Безопасность и эффективность антагониста кальция амлодипина в лечении артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 12.10.2010 стр. 1348
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Цветкова О.А. Безопасность и эффективность антагониста кальция амлодипина в лечении артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца // РМЖ. 2010. №22. С. 1348

Антагонисты кальция (АК, блокаторы кальциевых каналов) используются в кардиологической практике с 70–х годов прошлого столетия. По точке приложения АК являются системными вазодилататорами. Эффект увеличения просвета артерий реализуется посредством инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов стенки сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление.

Антагонисты кальция (АК, блокаторы кальциевых каналов) используются в кардиологической практике с 70–х годов прошлого столетия. По точке приложения АК являются системными вазодилататорами. Эффект увеличения просвета артерий реализуется посредством инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов стенки сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление.
БКК – довольно разнородная группа лекарственных препаратов. Они отличаются друг от друга по химической структуре, фармакодинамике, клиническим и возможным побочным эффектам. Основной механизм их действия – уменьшение поступления Са2+ через кальциевые L–каналы, чувствительные к БКК. Строго говоря, БКК не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют кальциевые каналы, но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы, N1 и N2 – открытые каналы) и изменяя, таким образом, кальциевый ток. Как известно, сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са2+ в цитоплазме, и если подавить трансмембранный вход Са2+, его количество в цитоплазме клетки и ее готовность к сокращению уменьшатся. Все БКК, расслабляя гладкие мышцы артериол, снижают АД и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).
В клинической практике применяются препараты трех подгрупп: фенилалкиламины (верапамил), дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, исрадипин и др.) и бензодиазепины (дилтиазем). Поскольку верапамил и дилтиазем проявляют определенное сходство между собой, их часто объединяют в одну условную подгруппу «недигидропиридиновые». По одной из классификаций с учетом органоспецифичности (Singh, 1986) препараты этой объединенной группы относятся к БКК I типа, которые проявляют свое действие на сердце, сосуды и проводящую систему сердца. Дигидропи­ридиновые препараты относятся к БКК II типа с преимущественно сосудистым эффектом (всего по этой классификации различают 4 типа БКК).
Между препаратами этих двух подгрупп действительно имеются существенные фармакодинамические различия, и в частности, в характере влияния на сер-дечно–сосудистую систему. Так, дигидропиридиновые БКК, в отличие от верапамила и дилтиазема (проявляя свою сосудистую селективность), значительно снижают ОПСС, практически не влияют на проводимость сердца и очень слабо влияют на его сократительную функцию. В подгруппе дигидропиридинов по своим улучшенным (по сравнению с нифедипином) характеристикам выделяются препараты длительного действия, в частности амлодипин (Нормодипин). Главной его особенностью с точки зрения клинического применения является большая продолжительность действия (Т1/2 равен 35–50 ч). Его сывороточная концентрация и эффект нарастают в течение 5–7 дней лечения [3]. Действие амлодипина проявляется медленно, т.к. его растворимость в жирах в 3–4 раза ниже, чем у нифедипина. Кроме того, он обладает в небольшой степени также свойствами дилтиазема, поскольку частично связывается с его рецепторами [1].
Широкий спектр положительных свойств БКК при относительно небольшом списке противопоказаний дает возможность относить их к препаратам выбора в лечении артериальной гипертензии (АГ) у пациентов всех возрастных групп и клинических категорий. В совместных рекомендациях Евро­пейского общества АГ и Европей-ского общества кардиологов (2007) уточнен и дополнен перечень клинических ситуаций, в которых назначение БКК следует считать предпочтительным. Это гипертрофия левого желудочка сердца, асимптомный атеросклероз, стабильная стенокардия, мозговой инсульт в анамнезе, поражение периферических артерий, метаболический синдром, непереносимость или неэффективность контроля АД на фоне приема других антигипертензивных средств. АК можно применять у пациентов с обструктивными заболеваниями легких, выраженной брадикардией, синдромом слабости синусового узла, нарушением атриовентрикулярной проводимости, т.е. в тех ситуациях, когда противопоказаны β–адреноблокаторы. АК показаны пациентам старшего возраста, страдающим систолической АГ, что убедительно показано в исследовании Syst–Eur. Кроме того, в рекомендациях ESH/ESC–2007 указано, что АК могут комбинироваться практически со всеми классами антигипертензивных средств первой линии: диуретиками, β–адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ.
Из современных БКК особое внимание привлекает вазоселективный препарат III поколения амлодипин (Нормодипин, фармацевтическвя компания «Гедеон Рихтер» ОАО). Примечательно то, что антигипертензивный эффект амлодипина при однократном приеме сохраняется в течение достаточно длительного времени. Даже пропуск пациентом одного приема амлодипина не сопровождается существенным повышением АД, а кардиологам хорошо известно, что большинство больных пропускают прием препаратов в среднем 1–2 раза/ нед. В то же время благодаря минимальной вероятности развития побочных эффектов и возможности однократного приема амлодипин демонстрирует один из наивысших среди антигипертензивных средств показатель приверженности к лечению. В исследовании TOMHS он составил 83%.
В многочисленных плацебо–контролируемых и сравнительных исследованиях была показана хорошая эффективность БКК при лечении АГ. Антигипер­тензив­ный эффект БКК дозозависимый. По данным сравнительных исследований, БКК снижают АД по крайней мере столь же эффективно, как b–блокаторы и диуретики, а также иАПФ [7,10,12].
Амлодипин эффективно снижает АД и при сравнении его с другими БКК. Так, в исследовании Watts et al. [16] амлодипин снижал АД в большей степени, нежели дилтиазем (форма с контролируемым освобождением). Длительность действия препарата (период полувыведения составляет 35–50 ч) позволяет принимать его 1 раз/сут., а это существенно способствует приверженности пациентов к лечению. В исследовании АССТ [8] проводилось изучение эффективности амлодипина у лиц различного возраста, пола и расы. Существенно, что препарат более эффективен у женщин и одинаково эффективен у лиц белой и черной расы.
В крупнейшем рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании ALLHAT (33 357 больных) назначение амлодипина продемонстрировало равную антигипертензивную активность при сравнении с хлорталидоном и лизиноприлом. Разница состояла лишь в том, что хлорталидон лучше снижал систолическое давление, а амлодипин – диастолическое. Вместе с тем профиль снижения АД в качестве результата лечения в группе амлодипина оказался более приемлемым, т.е. число случаев повышения или чрезмерного снижения АД в этой группе было меньше, чем в других [10].
По данным упоминавшегося выше исследования ALLHAT, через 5 лет от начала исследования осталось 80,4% больных, изначально получавших амлодипин, 80,5% – хлорталидон и 72,6% – лизиноприл. В результате при использовании амлодипина у пациентов с АГ независимо от пола, возраста, расы и наличия сахарного диабета частота развития первичной конечной точки (фатальной ишемической болезни сердца (ИБС) и нефатального инфаркта миокарда) и каждой из вторичных конечных точек (общей смертности, частоты фатальных и нефатальных инсультов, всех случаев ИБС и всех сердечно–сосудистых осложнений) не отличались от таковых при использовании хлорталидона. При дополнительном анализе вторичных конечных точек между группами амлодипина и хлорталидона не отмечено различий в частоте развития стенокардии, поражений периферических артерий и потребности в инвазивной коронарной реваскуляризации. Кроме того, антигипертензивная эффективность, безопасность амлодипина и его влияние на прогноз у больных с сахарным диабетом не уступали таковым у больных без диабета, что свидетельствует о метаболической нейтральности препарата.
При этом побочные симптомы в группах отмечались приблизительно в равной степени (16,4 – 15 – 18,1% соответственно). Однако среди основных причин несоблюдения схемы I этапа (монотерапия основным препаратом) по своим отличиям выделяются: повышение АД (3,5 – 4,5 – 9%), чрезмерное снижение АД (1,4 – 3,8 – 2,3%) и ухудшение лабораторных показателей (1,6 – 3,8 – 2,3%). В группе хлорталидона достоверно чаще, чем в группе амлодипина, была зафиксирована гипокалиемия (8,5% против 1,9%). По влиянию на все биохимические показатели (уровень холестерина, гликемический профиль, калиемия) хлорталидон оказался хуже лизиноприла, в то время как амлодипин был с ним вполне сравним [10]. По этим результатам складывается впечатление, что при равной безопасности приведенных схем лечения в целом амлодипин является стабильным по влиянию на гемодинамику и метаболически нейтральным препаратом.
Не меньшее внимание уделяется влиянию БКК на ишемию миокарда, регрессию гипертрофии левого желудочка, замедление прогрессирования атеросклероза сосудов у больных АГ. Так, в исследовании TOMHS при лечении АГ в течение более четырех лет наибольшее снижение индекса массы миокарда левого желудочка было отмечено в группе больных, лечившихся амлодипином или хлорталидоном. Антиангинальное действие амлодипина обусловлено коронаролитическим эффектом, поэтому естественно, что этот препарат более оправдан у больных со стабильными формами ИБС при преобладании в патогенезе приступов стенокардии вазоспастического компонента. Сущест-венно, что амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, что не приводит к повышению потребности миокарда в кислороде. В исследование САРЕ [6], длившемся 8 нед., было включено 315 больных, страдающих стабильной стенокардией и получавших амлодипин в дозе 5–10 мг/сут. или плацебо. Было показано, что амлодипин значительно снижал частоту эпизодов ишемической депрессии сегмента ST, по данным Холтеровского мониторирования, а также частоту болевых приступов и необходимость применения короткодействующих нитратов.
Существенный интерес представляет возможность влияния БКК на обратное развитие атеросклероза (или по крайней мере замедление темпов его прогрессирования). Так, уже в исследовании INSIGHT ультразвуковым методом определялась толщина сонных артерий [15] у больных, получавших нифедипин ГИТС. Было показано, что препарат значительно замедлял развитие атеросклероза. В том же исследовании [11] у больных, получавших БКК, отмечено более медленное увеличение кальцификации коронарных артерий по сравнению с больными, получавшими диуретики. В недавно завершенном исследовании ELSA [14] сравнивалось действие атенолола и лацидипина у больных АГ без дополнительных факторов риска и анамнеза эндартерэктомии и сердечно–сосудистых осложнений (четырехлетнее наблюдение за 3700 больными с САД < 215 мм рт.ст. и ДАД 95–115 мм рт.ст.). Ультразвуковой контроль толщины средней оболочки стенки сонной артерии продемонстрировал достоверное замедление прогрессирования атеросклероза сонных артерий в группе больных, получавших лацидипин по сравнению с атенололом. Кроме того, если частота сердечно–сосудистых осложнений достоверно не отличалась на фоне двух режимов терапии, частота инсультов была на 37% ниже на фоне приема лацидипина, чем среди больных, леченных атенололом.
Рандомизированное плацебо–контролируемое исследование ENCORE II продемонстрировало, что двухгодичный прием нифедипина дополнительно к приему статинов улучшил коронарную эндотелиальную функцию, однако не оказал эффекта на обратное развитие атеросклероза (или по крайней мере замедление темпов его прогрессирования) [9].
В исследовании PREVENT [13] оценивалось влияние амлодипина на прогноз больных с ИБС. Отмечено снижение количества госпитализаций, обусловленных ухудшением течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности. Отмечено уменьшение ситуаций, требующих выполнения операций реваскуляризации, а также снижение частоты приступов стенокардии.
Антагонисты кальция благоприятно воздействуют на диастолическую дисфункцию ЛЖ, контролируя уровень АД, снижая потребность миокарда в кислороде, вызывая дилатацию коронарных артерий и обратное развитие гипертрофии ЛЖ. У пациентов с сохраненной систолической функцией сердца и имеющейся диастолической дисфункцией могут применяться только БКК дигидропиридиновой структуры 1–го поколения – амлодипин (Нормодипин). Этот препарат наряду с иАПФ обладает наиболее выраженной способностью вызывать регресс гипертрофии левого желудочка и улучшать состояние диастолической функции сердца. Иссле­дования показали, что Нормодипин оказывает благоприятное влияние на процессы ремоделирования: вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ, улучшает диастолическую функцию сердца [2]. Уменьшение массы, толщины и ригидности стенок ЛЖ, увеличение диастолической податливости под действием амлодипина (Нормодипина) обусловлены тонкими биохимическими процессами, происходящими в миофибриллах, расслабление которых зависит от выведения избыточного Са2+ из внутриклеточного пространства и блокирования образования патологического коллагена. Предпочтительно назна­чение амлодипина пациентам со стенокардией, редким ритмом сердца, а также при противопоказаниях для применения других препаратов (сахарный диабет, бронхообструктивные заболевания, метаболические нарушения).
Патофизиологическим обоснованием применения БКК служит их способность улучшать расслабление миокарда и тем самым увеличивать диастолическое наполнение желудочков. Однако если их положительное влияние у пациентов с АГ бесспорно, то влияние на выживаемость больных ХСН и прогрессирование этого заболева-ния изучено недостаточно. Так, например, БКК – препараты выбора в лечении заболеваний, сопровождающихся выраженной гипертрофией ЛЖ, но присоединение к гипертрофии ЛЖ тяжелых систолических расстройств и застойной сердечной недостаточности делает их применение нецелесообразным и даже опасным из–за снижения насосной функции сердца и повышения риска смерти.
Таким образом, антагонисты кальция являются достаточно эффективными при лечении АГ, при ИБС и выраженном спастическом компоненте [4,5]
Амлодипин (Нормодипин), в частности, хорошо переносится, не вызывает рефлекторной тахикардии и может рекомендоваться в широкой кардиологической практике.

Литература
1. Андреев Н.А., Моисеев В.С. Антагонисты кальция в клинической медицине. М.: ФАРМЕДИНФО,1995; 161 с. 1
2. Бохуа М.Р., Даушвили Э.Р., Надирадзе Н.Б., Маглакелидзе Т.А. // Гедеон Рихтер в СНГ. 2002. № 1. С. 19—20.
3. Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М.: Практика 2006; 1648 с.2.
4. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации, разработаны Комитетом экспертов ВНОК. М., 2004. 28 с..
5. AСС/АНА 2002 Guidelines Update for the management of patients with chronic stable angina – summary article. A Report of the ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines [Committee on management of patients with chronic stable angina. Circulation 2003; 107: 149–158.
6. Detry J.M. Amlodipine and the total ischemic burden: Circadian Anti–Ischemia Program in Europe (CAPE) trial – Methodology, safety and toleration. Cardiology 1994; 85; Suppl 2: 24–30.
7. Inouye I.K., Massie B.M., Benowitz N., Simpson P., Loge D. Antihypertensive therapy with diltiazem and comparison with hydrochlorothiazide. Am. J. Cardiol., 1984, 53: 1588–1592.
8. Kloner R.A.et al. Sex– and age–related antihypertensive effect of amlodipine. Am.J.Card.1996; 77: 713–722.
9. Luscher TF, Pieper M, Tendera M, Vrolix M, Rutsch W, van den Branden F, Gil R, Bischoff KO, Haude M, Fischer D, Meinertz T, Munzel T.Eur Heart J. 2009 Jul; 30(13): 1556–1558.
10. Mayor Outcomes in High–Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin–Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocer vs Diuretic. The Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
11. Montro M., Shemesh J., Calcium channel blocker nifedipine slows down progression of coronary calcification in hypertensive patients compared with diuretics. Hypertension. 2001; 37: 1410–1413.
12. Pepine C.J., Handberg E.M., Rhonda M. Cooper et al. A Calcium Antagonist vs a Non–Calcium Antagonist Hypertension Treatment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verepamil SR/Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA December 3, 2003; 21 (Vol 290
13. Pitt B.,Byingoton R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation. 2000; 102: 1503–1510.
14. Reichardt B. Antiatherosclerotic effect of lacidipine. Pharmocotherap.1995; 6: 37–43.
15. Simon A., Gariepy J., Moyse D. et al. Differential effect of nifedipine and co–amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation, 2001,103: 2949–2954.
16. Watts R.W. et al. A placebo–controlled comparison of diltiazem and amlodipine monotherapy in essentional hypertension using 24–h ambulatory monitoring. Blood Press 1998; 7 (1): 25–30.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak