Официальная дата открытия адренорецепторов приходится на 1948 год, когда Раймондом Алквистом (Raymond P. Ahlquist) была предложена гипотеза о существовании двух типов рецепторов (a и b), за счет которых реализуются эффекты катехоламинов [1]. Как он напишет позднее, к моменту публикации его теории уже были известны 3 класса адренергических средств (a–адреноблокаторы и стимуляторы, b–адреномиметики), четвертый класс – b–адреноблокаторы был предсказан, но появился лишь через 10 лет.
Первые БАБ обладали выраженными свойствами частичного агониста, вызывали тяжелые побочные эффекты и не могли использоваться в клинике. Лишь в 1962 году был синтезирован пропранолол, который считается первым конкурентным БАБ, нашедшим клиническое применение.
В настоящее время известно множество препаратов, относящихся к b–блокаторам. Их можно разделить на подгруппы в зависимости от их фармакодинамических особенностей или специфических фармакокинетических качеств. К ним относятся селективность по отношению к подтипам рецепторов (b1 и b2), внутренняя симпатомиметическая активность (т.е. их действие как частичного агониста), сочетанное действие на a–адренорецепторы, способность растворяться в воде и липидах (гидрофильность и липофильность), продолжительность действия. Необходимо отметить, что для БАБ в меньшей степени характерно так называемое «группа–специфическое» качество из–за большой вариабельности их эффектов.
Наиболее распространенно разделение БАБ на селективные (кардиоселективные) и неселективные в зависимости от способности блокировать только b1– или b1– и b2–адренорецепторы. Пропранолол является типичным неселективным БАБ, у которого соотношение влияния на b1 и b2 принято считать за 1. Если сравнивать с ним остальные БАБ, то для метопролола это соотношение составит 6, для атенолола – 9, бисопролола – 12.
Селективность в отношении b1–рецепторов является дозозависимой, проявляемой лишь в средних терапевтических дозировках. Клиническое же значение селективности заключается прежде всего в количестве и спектре нежелательных эффектов, которые могут быть незначительными при использовании среднетерапевтической дозы и резко нарастают при ее увеличении.
Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) БАБ, подробно описанная в учебниках фармакологии, в настоящее время особого практического значения не имеет. Теоретически при применении обладающих ею препаратов снижается частота таких побочных эффектов как бронхоспазм, периферический вазоспазм и метаболические эффекты, что могло расширить показания к применению. В то же время в клинических исследованиях показано, что данные препараты не имеют кардиопротективных средств и не предотвращают внезапную смерть. Поэтому БАБ с ВСА используются редко и только по узким клиническим показаниям.
С точки зрения рационального применения интересны препараты, обладающие сочетанным действием на a– и b–адренорецепторы. Для них можно предположить более выраженные кардиотропные эффекты. К a– и b–блокаторам относятся лабеталол и карведилол. Для последнего в клинических исследованиях было показано снижение уровня смертности и частоты госпитализаций, связанных с сердечно–сосудистыми заболеваниями для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [2].
Следующие классификационные качества БАБ относятся к их фармакокинетике. Наиболее важными из них являются липофильность и гидрофильность. Степень растворения БАБ в липидах и воде является определяющей при описании особенности их действия при различных клинических состояниях, у разных групп пациентов и нежелательных эффектов. Так, липофильные препараты метаболизируются в печени, и при ее поражении может наблюдаться повышение концентрации в крови. Гидрофильные препараты (рассматриваемые в основном на примере атенолола) выводятся преимущественно с мочой, поэтому при определении дозового режима необходимо учитывать клиренс. Некоторые препараты (прежде всего бисопролол) обладают способностью растворяться как в воде, так и в липидах, поэтому при недостаточности какой–либо выделительной системы возможно перераспределение в более «здоровую» сторону.
Липофильность также определяет возможность БАБ проникать через гематоэнцефалический барьер. Центральное адреноблокирующее действие может объяснять способность липофильных БАБ снижать смертность пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).
Следует отметить, что скорость биотрансформации большинства липофильных и липо– и гидрофильных b–адреноблокаторов генетически детерминирована, что связано с полиморфизмом гена CYP2D6. Носители функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6, т.н. «медленные» метаболизаторы по CYP2D6, в популяции могут составлять от 0,7% (китайцы) до 6% среди белого населения США и даже 20%, как среди жителей Гонконга. При этом 95% всех «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 являются носителями вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, остальные варианты (CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*8, и др.) встречаются гораздо реже [9].
БАБ нашли свое применение преимущественно в кардиологии при лечении ИБС, артериальной гипертензии (АГ), ХСН, различных нарушений ритма. Среди других показаний к применению необходимо отметить мигрень, синдром портальной гипертензии и тиреотоксикоз. Надо сказать, что каждое новое клиническое исследование дает повод определить новое показание к применению БАБ. Так, последнее изучение показало, что применение пропранолола способно предотвратить возвращение неприятных воспоминаний, что может быть полезно у пациентов с посттравматическим стрессом [3]. С другой стороны, данное свойство может использоваться неэтично, например, для снижения страха у военнослужащих, принимавших участие в боевых действиях.
Следующая особенность БАБ связана с их влиянием на эректильную функцию (ЭД). Первичные исследования, проведенные около 15 лет назад, свидетельствовали, что БАБ пропранолол и атенолол вызывают эректильную дисфункцию у пациентов с АГ, что впоследствии было перенесено на всю группу. Последующие же исследования показали, что бисопролол, напротив, способствует улучшению ЭД [5,6]. Причем это может быть связано не только с улучшением микроциркуляции при компенсации АГ. Данное качество также подтверждает тезис об уникальном характере каждого препарата из группы БАБ.
Большая вариабельность фармакодинамических и фармакокинетических свойств БАБ заставляет рассматривать каждый препарат как совместно с группой, так и по отдельности, как уникальное средство.
Так, например, ультракороткий эсмолол широко используется в неотложной кардиологии, обеспечивая быстрые и управляемые эффекты при небольшом количестве побочных эффектов. В отличие от других БАБ он может использоваться в ситуациях, когда применение других препаратов противопоказано.
Атенолол – кардиоселективный водорастворимый препарат в свое время произвел революцию при лечении АГ и в настоящее время составляет почти 40% от всех назначаемых БАБ [6,7]. Негативным фактором является то, что выявляемые в клинических исследованиях его свойства в дальнейшем переносятся на всю группу без каких–либо оговорок. Так, в настоящее время имеется мета–анализ применения различных гипотензивных препаратов при АГ, в котором было показано, что БАБ в отличие от антагонистов кальция, тиазидных диуретиков, ингибиторов АПФ либо не влияют, либо увеличивают число инсультов и коронарных событий у пациентов с АГ. Это заставило говорить о том, что «эра b–блокаторов закончилась», что необходимо сместить их в препараты второй линии и т.д. В то же время в данный мета–анализ вошли исследования в первую очередь атенолола, который заведомо был хуже. Дизайн многих исследований к тому же имеет нарекания [8]. Отдельный сравнительный анализ атенолола при АГ, проведенный B. Carlberg в 2004 году, показал, что «эффект b–блокаторов менее чем оптимальный» и содержал предостережения относительно его применения в качестве препарата сравнения в клинических исследованиях [12].
В клинической практике, когда у врача имеется выбор, какой препарат из группы БАБ использовать, несомненно, предпочтение надо отдать бисопрололу – препарату, обладающему уникальными свойствами.
Бисопролол был разработан немецкой фармацевтической компанией Мерк АГ и начал применяться в 80–е годы прошлого века, сразу зарекомендовав себя, как уникальный высокоэффективный препарат. Его создание является достижением клинической фармакологии и отвечает стремлению врачей иметь в своем распоряжении препарат, оказывающий терапевтически максимальное желательное воздействие на сердечно–сосудистую систему при минимальном негативном влиянии на другие органы. Первые публикации по бисопрололу относятся к 1984 году и посвящены его применению при коронарной болезни [13]. Годом позже появились работы по использованию его в качестве гипотензивного средства [14], а в 1990 году были опубликованы результаты эпохального исследование CIBIS – по применению у пациентов с сердечной недостаточностью. Параллельно с этим постоянно шли и идут исследования бисопролола у пациентов с обструктивными заболеваниями, аритмиями, сахарным диабетом, дислипидемиями, почечной и печеночной недостаточностью, у пожилых и др., которые постоянно демонстрируют его превосходство во многих клинических ситуациях как перед другими БАБ, так и перед препаратами других фармакологических групп.
Таким образом, начав использоваться как эффективное антиангинальное и гипотензивное средство, бисопролол используется по многим другим показаниям, продолжая проявлять свои уникальные свойства.
Среди всех известных на сегодня селективных БАБ бисопролол характеризируется наибольшей селективностью и силой действия. В экспериментальных исследованиях было показано, что его сродство к b1–адренорецепторам в 14–19 раз больше, чем к b2–адренорецепторам. Поэтому бисопролол в достаточно широком диапазоне доз (2,5–10 мг/сут.) не влияет на бронхиальную проходимость у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, углеводный обмен как у лиц без нарушений углеводного обмена, так и у больных сахарным диабетом, на липидный спектр крови.
Бисопролол обладает уникальными параметрами фармакокинетики, которые, вероятно, и определяют многие из его динамических эффектов [11,12] .
Во–первых, бисопролол в отличие от большинства других БАБ обладает высокой биодоступностью, составляющей почти 90%. Для сравнения биодоступность пропранолола составляет не более 20–30%, метопролола – 40–50%, атенолола – 40–60%. Она не зависит у бисопролола от приема пищи, возраста пациента и других индивидуальных его особенностей.
Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, ее индивидуальные колебания невелики, что обеспечивает предсказуемое терапевтическое действие препарата.
Так как бисопролол является амфифильным препаратом, он одинаково растворяется как в воде, так и липидах, поэтому выводится двумя равноценными путями: 50% в результате окисления в печени в виде трех неактивных метаболитов; 50% выводятся почками в неизмененном виде. Скорость почечной экскреции бисопролола зависит от клиренса креатинина, но увеличение периода полувыведения, требующее коррекции дозы препарата, наблюдается лишь при тяжелой почечной недостаточности. В случае выраженного поражения печени отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (до 13–15 часов).
В отличие от других БАБ бисопролол обладает более длительным периодом полувыведения (10–12 часов), что позволяет применять его один раз в сутки.
В настоящее время основными показаниями для применения бисопролола являются по степени их значимости артериальная гипертензия, ИБС (как острый коронарный синдром, так и стабильные формы) и сердечная недостаточность.
АГ является ведущим показанием для применения БАБ вообще и бисопролола, в частности. Гипотензивный механизм действия до конца не ясен и, возможно, его определяют несколько компонентов [15]:
• уменьшение сердечного выброса в результате снижения сократительной способности миокарда левого желудочка и урежения ЧСС (отрицательного хронотропного и инотропного эффектов БАБ);
• ингибирование продукции ренина и, как следствие, снижение уровня ангиотензина II;
• перестройка барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;
• уменьшение ОПСС;
• ослабление центральных адренергических влияний за счет блокады пресинаптических адренорецепторов;
• стимуляция образования эндогенных вазодилататоров (простагландинов и оксида азота).
Каждый из приведенных механизмов может быть по–разному выражен у конкретного препарата и определяет их различную эффективность в специфических клинических условиях.
Исследований гипотензивной активности бисопролола существует множество [16]. Препарат в них сравнивается как с плацебо, так и с другими гипотензивными лекарствами, в том числе и другими БАБ. Хорошо также изучена активность различных доз и особенность действия у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (сахарным диабетом, курением, ожирением, дислипидемией и др.). В настоящее время определено, что диапазон безопасных терапевтических доз при повышенном АД для бисопролола составляет от 2,5 до 10 мг при однократном приеме в сутки (специфической коррекции дозы, как правило, не требуется). Эффект развивается к концу третьей недели применения, его ускользание в дальнейшем не характерно [15]. Надо отметить, что увеличение дозы до 20 мг/cут. не приводило к значимому увеличению числа каких–либо нежелательных эффектов.
Важным качеством является то, что бисопролол вызывает зависимое от дозы уменьшение подъема АД и ЧСС во время и после физической нагрузки, т.е. способен предотвращать стресс–индуцированные подъемы АД [17].
Следующим показанием к применению бисопролола являются стабильные формы ИБС.
Как показано в многоцентровом контролируемом исследовании TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study), бисопролол достоверно уменьшает эпизоды ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией и увеличивает вариабельность сердечного ритма, снижая симпатический тонус.
В сравнительных исследованиях антиангинальный эффект бисопролола сопоставим с таковым у антагонистов кальция и нитратов, причем при сравнении с последними он был даже более выражен.
Существуют исследования эффективности и безопасности применения бисопролола в острой фазе инфаркта миокарда, результаты которых хотя и были обнадеживающими, но не нашли своего применения в широкой практике из–за необходимости использования более короткодействующих лекарственных средств у неотложных пациентов.
В целом главным является то, что у больных ИБС бисопролол не только уменьшает болевую и безболевую ишемию миокарда, но и улучшают прогноз в виде снижения внезапной смерти и развития повторного инфаркта миокарда.
Следующее основное показание для применения бисопролола – сердечная недостаточность. Долгое время считалось, что применение БАБ при ХСН противопоказано из–за снижения сократительной способности миокарда. Однако проведенные в последние годы исследования показали, что некоторые из этих препаратов не только не ухудшают насосную функцию сердца, но могут приводить и к ее улучшению. В настоящее время лишь 3 препарата рекомендованы к использованию у больных с сердечной недостаточностью: липофильные кардиоселективные метопролол и бисопролол и неселективный a– и b–адреноблокатор карведилол.
Существующие рекомендации по лечению ХСН включают данные БАБ в стандартные схемы. В отличие от применения при АГ рекомендуется начало приема с маленьких доз с постепенным их титрованием до достижения максимально переносимых в течение, как минимум, 2–3 месяцев.
Эффективность бисопролола при сердечной недостаточности иллюстрирует множество исследований, начиная с уже упомянутого CIBIS [18–20].
• CIBIS, 1994 г.
– Двойное слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование;
– 641 пациент с ХСН III–IV функционального класса;
– бисопролол в титруемых дозах от 1,25 до 5 мг/сут. или плацебо назначался в дополнение к ингибиторам АПФ, диуретикам и сердечным гликозидам;
– оценивалась общая смертность больных, госпитализация по поводу декомпенсации ХСН;
– было получено снижение риска общей смертности на 20%, которое, однако, не достигло статистически достоверной величины, в связи с чем было запланировано и проведено исследование CIBIS II.
• CIBIS II, 1999 г.
– Второе исследование по применению бисопролола у больных с хронической сердечной недостаточностью;
– двойное слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование;
– 2647 больных ХСН III–IV функционального класса;
– титрование дозы бисопролола от 1,25 до 10 мг в сутки;
– получено снижение общей смертности на 32%, снижение риска внезапной смерти на 45%, снижение риска госпитализации на 15%.
Исследование CIBIS II интересно еще и тем, что является преждевременно остановленным исследованием по этическим соображениям (из–за значительно большей эффективности бисопролола в сравнении с плацебо по влиянию на показатели общей и коронарной смертности).
• CIBIS III, 2005 г.
– Цель: определить оптимальную стартовую терапию при ХСН – b–блокатор бисопролол или ингибитор АПФ эналаприл;
– многоцентровое, двойное открытое рандомизированное контролируемое исследование;
– 1010 пациентов с ХСН I–III ФК;
– исследование показало равноценность использования в начале лечения как
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
9931
14 апреля 2009
Для цитирования: Полосьянц О.Б. Бета–адреноблокаторы – классика фармакологии в лечении артериальной гипертензии. РМЖ. 2009;8:595.
История создания блокаторов b–адренорецепторов (b–адреноблокаторов, БАБ) в полной мере демонстрирует современную концепцию разработки лекарственного средства на основании изучения патофизиологии. Другими словами, изучив «замок» – создаем (а не подбираем!) «ключик».