопролол). Монография по продукту. М., 2002.
16. Wehling M.Pharmacology of beta blockers and their significance for therapy of hypertension //Herz. 2002 Aug;27 Suppl 1:16–25.
17. Balati B., Phung H., Pousset F. et al. Relationships between the antihypertensive effects of bisoprolol and levels of plasma atrial natriuretic peptide in hypertensive patients // Fundam Clin Pharmacol. 2002; Oct;16: 5: 361–8.
18. CIBIS–II Investigators and Committees: The Cardiac Insufficience Bisoprolol Study II (CIBIS–II): a randomised trial. Lancet. 1999; 353:9–13.
19. Willenheimer R., Van Veldhuisen D.J., Silke B. et al. Effect on Survival and Hospitalization of Initiating Treatment for Chronic Heart Failure With Bisoprolol Followed by Enalapril, as Compared With the Opposite Sequence. Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation. Oct. 18, 2005;112:2426–2435.
20. Papadopoulos DP, Papademetriou V. Low–dose Fixed Combination of Bisoprolol/Hydrochlorothiazide as First Line for Hypertension : A Review of the Rationale and Clinical Evidence. Angiology. 2008 Nov 21.
21. Mougenot N, Mediani O, Lechat P. Bisoprolol and hydrochlorothiazide effects on cardiovascular remodeling in spontaneously hypertensive rats. //Pharmacol Res. 2005 Apr;51(4):359–65.
22. Jackson K.C. II, Sheng Xiaoming, Nelson Richard E., Keskinaslan Abdulkadir, Brixner Diana I. Adherence with multiple–combination antihypertensive pharmacotherapies in a US managed care database Clinical Therapeutics Volume 30, Issue 8, August 2008, Pages 1558–1563.
23. Ruzicka M, Leenen FH. Combination therapy as first–line treatment of arterial hypertension. //Can J Cardiol. 2002 Dec;18(12):1317–27.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak