Катехоламины являются нейрогуморальными трансмиттерами целого ряда важнейших физиологических и метаболических процессов в организме. Их действие опосредуется через адренергические рецепторы – макромолекулярные комплексы, находящиеся в клеточной мембране. В 1948 г. фармаколог R.P. Ahlquist описал различное фармакодинамическое действие катехоламинов на органы–мишени, объяснив это существованием двух типов адренергических рецепторов – a и b [1]. К моменту публикации его теории уже были известны 3 класса адренергических средств (a–адреноблокаторы, a–адреномиметики и b–адреномиметики). Существование b–адреноблокаторов было предсказано, но от описания b–рецепторов до появления b–блокаторов прошло 10 лет.
В 1958 г. был синтезирован препарат, тормозящий некоторые действия адреналина — дихлороизопротеренол [2]. Он считается первым в мире b–адреноблокатором (БАБ). Дихлороизопротеренол ослаблял инотропное и хронотропное действие катехоламинов и вазодилатирующее действие изопротеренола, но не влиял на вазоконстрикторное действие катехоламинов через a–адренорецепторы. Из–за выраженной внутренней симпатомиметической активности дихлороизопротеренол оказался непригодным для клинического использования. Однако перспективы модулирования действия катехоламинов оказались весьма многообещающими, и научные эксперименты химиков и фармакологов скоро дали долгожданные результаты.
В начале 1960–х гг. группе исследователей из британского концерна Imperial Chemical Industries под руководством шотландского фармаколога James Whyte Black удалось синтезировать сразу два препарата с b–блокирующими свойствами – пронетарол и пропранолол. Авторы предположили, что потенциальной областью применения этих препаратов в медицине станет лечение стенокардии, артериальной гипертонии и нарушений ритма сердца. Их предположения очень скоро блестяще оправдались. Оба препарата обладали выраженными антиангинальными свойствами. К сожалению, из–за выявленных в эксперименте тератогенных свойств пронетарол вскоре был исключен из лекарственного арсенала. В 1964 г. после публикации в журнале The Lancet пропранолол стал первым в мире b–адреноблокатором, успешно применяемым в клинической практике в оральной и парентеральной формах [3]. Интересно, что за 100 лет пропранолол стал всего лишь вторым после нитроглицерина медикаментозным препаратом, совершившим настоящий «прорыв» в лечении ИБС. Очень скоро пропранолол стал успешно применяться в лечении артериальной гипертонии, сердечных аритмий и гипертрофической кардиомиопатии. Подобно пенициллину и нитроглицерину, пропранолол и поныне остается одним из самых востребованных препаратов в арсенале врачей самых разных специальностей. За изучение пропранолола профессору J.W. Black и его сотрудникам была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины 1988 г.
Выявление нежелательных свойств пропранолола и потребность минимизировать их в клинической практике стали основой интенсивных исследований, не прекращающихся и по настоящее время. В результате этих работ появились и продолжают появляться b–адреноблокаторы с различными дополнительными свойствами. Прежде чем рассмотреть их, остановимся на некоторых базовых физиологических аспектах.
В 1967 г. A.M. Lands и соавт. описали 2 типа b–адренорецепторов – b1 и b2 [4]. Они располагаются во всех органах и тканях, однако обычно в том или ином органе один из этих двух типов преобладает. Вскоре после работ A.M. Lands b–адреноблокаторы стали делить на селективные и неселективные. В основе этого деления было преимущественное действие селективных препаратов на b1–адренорецепторы, тогда как неселективные действуют в равной степени на рецепторы обоих типов. Поскольку b1–адренорецепторы локализованы преимущественно в сердце, избирательно блокирующие их препараты получили название кардиоселективных. Первым кардиоселективным препаратом был синтезированный в конце 1960–х гг. практолол. Однако от него пришлось отказаться из–за токсичных побочных эффектов (кератоконъюнктивит, склерозирующий перитонит, плеврит). Самыми известными современными кардиоселективными БАБ являются атенолол, бетаксолол, бисопролол (Конкор), метопролол и небиволол. Впрочем, оказалось, что при назначении высоких доз b–адреноблокаторов указанная селективность утрачивается [5, 26].
Самые первые БАБ – дихлоризопротеренол и пронеталол одновременно с блокадой действия циркулирующих катехоламинов – оказывали собственное стимулирующее действие на b–адренорецепторы. Это явление получило название «внутренней симпатомиметической активности» (ВСА). Поскольку данные препараты вскоре были вытеснены пропранололом, лишенным подобного свойства, то к изучению ВСА вернулись несколько позже — когда были синтезированы пиндолол, картеолол, пенбутолол и ксамотерол [5]. Внутренняя симпатомиметическая активность этих препаратов была гораздо меньше, чем у первых БАБ. Поначалу считали, что ВСА позволит избежать многих побочных свойств БАБ – в частности, чрезмерной брадикардии, спазма периферических артерий и бронхообструктивного синдрома. Действительно, БАБ с ВСА замедляют частоту сердечных сокращений (ЧСС) в покое в меньшей степени, чем БАБ без ВСА, тогда как прирост ЧСС при физической нагрузке эти препараты замедляют в равной степени [6]. Сообщалось о прямых вазодилатирующих свойствах у БАБ с ВСА [26]. Кроме того, считалось, что эти препараты не оказывают нежелательного действия на липидный спектр плазмы. Однако предположения о преимуществах БАБ с ВСА не получили веских подтверждений в клинических испытаниях. Попытка использовать ксамотерол у больных сердечной недостаточностью оказалась неудачной – испытание этого препарата было досрочно прекращено в 1990 г. из–за повышения заболеваемости и смертности на фоне активного лечения [7].
Существенными характеристиками БАБ являются липофильность и гидрофильность. Степень растворения БАБ в липидах и воде – важнейший параметр, определяющий эффективность этих препаратов при различных заболеваниях, у разных групп пациентов. От него также во многом зависят нежелательные эффекты БАБ [5,8]. Липофильные БАБ метаболизируются в печени, и при печеночной недостаточности могут наблюдаться симптомы их передозировки. Гидрофильные препараты выводятся преимущественно с мочой, поэтому, назначая их, врач должен учитывать почечный клиренс. Некоторые препараты (прежде всего Конкор) амфифильны – т.е. обладают способностью растворяться как в воде, так и в липидах, что делает эти препараты менее опасными при сопутствующей патологии тех или иных выделительных систем. От липофильности зависит способность БАБ проникать через гематоэнцефалический барьер и, по–видимому, оказывать прямое влияние на некоторые мозговые центры. Для применения в неврологии и психиатрии разрешен пропранолол – БАБ с ярко выраженными липофильными свойствами.
В конце 70–хх гг. XX века был синтезирован лабеталол – БАБ с дополнительными свойствами a–адреноблокатора. Его действие на a–адренорецепторы в 6–10 раз слабее, чем у фентоламина, тогда как действие на b–адренорецепторы – в 1,5–4 раза слабее, чем у пропранолола. Сродство лабеталола к b–адренорецепторам гораздо сильнее, чем к a–адренорецепторам [5]. Благодаря комбинированному действию лабеталол (в отличие от пропранолола) снижал в острой пробе периферическое сосудистое сопротивление и поэтому нашел применение для купирования гипертонических кризов. Позже, в 1990–х гг., был синтезирован еще один БАБ с a–блокирующими свойствами – карведилол. Действие на a–адренорецепторы у него еще меньше, чем у лабеталола, однако выражены антиоксидантные и антипролиферативные свойства [9].
В 1980–х гг. был синтезирован небиволол – b–адреноблокатор с дополнительным прямым вазодилатирующим действием на артерии и вены за счет стимуляции синтеза сосудистой стенкой оксида азота. Помимо этого небиволол обладает антиоксидантными свойствами, подобно карведилолу [10].
Сводная характеристика основных b–адреноблокаторов приведена в таблице 1.
Обширный клинический опыт позволил весьма детально изучить параметры эффективности и безопасности самых разных режимов применения b–адреноблокаторов при многих заболеваниях. Неоспоримо доказана польза b–адреноблокаторов при артериальной гипертонии, всех формах ИБС: остром инфаркте миокарда, постинфарктном кардиосклерозе, стабильной и нестабильной стенокардии, при тахиаритмиях, застойной сердечной недостаточности (табл. 2). Некоторые b–адреноблокаторы применяются в неврологической, эндокринологической и офтальмологической практике.
b–адреноблокаторы и ИБС
b–адреноблокаторы первоначально были предназначены для лечения стенокардии [3,10,11]. Уменьшая вызванные катехоламинами прирост ЧСС и повышение АД, а также снижая сократимость миокарда и его потребность в кислороде, b–адреноблокаторы значительно повышают переносимость физической нагрузки при хронических формах ИБС [26,27]. Для повышения эффективности лечения b–адреноблокаторы успешно комбинируют с нитратами и антагонистами кальция. В современной кардиологии b–адреноблокаторы используются в качестве средств первого выбора также у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда [12,15]. Именно b–адреноблокаторы в начале 1980–х гг. стали первыми препаратами, достоверно снизившими смертность и частоту повторных коронарных осложнений при хроническом заболевании – а именно у лиц, перенесших инфаркт миокарда [5,13]. После доказавших свою эффективность пропранолола и тимолола было разрешено использовать у таких больных атенолол и метопролол (внутрь и парентерально). Несколько позже была доказана эффективность карведилола у пациентов с дисфункцией левого желудочка в постинфарктном периоде [9,14].
b–адреноблокаторы
и нарушения сердечного ритма
b–адреноблокаторы выделены в отдельный класс антиаритмических средств. Более 40 лет назад пропранолол стали вводить внутривенно при лечении аритмий. Несколько позже для этой же цели пропранолол стали назначать внутрь. Первоначально его использовали для профилактики и лечения наджелудочковых аритмий, однако очень скоро стали успешно применять и при желудочковых нарушениях ритма. Сейчас доказано, что в основе антиаритмического действия пропранолола лежит блокада действия катехоламинов на миокард, а не хинидиноподобное мембраностабилизирующее действие, как считалось ранее. Вскоре для купирования и профилактики желудочковых аритмий стали применять ацебутолол (кардиоселективный БАБ с ВСА), при наджелудочковых аритмиях стали парентерально использовать эсмолол — селективный БАБ с ультракоротким периодом действия (Т
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
9532
19 августа 2009
Для цитирования: Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Бета–адреноблокаторы: более 50 лет в научной и клинической практике. РМЖ. 2009;18:1081.
Катехоламины являются нейрогуморальными трансмиттерами целого ряда важнейших физиологических и метаболических процессов в организме. Их действие опосредуется через адренергические рецепторы – макромолекулярные комплексы, находящиеся в клеточной мембране. В 1948 г. фармаколог R.P. Ahlquist описал различное фармакодинамическое действие катехоламинов на органы–мишени, объяснив это существованием двух типов адренергических рецепторов – a и b [1]. К моменту публикации его теории уже были известны 3 класса адренергических средств (a–адреноблокаторы, a–адреномиметики и b–адреномиметики). Существование b–адреноблокаторов было предсказано, но от описания b–рецепторов до появления b–блокаторов прошло 10 лет.